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Recommandations pour la pratique clinique

HYPOTHYROÏDIES FRUSTES CHEZ L’ADULTE : DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE

Argumentaire

Avril 2007

Avec le partenariat méthodologique et le concours f inancier de la

Hypothyroïdies frustes chez l’adulte : diagnostic et prise en charge

SFE - HAS (Service des recommandations professionnelles) / Avril 2007 - 2 -

SOMMAIRE

MÉTHODE DE TRAVAIL ......................................................................................................4

I. MÉTHODE GÉNÉRALE DE RÉALISATION DES RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE (RPC)......................................................................................................4

II. STRATÉGIE DE LA RECHERCHE DOCUMENTAIRE ..........................................................6

II.1. Recherche automatisée .............................. ..................................................................6

II.2. Recherche manuelle ................................. ....................................................................7

ARGUMENTAIRE ...............................................................................................................8

I. INTRODUCTION ........................................................................................................8

I.1. Demandeur .......................................... ..........................................................................8

I.2. Contexte........................................... ..............................................................................8

I.3. Objectifs.......................................... ...............................................................................8

I.4. Cibles ............................................. ................................................................................9

I.5. Définition de l’hypothyroïdie fruste ............... ..............................................................9

I.6. Conséquences de cette définition ................... ............................................................9

II. DONNÉES BIOLOGIQUES ...........................................................................................10

II.1. La TSH : une structure hétérogène et une bioactivit é variable .................................10

II.2. Dosage de la TSH................................... .......................................................................11

II.2.1. Les valeurs de référence ........................... ...................................................................11

II.2.2. Interférences dans le dosage de la TSH............. .........................................................12

II.3. Les anticorps antithyroperoxydase (anti-TPO) ....... ....................................................14

II.3.1. Intérêt des anti-TPO ............................... .......................................................................14

II.3.2. Recherche des anti-TPO............................. ..................................................................15

II.4. Les anticorps antithyroglobuline (anti-Tg)......... .........................................................15

III. DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ..................................................................................15

III.1. Prévalence de l’hypothyroïdie fruste............... ............................................................15

III.2. Incidence de l’hypothyroïdie fruste ................ .............................................................16

III.3. Facteurs favorisant la survenue de l’hypothyroïdie fruste ........................................18

IV. RETENTISSEMENTS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES DE L ’HYPOTHYROÏDIE FRUSTE.............20

IV.1. Retentissement sur le système cardio-vasculaire.... ..................................................21

IV.1.1. Hypothyroïdie fruste et risque cardio-vasculaire ... ..............................................21

IV.1.2. Anomalies lipidiques ............................... ...............................................................24



IV.1.3. Les facteurs de risque cardio-vasculaire émergents. ..........................................26

IV.1.4. Hypothyroïdie fruste : effets directs sur le cœur .. ...............................................27

IV.1.5. Hypothyroïdie fruste et fonction artérielle ........ ....................................................28

IV.2. Hypothyroïdie fruste et troubles neuropsychiatrique s ..............................................29

IV.2.1. Études épidémiologiques............................ ...........................................................29

IV.2.2. Études d’intervention thérapeutique................ .....................................................31

IV.3. Répercussions osseuses ............................. ................................................................33

IV.4. Répercussions neuromusculaires ..................... ..........................................................34

IV.4.1. Études épidémiologiques............................ ...........................................................34

IV.4.2. Études d’intervention thérapeutique................ .....................................................35

V. EFFICACITÉ DU TRAITEMENT DE L ’HYPOTHYROÏDIE FRUSTE : LES ÉTUDES GÉNÉRALISTES 35

V.1. Manifestations cliniques générales ................. ............................................................35

V.2. Études d’intervention : effets du traitement substi tutif (tableau 7)...........................36

VI. CAS PARTICULIER DE LA GROSSESSE ........................................................................38

VI.1. Valeurs de référence de la TSH au cours de la gross esse.........................................39

VI.2. Données épidémiologiques........................... ...............................................................40

VI.3. Retentissement de l’hypothyroïdie fruste sur le dér oulement de la grossesse et sur l’enfant ........................................... ................................................................................41

VI.3.1.Répercussions obstétricales de l’hypothyroïd ie fruste .......................................... ..41

VI.3.2.Retentissement chez l’enfant................ ......................................................................42

VI.3.3.Après l’accouchement ........................ .........................................................................43

VI.4. Effets du traitement de l’hypothyroïdie fruste ..... .......................................................43

VI.5. Le dépistage de l’hypothyroïdie fruste au cours de la grossesse.............................43

VII. LA PERSONNE ÂGÉE ................................................................................................45

ANNEXES ........................................................................................................................46

RÉFÉRENCES...................................................................................................................49

PARTICIPANTS .................................................................................................................62



MÉTHODE DE TRAVAIL

I. MÉTHODE GÉNÉRALE DE RÉALISATION DES RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE (RPC)

Les recommandations professionnelles sont définies comme « des propositions développées selon une méthode explicite pour aider le praticien et le patient à rechercher les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données ». La méthode Recommandations pour la pratique clinique (RPC) est l’une des méthodes utilisées par la Haute Autorité de santé (HAS) pour élaborer des recommandations professionnelles. Elle repose, d’une part, sur l’analyse et la synthèse critiques de la littérature médicale disponible, et, d’autre part, sur l’avis d’un groupe multidisciplinaire de professionnels concernés par le thème des recommandations.

Choix du thème de travail Les thèmes de recommandations professionnelles sont choisis par le Collège de la HAS. Ce choix tient compte des priorités de santé publique et des demandes exprimées par les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale. Le Collège de la HAS peut également retenir des thèmes proposés par des sociétés savantes, l'Institut national du cancer, l'Union nationale des caisses d'assurance maladie, l'Union nationale des professionnels de santé, des organisations représentatives des professionnels ou des établissements de santé, des associations agréées d'usagers. Pour chaque thème retenu, la méthode de travail comprend les étapes suivantes.

Comité d’organisation Un comité d’organisation est réuni par la HAS. Il est composé de représentants des sociétés savantes, des associations professionnelles ou d’usagers, et, si besoin, des agences sanitaires et des institutions concernées. Il définit précisément le thème de travail, les questions à traiter, les populations de patients et les cibles professionnelles concernées. Il signale les travaux pertinents, notamment les recommandations, existants. Il propose des professionnels susceptibles de participer aux groupes de travail et de lecture. Ultérieurement, il participe au groupe de lecture.

Groupe de travail Un groupe de travail multidisciplinaire et multiprofessionnel est constitué par la HAS. Il est composé de professionnels de santé, ayant un mode d’exercice public ou privé, d’origine géographique ou d’écoles de pensée diverses, et, si besoin, d’autres professionnels concernés et de représentants d’associations de patients et d’usagers. Un président est désigné par la HAS pour coordonner le travail du groupe en collaboration avec le chef de projet de la HAS. Un chargé de projet est également désigné par la HAS pour sélectionner, analyser et synthétiser la littérature médicale et scientifique pertinente. Il rédige ensuite l’argumentaire scientifique des recommandations en définissant le niveau de preuve des études retenues. Ce travail est réalisé sous le contrôle du chef de projet de la HAS et du président.



Rédaction de la première version des recommandation s Une première version des recommandations est rédigée par le groupe de travail à partir de cet argumentaire et des avis exprimés au cours des réunions de travail (habituellement deux réunions). Cette première version des recommandations est soumise à un groupe de lecture.

Groupe de lecture Un groupe de lecture est constitué par la HAS selon les mêmes critères que le groupe de travail. Il est consulté par courrier et donne un avis sur le fond et la forme de l’argumentaire et des recommandations, en particulier sur la lisibilité et l’applicabilité de ces dernières. Ce groupe de lecture externe est complété par des relecteurs de la commission spécialisée de la HAS en charge des recommandations professionnelles (commission Évaluation des stratégies de santé).

Version finale des recommandations Les commentaires du groupe de lecture sont ensuite analysés et discutés par le groupe de travail, qui modifie si besoin l’argumentaire et rédige la version finale des recommandations et leur synthèse, au cours d’une réunion de travail. La version finale de l’argumentaire et des recommandations et le processus de réalisation sont discutés par la commission Évaluation des stratégies de santé. À sa demande, l’argumentaire et les recommandations peuvent être revus par le groupe de travail. La commission rend son avis au Collège de la HAS.

Validation par le Collège de la HAS Sur proposition de la commission Évaluation des stratégies de santé, le Collège de la HAS valide le rapport final et autorise sa diffusion.

Diffusion La HAS met en ligne gratuitement sur son site (www.has-sante.fr) l’intégralité de l’argumentaire, les recommandations et leur synthèse. La synthèse et les recommandations peuvent être éditées par la HAS.

Travail interne à la HAS Un chef de projet de la HAS assure la conformité et la coordination de l’ensemble du travail suivant les principes méthodologiques de la HAS. Une recherche documentaire approfondie est effectuée par interrogation systématique des banques de données bibliographiques médicales et scientifiques sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, elle est complétée, si besoin, par l’interrogation d’autres bases de données spécifiques. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, articles de décision médicale, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, sociétés savantes, etc.) sont explorés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information (littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont réalisées dès le démarrage du travail et permettent de construire l’argumentaire. Elles sont mises à jour régulièrement jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources d’information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture peuvent



transmettre des articles de leur propre fonds bibliographique. Les langues retenues sont le français et l’anglais.

Gradation des recommandations Chaque article sélectionné est analysé selon les principes de lecture critique de la littérature à l’aide de grilles de lecture, ce qui permet d’affecter à chacun un niveau de preuve scientifique. Selon le niveau de preuve des études sur lesquelles elles sont fondées, les recommandations ont un grade variable, coté de A à C selon l’échelle proposée par la HAS (cf. tableau 1). En l’absence d’études, les recommandations sont fondées sur un accord professionnel au sein des groupes de travail, après avis du groupe de lecture. Dans le texte, les recommandations non gradées correspondent à des recommandations fondées sur un accord professionnel. L’absence de niveau de preuve ne signifie pas que les recommandations élaborées ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit en revanche inciter à engager des études complémentaires lorsque cela est possible. Pour en savoir plus sur la méthode d’élaboration des recommandations pour la pratique clinique, se référer au guide publié par l’Anaes en 1999 : « Les recommandations pour la pratique clinique - Base méthodologique pour leur réalisation en France ». Ce guide est téléchargeable gratuitement sur le site Internet de la HAS : www.has-sante.fr.

Tableau 1. Grade des recommandations

Niveau de preuve scientifique fourni par la littéra ture (études thérapeutiques)

Grade des recommandations

Niveau 1 - Essais comparatifs randomisés de forte puissance - Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés - Analyse de décision basée sur des études bien menées

A

Preuve scientifique établie Niveau 2

- Essais comparatifs randomisés de faible puissance - Études comparatives non randomisées bien menées - Études de cohorte

B

Présomption scientifique

Niveau 3 - Études cas-témoins

C

Niveau 4 - Études comparatives comportant des biais importants - Études rétrospectives - Séries de cas

Faible niveau de preuve

II. STRATÉGIE DE LA RECHERCHE DOCUMENTAIRE

II.1. Recherche automatisée

La recherche documentaire a été réalisée par l’interrogation des banques de données Medline et Pascal, sur la période de 1992 à septembre 2006. Seules les publications de langue anglaise ou française ont été retenues. La Cochrane Library a également été consultée.



La stratégie de recherche a porté sur : les recommandations pour la pratique clinique, les conférences de consensus, les analyses de décision médicale, les revues de littérature et les méta-analyses. Les mots clés initiaux ont été : hypothyroïdism OU subclinical hypothyroïdism OU sub-clinical hypothyroïdism OU occult hypothyroïdism. La sensibilité et la spécificité des tests diagnost iques Les mots clés suivants : hypothyroïdism/blood OU hypothyroïdism/diagnosis OU thyroïd function tests OU (hypothyroïdism OU thyroïd diseases) ET (diagnostic test(s), routine OU laboratory test(s) OU thyroïd function test(s) OU thyroïd hormone blood level OU thyrotropin blood level) ont été associés à : diagnostic value OU sentitivity and specificity OU reference standards OU diagnostic errors OU false negative reactions OU false positive reactions OU predictive value of tests OU diagnostis, differential. Les dosages hormonaux Les mots clés suivants ont été : hypothyroïdism/blood OU hypothyroïdism/diagnosis OU thyroïd function tests OU (hypothyroïdism OU thyroïd diseases) ET (diagnostic test OU diagnostic tests, routine OU laboratory test(s) OU thyroïd function test(s) OU thyroïd hormone blood level OU thyrotropin blood level OU thyroxine blood level OU thyroïd hormones/blood OU thyrotropin/blood OU triiodothyronine/blood OU thyroxine/blood OU levothyroxine/blood). Les situations particulières Les mots clés suivants : hypothyroïdism OU subclinical hypothyroïdism OU sub-clinical hypothyroïdism. ont été associés à :

• Pregnancy ; • Dyslipidemia OU hypercholesterolemia OU atherosclerosis ; • Cardiovascular events OU cardiovascular disease OU antheromatous ; • Bone OU osteoporosis ; • Depression OU cognitive function OU psychiatric disease ; • Elderly OU aging.

II.2. Recherche manuelle

La bibliographie a été complétée par la recherche d’articles apparentés aux principaux articles sélectionnés (related articles de la base Medline) et par la prise en compte des références citées dans les articles majeurs, notamment les méta-analyses et les guidelines.



ARGUMENTAIRE

I. INTRODUCTION

I.1. Demandeur

Ces recommandations ont été élaborées à la demande du Groupe de recherche sur la thyroïde (GRT), émanation de la Société française d’endocrinologie (SFE).

I.2. Contexte

L’hypothyroïdie fruste (HF) est fréquemment rencontrée en pratique médicale quotidienne, habituellement associée à une symptomatologie peu spécifique. Sa définition même, les modalités de son diagnostic, ses répercussions et l’intérêt d’un dépistage systématique sont diversement appréciés dans la littérature. Partisans et opposants d’un traitement précoce ont alimenté une controverse argumentée parfois davantage par des opinions d’auteurs que par des faits (127, 45). Or un tiers environ de ces patients évoluent spontanément vers une insuffisance thyroïdienne authentique. La prévalence de l’HF étant évaluée entre 3,4 % et 10 %, sa prise en charge pourrait donc avoir un impact fort dans la prévention de l’hypothyroïdie franche. Un document rédigé antérieurement par le GRT, selon une méthodologie qui lui était propre, montrait notamment que la problématique de l’hypothyroïdie, au-delà de l’endocrinologie, pouvait concerner la plupart des spécialités médicales. Il est donc apparu souhaitable au comité d’organisation, qui regroupait des membres du GRT, un pharmacien biologiste, et des représentants du SFDRMG et de l’Anaes, d’élaborer des RPC fondées sur l’analyse critique de l’ensemble des données disponibles.

I.3. Objectifs

�� Clarifier la notion d’HF et sa relation avec les différents signes cliniques ou biologiques qui lui sont couramment imputés.

�� Évaluer l’opportunité d’un dépistage de l’HF et les conditions de la mise en œuvre de celui-ci.

�� Évaluer l’utilité et les indications d’un traitement de l’HF. �� Rationaliser la prescription des dosages biologiques de TSH (thyroid stimulating

hormone) et thyroxine libre (T4L) et des traitements substitutifs. L’enjeu ultime de ces recommandations est la diminution de la prévalence de l’hypothyroïdie franche par l’amélioration du diagnostic et la prise en charge des formes frustes à bon escient. Elles abordent les points suivants :

• Mesures et valeurs de la TSH, prévalence de l’HF, facteurs favorisants et facteurs prédictifs de la conversion en hypothyroïdie avérée

• Anomalies cliniques et paracliniques • Traitement : bénéfices et risques, suivi du patient non traité • Cas particuliers (grossesse, personne âgée)



La problématique de l’enfant apparaissant trop particulière, elle n’a pas été abordée. Il est prévu d’envisager la réactualisation de ces recommandations dans un délai de 3 ans.

I.4. Cibles

Ces recommandations sont destinées à l’ensemble des médecins, plus particulièrement aux médecins généralistes, endocrinologues, gynécologues obstétriciens et gériatres, ainsi qu’aux sage-femmes et aux biologistes.

I.5. Définition de l’hypothyroïdie fruste

L’HF est un diagnostic de laboratoire. Elle est définie par une élévation isolée de la TSH, la T4L étant normale. Elle a pour synonymes les termes d’hypothyroïdie occulte, asymptomatique, modérée, compensée, infraclinique ou subclinique, ce dernier terme étant utilisé dans la littérature anglo-saxonne. Le terme d’hypothyroïdie fruste apparaît préférable à celui d’hypothyroïdie infraclinique dans la mesure où le dosage de la TSH ne devrait être prescrit qu’en présence de signes d’appel évocateurs (conformément aux recommandations médicales opposables RMO). Par ailleurs le terme d’hypothyroïdie infraclinique est en contradiction avec l’étude des manifestations cliniques de l’affection. La plupart des études consacrées à cette situation fondée sur une anomalie biologique s’attachent d’ailleurs à analyser les signes et répercussions cliniques associés.

I.6. Conséquences de cette définition

Alors que la définition de l’HF est exclusivement biologique, il existe dans les travaux qui lui sont consacrés une grande hétérogénéité liée à la variation du seuil diagnostique pris en compte et à la grande amplitude de la fourchette de TSH, allant de 4 à 50 mUI/l. Par ailleurs, dans la littérature, la notion d’HF est appliquée à des situations ayant une signification clinique différente :

• patients traités pour une affection thyroïdienne de façon inadéquate (substitution hormonale insuffisante) ;

• patients ayant subi une chirurgie de la thyroïde ou un traitement par iode radioactif ;

• patients présentant des signes cliniques non spécifiques, ayant une valeur de TSH isolément augmentée ;

• patients ayant fait l’objet d’un dépistage sans signe clinique d’appel, ayant une TSH élevée sans anomalie des hormones thyroïdiennes.

Il a été suggéré de distinguer plusieurs types d’HF en fonction du niveau d’élévation de la TSH, de la présence d’anticorps antithyroïdiens, de signes cliniques ou de signes biologiques (notamment lipidiques) compatibles avec l’hypothyroïdie. En l’absence de thyroïdectomie, l’installation d’une hypothyroïdie est le plus souvent un processus progressif, de durée variable. Les performances du dosage de la TSH, à la base du diagnostic de l’hypothyroïdie, permettent théoriquement de suivre toutes les étapes de l’hypothyroïdie allant de l’élévation isolée de la TSH à la forme complète, associant à l’élévation de la TSH une diminution de plus en plus marquée de la T4L et des signes cliniques évocateurs.



Néanmoins, l’expression clinique n’étant ni strictement parallèle aux anomalies biologiques ni spécifique, il peut exister une dissociation clinico-biologique troublante. Le diagnostic de dysfonction thyroïdienne est d’autant plus délicat que les anomalies biologiques sont plus modestes. Il est admis qu’elles peuvent précéder les manifestations cliniques (174,127). La détection de l’HF par un dépistage ou par un dosage précoce de la TSH face à des signes d’appel présumés évocateurs (critères démographiques, anamnestiques, immunologiques, biologiques non hormonaux ou cliniques) pourrait être d’un grand intérêt s’il était démontré qu’un traitement précoce soit empêche l’évolution vers une hypothyroïdie avérée soit améliore la qualité de vie et/ou prévient des complications imputables. L’instauration d’un traitement substitutif à cette phase reste débattue même si plusieurs études épidémiologiques ou cliniques et quelques essais thérapeutiques ont tenté d’en préciser l’intérêt. Le débat persiste d’autant plus que la définition de l’HF prête à discussion et que les critères utilisés pour justifier le traitement substitutif n’ont pas toujours une pertinence clinique bien établie (77). La conduite à tenir face à cette situation et l’intérêt d’une reconnaissance précoce restent discutés. À titre d’exemple, en 2000 l’American Thyroïd Association en recommandait le dépistage ciblé chez la femme après 50 ans tout en soulignant que les bénéfices du traitement ne sont pas démontrés (115). En revanche, une conférence de consensus nord-américaine plus récente (2004) prenant en compte les données de l’evidence based medicine n’a pas recommandé le dépistage à l’échelle d’une population mais plutôt en fonction des facteurs de risque d’un individu. Le dosage des anticorps antithyroïdiens n’a pas paru utile au diagnostic. Un traitement substitutif n’a pas semblé justifié tant que la TSH restait inférieure à 10 mUI/l (174). Toutefois, les conclusions d’une conférence de consensus se fondent sur l’absence de démonstration d’un bénéfice et non pas sur la démonstration de l’absence de bénéfice. Un autre groupe d’experts a considéré que l’intérêt d’un dépistage systématique au début de la grossesse avec un traitement substitutif précoce était établi (77). L’HF concerne en fait des situations différentes auxquelles il convient de donner une réponse spécifique. D’autres recommandations ont été proposées notamment au cours de la grossesse (voir annexe).

II. DONNÉES BIOLOGIQUES

II.1. La TSH : une structure hétérogène et une bioa ctivité variable

La définition de l’HF repose sur le dosage de la TSH qui est l’indicateur le plus sensible de l’imprégnation tissulaire en hormones thyroïdiennes. Il est donc important de connaître les différents facteurs susceptibles de modifier la concentration de TSH ainsi que les principes et limites du dosage. La TSH, hormone glycoprotéique, est constituée d’une sous-unité alpha commune aux autres hormones glycoprotéiques produites par l’hypophyse et d’une sous-unité bêta à l’origine de la spécificité hormonale et immunologique. La TSH est sécrétée par l’hypophyse de façon continue avec des variations. Les concentrations plasmatiques varient durant le nycthémère selon une rythmicité circadienne : la TSH augmente lentement dans la soirée, atteint son maximum lors de l’endormissement, puis diminue au cours de la nuit. Les concentrations de TSH varient



peu durant la période diurne. Même pendant la nuit, les concentrations de TSH restent dans l’intervalle de référence. La TSH circulante est hétérogène du fait de structures glycanniques élaborées sur des sites de glycosylation. La TSH se présente sous de multiples isoformes appelées glycoformes ayant des propriétés immunologiques et biologiques variables. La TSH possède aussi des chaînes biantennées comportant de l’acide sialique en périphérie. Un haut degré de sialylation de la TSH s’accompagne d’une baisse de la liaison à son récepteur et d’une diminution de la clairance hormonale (155,19). La bioactivité peut varier dans certaines circonstances. Lors du pic nocturne, la TSH est constituée d’isoformes hautement sialylées, ce qui leur confère une activité biologique réduite. Dans l’hypothyroïdie centrale, la TSH a une faible activité biologique. En revanche, la TSH est hyperactive chez les sujets associant une résistance aux hormones thyroïdiennes (19), un goitre et une surproduction d’hormones thyroïdiennes. Dans l’hypothyroïdie périphérique, la TSH, hautement sialylée, a une faible activité biologique (178). Quelle que soit leur activité biologique, toutes les isoformes de la TSH conservent leur immunoréactivité et sont reconnues par la plupart des trousses de dosage. Elles donnent des résultats identiques à une préparation de référence internationale, à la TSH recombinante ou à la TSH de sujets normaux. Le dosage n’est perturbé que dans de rares cas de mutation des sous-unités.

II.2. Dosage de la TSH

Il s’agit d’un immunodosage utilisant un anticorps monoclonal de capture anti-sous-unité bêta et un anticorps monoclonal ou polyclonal signal anti-sous-unité alpha ou liaison alpha-bêta. Réalisés en excès d’anticorps, les dosages disponibles reconnaissent pratiquement toutes les isoformes de la TSH. Les dosages actuels, dits de troisième génération, sont extrêmement fiables. Ils ont une sensibilité fonctionnelle inférieure ou égale à 0,02 mUI/l. Les résultats de TSH peuvent dépendre de la trousse de dosage utilisée (et parfois du pays dans lequel elle est commercialisée du fait d’une « adaptation » de la standardisation réalisée par le fabricant). Les corrélations entre plusieurs trousses de dosage sont bonnes. À titre d’exemple, la comparaison des résultats de six dosages fait apparaître des pentes de régression comprises entre 0,99 et 1,33 par rapport à une méthode prise comme référence (155). Dans une autre étude, la limite supérieure de l’intervalle de référence établie sur une même population avec sept trousses de dosage varie entre 3,1 et 5,6 mUI/l selon la trousse (59,60). Conditions de prélèvement : le dosage est préférentiellement réalisé sur du sérum, mais il est possible de prélever sur un anticoagulant, tout en se méfiant de l’EDTA qui peut provoquer une interférence dans les dosages utilisant un marqueur enzymatique, en particulier la phosphatase alcaline. L’heure de prélèvement entre 8 h et 17 h a peu d’influence sur la signification diagnostique. Les prélèvements se conservent bien : une semaine à 4 °C et plusieurs mois à - 20 °C.

II.2.1. Les valeurs de référence

Les valeurs de référence (2,5 – 97,5e percentiles, après transformation logarithmique des données) classiquement admises dans les populations ayant un apport iodé suffisant sont de 0,4 à 4,5 mUI/l pour les patients en ambulatoire et de 0,15 à 10 mUI/l chez les patients hospitalisés. Une sélection plus rigoureuse des sujets témoins



euthyroïdiens, en accord avec les règles préconisées par la National Academy of Clinical Biochemistry (au moins 120 sujets euthyroïdiens sans goitre visible ou palpable, sans antécédent de pathologie thyroïdienne personnelle ou familiale, sans anticorps antiperoxydase, sans médication), va modifier les valeurs de référence avec une fourchette comprise entre 0,4 et 2,5 mUI/l (17). En fait, les études récentes ayant pris en compte ces nouveaux critères de sélection des sujets euthyroïdiens indiquent une limite supérieure de l’intervalle de confiance supérieure à 2,5 mUI/l, généralement proche de 3,5 mUI/l mais pouvant atteindre 4,07 mUI/l (104) (tableau 2). En France, elle serait de 3,6 mUI/l avec une trousse de dosage pour laquelle le fabricant indiquait une limite supérieure de 5,3 mUI/l (62). Pour un individu, l’intervalle de confiance représente environ 50 % de celui du groupe. Un résultat donné décrit le « point d’équilibre » d’un individu avec une précision de 50 %, ce qui impose le contrôle systématique de toute valeur proche des limites supérieures de l’intervalle de confiance (11). Compte tenu des résultats divergents de la littérature et de la variabilité intra-individuelle, il est proposé de retenir la valeur de 4 mUI/l comme limite supérieure de l’intervalle de référence de la TSH, tout en considérant que la valeur de 2,5 mUI/l est la limite supérieure de la cible lors d’un traitement substitutif de l’hypothyroïdie. En réalité, un intervalle de confiance avec une limite supérieure de TSH devrait être défini pour chaque trousse de dosage (206).

Tableau 2. Limite supérieure de TSH. Résultats obtenus avec diverses trousses de dosage en respectant les critères de sélection proposés par la NACB (patients en ambulatoire)

Nombre Âge (a) Méthode Limite supérieure de TSH (m UI/l) JENSEN E.

1030

17-66

Auto Delfia

4,07

VÖLTZKE H.

1488

20-79

Byk Sangtec

2,12

ZÖPHEL K.

713

BRAHMS

3,35

KNUDSEN N.

18-65

BRAHMS

3,60

D’HERBOMEZ M.

712

18-65

Access

3,60

KRATSCH J.

453

18-68

Elecsys

3,77

II.2.2. Interférences dans le dosage de la TSH

La présence d’anticorps (Ac) anti-TSH et celle d’anticorps hétérophiles sont deux causes de fausse élévation de la TSH (58).

• Les anticorps anti-TSH sont rares et, le plus souvent, liés à une immunisation secondaire à l’administration de TSH bovine. Il s’agit exceptionnellement d’anticorps dirigés contre la TSH humaine, en dehors d’une immunisation préalable connue.

• Les anticorps hétérophiles sont des anticorps humains dirigés contre un anticorps impliqué dans l’immunodosage. Ils interfèrent avec le dosage dès lors que leur concentration et leurs affinités sont suffisantes. Les facteurs rhumatoïdes (Ac anti-immunoglobuline humain) peuvent avoir des réactions croisées avec les immunoglobulines animales, notamment de souris, utilisés dans le dosage. Les HAMA (human anti-mouse antibodies) sont des immunoglobulines humaines produites en réaction à une injection d’immunoglobulines de souris.

Ils sont susceptibles de donner des élévations artéfactielles de la TSH pouvant conduire à un diagnostic erroné d’HF même avec les dosages immunométriques actuels. Leur



fréquence est faible, probablement moins de 0,5 %, mais cette interférence est difficile à mettre en évidence. Elle peut être suspectée grâce à l’interrogatoire : recherche de pathologie avec présence de facteurs rhumatoïdes, notion d’un traitement utilisant des anticorps monoclonaux de souris, injection de TSH bovine à des fins d’exploration. Synthèse La concentration de TSH circulante est l’indicateur le plus sensible de l’imprégnation tissulaire en hormones thyroïdiennes. La TSH sérique est hétérogène, mais la grande majorité des dosages reconnaissent toutes les isoformes de la TSH quelle que soit leur activité biologique. Les résultats de TSH peuvent dépendre de la trousse de dosage utilisée. Idéalement, chaque laboratoire d’analyse devrait établir un intervalle de confiance après une sélection rigoureuse des sujets euthyroïdiens. D’après les résultats d’études récentes, la limite supérieure de l’intervalle de référence est comprise entre 2,12 et 4,07 mUI/l, avec une majorité autour de 3,5 mUI/l. Ces résultats peuvent être faussés par de rares interférences liées à la présence d’anticorps anti-TSH et d’anticorps hétérophiles. Il est proposé de fixer à 4 mUI/l la limite supérieure de l’intervalle de référence. En conséquence, le diagnostic d’HF paraît plausible dès lors que la valeur de TSH est > 4 mUI/l, avec une concentration de T4L normale. Au risque de méconnaître quelques rares cas, la recherche d’interférences sera limitée aux situations où coexistent des valeurs de TSH très anormalement élevées et de T4L normale, après s’être assuré par l’interrogatoire du faible risque de telles interférences. Avant de retenir le diagnostic d’HF, il est souhaitable d’effectuer un deuxième dosage de TSH associé au dosage de T4L 1 mois plus tard, si possible à distance d’un événement pathologique ou d’un traitement intercurrent, avant d’envisager d’autres causes d’élévation de la TSH (tableau 3).



Tableau 3. Principales causes d’augmentation de la concentrat ion plasmatique de TSH en dehors de

l’hypothyroïdie primaire A - Causes d’augmentation modérée de TSH en dehors des hypothyroïdies primaires

Hyperthyroïdies centrales (T4L ou T3L augmentées) - adénome thyréotrope - états de résistance aux hormones thyroïdiennes Certaines hypothyroïdies centrales (T4L basse) Iatrogènes - amiodarone (notamment à l’initiation du traitement), neuroleptiques - acide iopanoïque Maladies générales - insuffisance surrénale non traitée - cirrhose - phase de convalescence d’une maladie grave Analytiques - interférences avec le dosage - présence d’immunoglobulines hétérophiles ou anti-TSH

B - Causes d’hypothyroïdie subclinique

1. Thyropathies auto-immunes +++

Thyroïdite auto-immune à forme atrophique après la ménopause, à distance des accouchements Thyroïdite hypertrophique de Hashimoto Thyroïdite silencieuse (notamment dans le post-partum)

2. Thyropathies iatrogènes

Après thyroïdectomie partielle Après iode 131 Après radiothérapie cervicale Surcharge iodée Lithium, amiodarone Traitements par cytokines

3. Autres causes

Thyroïdite subaiguë Hypothyroïdies congénitales à révélation tardive - anomalie de la biosynthèse hormonale - ectopie État de résistance à la TSH - mutation du récepteur de TSH - pseudohypoparathyroïdie de type IA, IC

II.3. Les anticorps antithyroperoxydase (anti-TPO)

Leur détermination est souvent citée comme utile en appoint du dosage de TSH pour contribuer à l’interprétation d’une valeur isolément élevée de TSH.

II.3.1. Intérêt des anti-TPO

La thyroperoxydase est une enzyme clé de la synthèse des hormones thyroïdiennes. Elle est le principal antigène microsomial thyroïdien. Les anticorps anti-TPO jouent un rôle dans la cytotoxicité anticorps-dépendante. Détectés à un titre élevé, les anticorps antithyroïdiens circulants sont considérés comme les témoins d’un processus de thyroïdite auto-immune et comme les marqueurs d’une pathologie thyroïdienne pouvant être infraclinique et infrabiologique. L’association d’une élévation des anti-TPO à un



profil hormonal d’HF apporte un élément étiologique important et tend à consolider le diagnostic de thyroïdite auto-immune. En fait, les anti-TPO sont surtout des marqueurs intéressants du risque de conversion de l’HF vers une hypothyroïdie franche. La présence d’anti-TPO influence l’incidence de l’hypothyroïdie à 10 ans (96) et 20 ans (189), aussi bien chez des sujets ayant une HF que chez des sujets ayant une TSH normale à la phase initiale de la surveillance (76). Toutefois, leur présence, dont la fréquence s’élève avec l’âge, n’a pas toujours de signification pathologique établie.

II.3.2. Recherche des anti-TPO

L’évolution des techniques a augmenté la sensibilité et la spécificité des tests qui utilisent des méthodes quantitatives, compétitives ou non, et mettent en jeu des traceurs isotopiques, enzymatiques ou luminescents. Les méthodes commerciales utilisent de la TPO recombinante ou de la TPO hautement purifiée et font appel à un standard primaire déjà ancien (MRC 66/387) et à des étalons secondaires différents, ce qui est à l’origine d’une grande hétérogénéité quantitative des résultats et des valeurs seuils de positivité (200). Actuellement, environ 7 % des sujets témoins ont un taux supérieur au seuil de positivité (limite supérieure de l’intervalle de confiance). Une sélection plus rigoureuse des sujets témoins permettrait de diminuer la positivité à moins de 2 %. La concordance des résultats de différentes méthodes est le plus souvent très bonne et supérieure à 95 % (59,60,126).

II.4. Les anticorps antithyroglobuline (anti-Tg)

Les anticorps anti-Tg sont des IgG, essentiellement de type IgG1 et IgG4, ne fixant pas le complément (59,60). Le rôle pathogène des anticorps anti-Tg n’est pas démontré. La concordance entre les résultats des diverses trousses de dosage actuellement sur le marché est médiocre (169) ; les anti-Tg sont habituellement retrouvés dans le sérum de patients ayant une pathologie thyroïdienne auto-immune en association avec les anti-TPO. Dans l’HF, l’association d’une positivité pour les anti-Tg est moins fréquente que pour les anti-TPO (95). La signification de la présence des anti-Tg au cours d’une hypothyroïdie est incertaine. À un titre élevé, ils peuvent faire évoquer un processus cytotoxique. Il n’existe pas de bonne concordance avec les anti-TPO. Dans une étude prospective sur 10 ans, les anti-Tg n’ont pas de valeur prédictive pour le passage de l’HF à l’hypothyroïdie franche (96). En l’absence de standardisation des méthodes de dosage et d’étalonnage, il n’y a pas lieu de déterminer les anti-Tg lors du diagnostic d’hypothyroïdie fruste (169). Synthèse Les résultats quantitatifs de recherche des anti-TPO dépendent de la méthode utilisée, mais la concordance des résultats des différentes méthodes (positif/positif ou négatif/négatif) est souvent très bonne, supérieure à 95 %. La détermination des anti-Tg n’apparaît pas pertinente dans le cadre de l’HF.

III. DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

III.1. Prévalence de l’hypothyroïdie fruste

Plus de 40 études rapportent la prévalence d’une dysfonction thyroïdienne dans diverses populations ou groupes de sujets. L’HF est une situation fréquente dont la prévalence dépend de l’origine géographique des populations étudiées, de la tranche d’âge considérée, du mode de sélection et, surtout, du seuil de la TSH retenu pour définir l’hypothyroïdie (tableau 4).



Des données sont disponibles dans plusieurs études de population transversales utilisant des seuils diagnostiques de TSH voisins. Dans l’enquête de population NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) portant sur un échantillon représentatif de la population des États-Unis âgée de plus de 12 ans (n = 17353), l’HF a été définie par une valeur de TSH supérieure à 4,5 mUI/l et une valeur de thyroxine supérieure ou égale à 57,9 mmol/l. La prévalence de l’HF chez les sujets n’ayant pas d’antécédents connus de maladie thyroïdienne était de 4,3 % chez les sujets caucasiens (5,8 % chez les femmes et 3,4 % chez les hommes) (95). Dans la Colorado Study portant sur 25 862 volontaires adultes, la TSH était supérieure à 5,1 mUI/l chez 9,5 % des sujets ne prenant pas de médications à visée thyroïdienne, avec un effet très marqué de l’âge et du sexe, la prévalence passant respectivement de 4 à 21 % chez les femmes âgées de 20 ans à plus de 75 ans et de 3 à 16 % chez les hommes du même âge (34). Dans l’étude longitudinale menée pendant 20 ans auprès de 2 779 adultes représentatifs de la population du comté de Whickham en Grande-Bretagne, la prévalence de l’HF définie par une valeur de TSH supérieure à 6 mUI/l est de 7,5 % chez les femmes et de 2,8 % chez les hommes (179). Dans la cohorte de Framingham, 5,9 % des sujets âgés de plus de 60 ans ont un taux de TSH compris entre 5 et 10 mUI/l (165). Dans la population de Tromsö, sur 5 143 sujets âgés de plus de 29 ans non traités par lévothyroxine ni par des agents hypolipémiants, la prévalence de l’HF définie par une valeur de TSH comprise entre 3,5 et 10 mUI/l et par la normalité des hormones libres T4 et T3 est également de 5,9 %. Dans une étude cas-témoins menée sur cette population (84 sujets avec HF comparés à 145 témoins appariés sur l’âge et le sexe), la prévalence de l’auto-immunité thyroïdienne est nettement plus élevée chez les sujets ayant une HF (52 % ont des anticorps anti-TPO contre 16,6 % chez les témoins) (100). Dans une étude d’observation menée à Leyden (Pays-Bas) chez 599 personnes âgées de 85 ans, la prévalence de l’HF est de près de 6 % (86). Dans une étude concernant des femmes atteintes d’un diabète de type 2, la prévalence de l’HF est de 8,6 % et il n’y a aucune relation avec les paramètres métaboliques ou les antécédents coronariens (46). Dans une étude épidémiologique menée auprès de personnes âgées en ambulatoire âgées de 70 à 75 ans, tirées au sort selon un plan de sondage, représentatives d’une population de l’est de la France, la prévalence de l’HF est de 2,1 % (TSH > 4,5 mUI/l) (81). En France, les résultats obtenus dans 11 centres d’examen de santé auprès de 4 403 femmes assurées sociales âgées de 45 à 70 ans situent la fréquence d’une élévation de la TSH au-delà de 4 mUI/l à 3,4 % (172). Dans l’enquête SUVIMAX portant sur un échantillon de 3584 hommes et 3584 femmes âgés de 45 à 60 ans, la prévalence de l’hypothyroïdie asymptomatique est de 1,9 % chez les hommes et de 3,3 % chez les femmes au 97,5e percentile, soit une TSH > 5,54 mUI/l. Toutefois, au seuil de TSH de 4 mUI/l et jusqu’à 9,9 mUI/l, la prévalence de l’HF est de 4 % chez les hommes et de 11,1 % chez les femmes. La prévalence est respectivement de 0,2 et 0,7 % pour une TSH > 10 mUI/l (187).

III.2. Incidence de l’hypothyroïdie fruste

On ne dispose que d’une étude de cohorte spécifique importante, celle du comté de Whickham, avec un suivi de vingt ans. L’incidence annuelle de nouveaux cas d’hypothyroïdie patente est de 4,1 pour 1000 femmes et de 0,6 pour 1000 hommes (189). Le taux initial de TSH, le sexe féminin, l’âge et la présence d’anticorps



antithyroïdiens (antimicrosomes) sont les facteurs prédictifs de survenue d’une hypothyroïdie patente. Chez une femme de 50 ans dont la TSH est de 6,0 mUI/l, le risque de développer une hypothyroïdie patente à 20 ans est de 57 % lorsque les anticorps antithyroïdiens sont positifs. Ce risque s’élève à 71 % lorsque la TSH initiale est supérieure ou égale à 9 mUI/l. En revanche, en l’absence d’anticorps antithyroïdiens le risque à 20 ans n’est plus que de 4 %. Enfin, presque toutes les femmes dont la TSH était supérieure à 10 mUI/l ont présenté une hypothyroïdie patente dans les 5 ans (niveau 2). La présence conjointe d’anticorps antithyroïdiens augmente considérablement l’incidence annuelle de l’HF, qui passe de 2,6 à 4,3 %, et la prévalence de l’hypothyroïdie avérée à 20 ans, qui passe de 33 à 55 % (189). Quelques études prospectives portant sur un nombre limité de sujets ont tenté de mieux préciser la signification prédictive d’une HF. Dans une étude portant sur 30 sujets ayant une HF et suivis pendant 4 à 15 ans, une hypothyroïdie patente apparaît dans les 3 mois à 2 ans chez la moitié d’entre eux, mais les sujets présentaient presque tous des facteurs étiologiques connus. Dans l’autre moitié, l’HF demeure inchangée, ce qui suggère qu’elle n’est pas nécessairement la première étape d’une hypothyroïdie patente et qu’elle pourrait traduire une simple modification du thyréostat (106,107). L’évolution spontanée de la fonction thyroïdienne a été précisée dans un échantillon de 427 femmes âgées de 40 à 60 ans, participant volontairement à une étude épidémiologique néerlandaise pendant une durée de 10 ans. À la phase initiale, 17 d’entre elles avaient un taux de TSH > 4,2 mUI/l, dont 11 avaient des anticorps antimicrosomiaux (équivalents des anticorps antithyroperoxydase). À l’issue de l’étude, 24 % des femmes qui avaient initialement une TSH normale et une auto-immunité thyroïdienne présentaient une élévation de la TSH contre seulement 3 % parmi celles sans anticorps. Au total, ce sont 40 % des femmes porteuses d’anticorps antithyroïdiens qui présentent une TSH élevée. L’incidence est plus grande parmi celles dont la TSH initiale était comprise entre 2 et 4,2 mUI/l par rapport à celles dont la TSH était < 2,0 mUI/l (RR = 74,5 ; IC95 % [31,0 – 164,3]) (76). L’évolution spontanée de l’HF a également été évaluée de façon prospective après une période d’observation de 0,5 à 26 ans (moyenne : 9,2 ans) chez 82 femmes ayant une TSH > 4 mUI/l. L’incidence cumulée de l’hypothyroïdie patente à 10 ans calculée d’après la courbe de Kaplan Meier était de 0 % lorsque la TSH initiale était comprise entre 4 et 6 mUI/l, de 42,8 % pour une TSH entre 6 et 12 mUI/l et 76,9 % (p < 0,0001) pour une TSH > 12 mUI/l. L’évolution vers l’hypothyroïdie avérée était significativement plus fréquente seulement chez les sujets dont la TSH était > 6 mU/l, notamment chez ceux qui étaient porteurs d’anticorps antithyroïdiens (58,5 % versus 23,2 % p < 0,03) (96) (niveau 2). Une étude comparable a été effectuée chez 107 personnes âgées de plus de 55 ans suivies pendant 6 mois à 6 ans. L’incidence de l’hypothyroïdie patente qui était de 9,9 % pour l’ensemble de la population dépend du taux initial de la TSH : l’incidence de l’hypothyroïdie patente était de 1,76 % pour une TSH comprise entre 5 et 9,9 mUI/l, de 19,6 % pour une TSH comprise entre 10 et 14,9 mUI/l et de 73,4 % pour une TSH comprise entre 15 et 19 mUI/l. La présence de signes cliniques évocateurs d’hypothyroïdie, de goitre, d’anticorps antithyroïdiens et d’un taux de T4L dans la partie inférieure de la fourchette de la normale étaient les principaux facteurs prédictifs de la conversion en hypothyroïdie franche, mais c’est la valeur initiale de TSH qui était le facteur prédictif prépondérant (64) (niveau 2). Il convient de noter que dans cette série 37,4 % des cas évoluent spontanément vers l’euthyroïdie, dont la majorité au cours des 2 premières années de suivi (65).



Sur les 21 sujets de la cohorte de Leyden (326 sujets de 85 ans suivis pendant 4 ans) qui présentent une HF, aucun n’évolue vers une hypothyroïdie patente, 11 ont un statut thyroïdien normalisé, 8 restent en HF et 2 présentent ultérieurement une hyperthyroïdie (86). Dans la cohorte des femmes diabétiques de Fremantle (n = 437 dans une cohorte de 120 097 personnes) il n’est observé aucune conversion d’HF en hypothyroïdie patente après 5 ans. Contrairement aux études menées chez des sujets non diabétiques, la présence d’anti-TPO n’influence pas l’évolution (46). Une réévaluation de 97 cas, parmi 151 femmes chez lesquelles une HF (TSH de 4 à 12 mUI/l) a été découverte dans un centre de santé français trois ans auparavant, révèle que 44 % d’entre elles présentent encore une HF qu’elles soient traitées ou non (55 %). Les paramètres cliniques, biologiques et électriques constatés lors du dépistage sont inchangés trois ans plus tard. Les premiers résultats n’apportent pas d’argument en faveur de l’intérêt d’un dépistage de l’HF (173).

III.3. Facteurs favorisant la survenue de l’hypothy roïdie fruste

L’analyse des facteurs favorisants et des étiologies de l’HF à partir d’études transversales ou rétrospectives permet d’identifier plusieurs situations à risque :

• Sexe : la prévalence de l’HF est toujours plus élevée chez les femmes que chez les hommes, dans des proportions assez variables qui semblent beaucoup dépendre des antécédents thyroïdiens et de la pathologie thyroïdienne sous-jacente (niveau 1).

• Âge : il est de peu d’influence chez l’homme. Chez la femme, la fréquence de l’HF augmente avec l’âge quel que soit le seuil de TSH retenu (34). Toutefois, si l’on ne prend pas en compte les femmes qui présentent des anticorps antithyroïdiens, l’influence de l’âge est atténuée.

• Apport iodé : il est possible que les différences d’apport iodé contribuent à la disparité de la fréquence de l’HF (43). Dans l’étude NHANES III, la concentration de TSH est plus élevée (p < 0,02) chez les sujets dont l’index d’iodurie est supérieur à 500 µg/g de créatininurie, mais il s’agit d’une situation caricaturale, car dans cette enquête, il n’existe pas de corrélation entre la TSH et l’iodurie (95). Dans l’étude SUVIMAX, il n’existe pas non plus de relation évidente entre la TSH et le statut iodé (187). L’apport iodé pourrait néanmoins constituer un facteur de prédisposition, peut-être par ses liens avec l’auto-immunité thyroïdienne ; ainsi, la prévalence d’une TSH > 5 mUI/l est de 13,6 % chez les femmes de plus de 60 ans dans l’étude de Framingham et seulement de 1,9 % en Italie, où l’apport iodé est plus faible (159).

• Auto-immunité thyroïdienne : dans les hypothyroïdies frustes elle est retrouvée dans 20 à 78 % des cas en fonction de la composition des groupes : âge, ethnie, mode de recrutement des sujets, disponibilité en iode dans la région, techniques de dosages (anticorps antimicrosomes ou anti-TPO, anti-Tg, antirécepteur de TSH). À l’exception de l’étude de Chubb et al (46) l’élévation des anti-TPO est un facteur de risque important du passage vers l’hypothyroïdie patente (189).

• Grossesse : elle est considérée comme un facteur révélateur d’HF (voir infra). • Chirurgie thyroïdienne : 65 % des patients cliniquement euthyroïdiens après

thyroïdectomie partielle pour goitre nodulaire et 40 % des patients opérés d’un adénome toxique présenteraient une HF (21). Les hypothyroïdies après chirurgie partielle de la thyroïde sont progressives et longtemps frustes.

• Traitement par l’iode 131 : Vanderpump estime qu’une HF est présente chez 50 % des sujets apparemment sains ayant été traités par l’iode 131 (191).



• Irradiation externe : c’est un pourvoyeur important et longtemps méconnu d’HF (66). Toufefois, l’étude de la population exposée à une irradiation accidentelle à Hanford ne semble pas présenter d’anomalies notables de la fonction thyroïdienne. Cette étude n’a pas mis en évidence de relation dose-réponse entre l’exposition radioactive et l’incidence des maladies thyroïdiennes. La prévalence des dysfonctions thyroïdiennes est comparable dans la région de Hanford à celle observée dans des régions non exposées.

• Antithyroïdiens de synthèse : une HF est cinq fois plus fréquente qu’une hypothyroïdie clinique à distance du traitement médical de la maladie de Basedow (2,5 versus 0,6 %) (116).

• Hypothyroïdie traitée : une insuffisance d’apport hormonal avec augmentation de la TSH est relevée chez 37 % des sujets hypothyroïdiens traités dans l’enquête de Framingham (166) et chez 40 % d’entre eux dans l’enquête du Colorado (34).

• Mutation inactivatrice du récepteur de la TSH : il s’agit d’une étiologie d’HF décrite en 2002 (3), chez des patients présentant une mutation sur un seul allèle.

• Tabac : les données préliminaires de SUVIMAX montrent l’existence d’une relation positive entre la consommation de tabac et le taux de TSH ainsi que la fréquence de l’HF. Ces données sont confirmées dans l’étude prospective de Huber et coll. (2002).

• Amiodarone : une augmentation transitoire de la TSH est possible, surtout au cours des premiers mois du traitement (74).

• Lithium : une HF est retrouvée chez 2 % des sujets traités par carbonate de lithium (145).

• Interféron et cytokine : une HF habituellement réversible à l’arrêt de ces traitements a été décrite dans 5 à 10 % des cas.

• Polluants divers : le caractère transitoire de certaines hypothyroïdies frustes n’a pas d’explication claire. Est-il lié à une altération fonctionnelle thyroïdienne secondaire à une pollution transitoire de l’air (tabac, pyridine…), de l’eau (phénol, organochlorés…), ou de l’alimentation (thiocyanate, flavonoïdes…) ? Aucun document ne peut actuellement étayer cette hypothèse (29).

Synthèse La prévalence de l’HF dépend de la valeur de TSH retenue pour le diagnostic, du sexe, de l’âge et de l’origine géographique. Deux études de population françaises réalisées avec des trousses de dosage récentes indiquent une prévalence de 1,9 % chez les hommes et de 3,3 % chez les femmes ou de 3,4 % chez les femmes explorées dans les centres d’examen de santé (au 97,5e percentile de la TSH). La prévalence de l’HF est notable chez les personnes âgées de plus de 60 ans, notamment en cas d’antécédents thyroïdiens ou de traitements à risque (amiodarone, lithium, cytokines). Un dépistage ciblé ne peut être argumenté que chez des femmes âgées de plus de 60 ans ayant des antécédents thyroïdiens. La détermination des anti-TPO contribue à préciser l’étiologie et a une signification pronostique. Il n’y a pas d’arguments démontrés permettant de recommander un dépistage systématique non ciblé (tableau 5).



Tableau 5. Situations pouvant justifier un dépistage ciblé de l’hypothyroïdie (d’après Schlienger)

Dépistage néonatal : obligatoire Antécédents : chirurgie thyroïdienne irradiation cervicale, thoracique ou céphalique traitement par iode radioactif hypothyroïdie auto-immune familiale thyroïdite du post-partum affection auto-immune (vitiligo, anémie de Biermer, diabète de type 1) Traitements : amiodarone, surcharge iodée lithium antithyroïdiens de synthèse substitution hormonale thyroïdienne cytokines, interféron Affection d’organe auto-immune Hypercholestérolémie Goitre (notamment chez les femmes âgées de plus de 60 ans) Stérilité inexpliquée Grossesse (avis contradictoire) Plaintes aspécifiques de la femme ménopausée Troubles des fonctions cognitives et syndrome dépre ssif

L’évolution d’une HF vers une hypothyroïdie patente est loin d’être systématique. Le taux de conversion annuel a été estimé à 4,1 pour 1000 femmes et de 0,6 pour 1000 hommes dans une étude de population explorée à deux reprises à vingt ans d’intervalle. D’autres études longitudinales soulignent la possibilité d’une normalisation spontanée de la TSH (1 fois sur 3) ou l’absence d’évolution de la TSH initiale. Le niveau d’élévation de la TSH et la présence d’anticorps anti-TPO sont les deux facteurs pronostiques principaux.

IV. RETENTISSEMENTS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES DE L ’HYPOTHYROÏDIE FRUSTE

Ils peuvent être directs ou indirects par l’intermédiaire d’une modification des facteurs athérogènes. L’évaluation de l’impact pathologique possible d’un état d’HF est difficile. Par définition, les répercussions cliniques sont, si elles existent, subtiles. D’où la nécessité d’établir des scores aboutissant à la prise en compte d’un ensemble de signes, plus spécifiques dans une démarche probabiliste (24), et l’importance accordée à la notion de qualité de vie. L’imputabilité d’éventuelles anomalies biologiques à l’HF semble plus facile, car les données sont paramétrables. Enfin, la démonstration d’un risque accru pour la santé du



fait de la présence d’une HF est une autre démarche, permettant de conférer à l’HF le statut d’une maladie à corriger par un traitement spécifique.

IV.1. Retentissement sur le système cardio-vasculai re

IV.1.1. Hypothyroïdie fruste et risque cardio-vasculaire

L’hypothèse d’une relation entre l’athérosclérose et l’HF, validée dans l’hypothyroïdie patente, a été postulée. Les données de la littérature sont contradictoires. Dans un travail ancien portant sur 945 admissions consécutives à l’hôpital, le fait d’avoir une TSH > 4 mUI/l accroissait significativement la prévalence des maladies ischémiques du cœur chez les femmes après ajustement sur l’âge et le sexe (39 versus 20 % p < 0,05) (177). L’HF pourrait donc accroître la fréquence des maladies ischémiques du cœur. Dans l’étude cas-témoins menée à la Mayo Clinic chez 214 000 patients âgés de plus de 50 ans, la pathologie coronarienne est significativement plus fréquente en cas d’HF (12 % versus 9 %) (72) (niveau 4). Dans la population du comté de Whickham au Royaume-Uni, il n’existe pas de relation statistique entre la valeur initiale de TSH et la survenue de maladies ischémiques du cœur après un suivi de vingt ans (189). L’existence d’une pathologie cardiaque a été établie à l’aide d’un questionnaire sur les douleurs thoraciques standardisé par l’OMS, d’une enquête méthodique quant aux antécédents cardio-vasculaires et les causes de décès, et de la réalisation d’un ECG. L’analyse en régression multiple ne permet pas de conforter l’hypothèse selon laquelle l’HF constitue un facteur de risque cardio-vasculaire indépendant (niveau 2). Toutefois, cette étude pèche par une définition trop imprécise des événements cardio-vasculaires et par l’absence de suivi régulier durant les vingt ans. La durée de l’étude sans contrôle intermédiaire peut avoir estompé l’impact éventuel de l’HF sur la survenue de complications cardio-vasculaires. Une étude rétrospective de cohorte a été menée dans un sous-échantillon de femmes ayant un titre d’anticorps antithyroïdiens élevé ou une TSH > 6 mUI/l ou les deux anomalies à la fois. La comparaison à des femmes témoins appariées selon l’âge et la consommation de tabac ne met pas en évidence de relation significative avec la mortalité ou l’atteinte coronarienne (niveau 4). Chez des sujets âgés de plus de 65 ans, Jayme et Ladenson (103) n’ont pas observé d’augmentation du nombre d’événements cardio-vasculaires. Enfin, l’HF n’a pas d’effets délétères significatifs sur le pronostic d’une angioplastie coronaire. Il n’existe pas de différence dans l’évolution post-angioplastie coronarienne chez 44 patients ayant une HF par rapport à 122 patients euthyroïdiens, à l’exception d’une plus grande fréquence de douleurs thoraciques (p < 0,08) et de la réocclusion coronaire précoce (p < 0,08). Les modifications électriques, les complications à distance et le taux de réussite à distance ne sont pas différents dans les deux groupes (125). En revanche, dans l’étude transversale de Rotterdam, l’HF (TSH > 4 mU/l), présente chez 10,8 % des 1149 femmes (âge moyen = 69 ± 7,5 ans) constituant l’échantillon tiré au sort, est un facteur de risque indépendant d’athérosclérose et d’infarctus du myocarde (niveau 3) (90). C’est la recherche de calcifications de l’aorte abdominale sur une radiographie en incidence latérale de la colonne lombaire qui a été utilisée pour estimer l’athérosclérose. La dimension des calcifications aortiques serait un marqueur prédictif validé de la mortalité et de la morbidité cardio-vasculaire. En cas d’HF, le risque relatif (RR) de ce paramètre est de 1,7 (IC95 % [1,1 – 2,6] et de 1,9 (IC95 % [1,1 – 3,6]) si les anticorps antithyroïdiens sont positifs. Pour l’infarctus du myocarde, le RR est de 2,3 (IC95 % [1,3 – 4,0]) et monte à 3,1 (IC95 % [1,5 – 6,3]) en présence d’anti-TPO. Ces relations restent significatives après ajustement sur l’IMC, le cholestérol total et



HDL, la pression artérielle, la consommation de tabac et le traitement par bêtabloquants. Dans cette étude, il n’y a pas de relation entre l’auto-immunité thyroïdienne et les maladies cardio-vasculaires. Les auteurs soulignent que le RR d’infarctus du myocarde lié à l’HF est du même ordre de grandeur que celui de l’hypercholestérolémie, de l’hypertension artérielle, de la consommation de tabac ou du diabète. Cette étude transversale a été complétée par une étude prospective portant sur l’incidence de l’infarctus du myocarde après un suivi de 3 à 6 ans. L’augmentation du risque n’est pas statistiquement significative après ajutement (RR = 2,5 ; IC95 % [0,7 – 9,1]) (niveau 2). Il est intéressant de noter que les femmes ayant une HF ont des concentrations lipidiques plus basses que celles des femmes euthyroïdiennes de la population de Rotterdam, peut-être en raison de traitements diététiques ou médicamenteux, ce qui suggère que l’HF favoriserait l’installation de l’athérosclérose par d’autres mécanismes que l’hypercholestérolémie, tels que l’hyperhomocystéinémie, qui est plus marquée dans l’hypothyroïdie avérée (NHANES, 139) et réversible après un traitement substitutif. Dans une autre étude, l’hyperhomocystéinémie n’est pas augmentée dans l’HF (123). L’étude transversale d’une population âgée de plus de 65 ans résidant dans l’état de New Mexico aboutit à la conclusion qu’une augmentation de la prévalence des maladies coronariennes n’est observée que chez les sujets ayant une TSH > 10 mUI/l. Il n’y a pas de différence de prévalence entre les sujets témoins et les sujets ayant une valeur de TSH comprise entre 4,6 et 10 mUI/l (119). Dans l’étude prospective de Leyden portant sur une cohorte de sujets âgés de 85 ans suivis pendant 4 ans, l’élévation de la TSH est associée à une diminution paradoxale du risque de mortalité cardio-vasculaire (RR = 0,66 ; IC95 % [0,48 – 0,98]) et de la mortalité non cardio-vasculaire (RR = 0,84 ; IC95 % [0,66 – 1,07]) après ajustement sur le sexe (86). Ces résultats s’expliquent peut-être par un effet de survie. La présence d’anticorps anti-TPO ne paraît pas influencer le risque cardio-vasculaire (niveau 2) (198,196). La relation entre l’HF et les complications de l’athérosclérose a été recherchée dans une population japonaise de 2856 sujets japonais (âge moyen 58,5 ans) qui ont fait l’objet d’une évaluation systématique de la fonction thyroïdienne. Les données recueillies à la phase initiale chez 257 sujets atteints d’HF ont été comparées aux 2293 sujets ayant une valeur de TSH < 5 mUI/l. Il existe une augmentation du risque d’affection coronarienne pour l’ensemble des sujets en HF (RR = 2,5 ; IC 95 % [1,1 – 5,4]), et qui est plus marquée chez les hommes (RR = 4,0 ; IC95 % [1,4 – 11,5]). Elle persiste après ajustement sur l’âge, la pression artérielle systémique (PAS), l’indice de masse corporelle (IMC), le tabac, la vitesse de sédimentation ou le diabète. Il n’y a pas d’association entre l’auto-immunité thyroïdienne (anticorps anti-TP) et les cardiopathies ischémiques. Après un suivi de dix ans, la mortalité toutes causes à trois ans et six ans apparaît augmentée chez les hommes (RR = 1,9-2,1) mais non chez les femmes (99) (niveau 3). Dans un échantillon de 88 sujets porteurs d’une HF sélectionnés à partir de la population de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), il n’existe aucune relation significative entre la présence d’anticorps anti-TPO et divers facteurs de risque cardio-vasculaire après ajustement sur l’âge, le sexe, le tabac, l’hypertension, le diabète et l’usage d’hypolipémiant (198). L’incidence des maladies coronariennes, des maladies cérébro-vasculaires et de la mortalité cardio-vasculaire ou totale a été évaluée en fonction du statut thyroïdien dans la cohorte de la Cardiovascular Health Study composée de personnes âgées de plus de 65 ans suivies entre 1990 et 2002. Il n’est pas constaté d’augmentation d’incidence



durant cette période chez les sujets répondant aux critères d’HF (15 % de l’effectif soit n = 496) (36,37) (niveau 2). Deux études récentes insistent sur l’importance du niveau de la TSH. Dans une étude de population concernant 2 730 hommes et femmes, âgés de 70 à 79 ans, suivis pendant quatre ans (160), il n’existe pas d’association entre l’existence d’une HF et la prévalence de coronaropathie ou d’insuffisance cardiaque lors de l’entrée dans l’étude. Après quatre ans, l’incidence de l’insuffisance cardiaque n’est augmentée que lorsque la TSH est > 7 mUI/l, mais il n’existe pas de relation statistique entre l’HF et la mortalité ou la morbidité cardio-vasculaire en particulier coronarienne. Le risque relatif d’insuffisance cardiaque est de 2,58 (IC95 % ; [1,19 – 5,60]) lorsque la TSH est comprise entre 7 et 9,9 mUI/l ; il est de 3,26 (IC95 % ; [1,37 – 7,77]) lorsque la TSH est > 10 mUI/l. Dans l’étude australienne de Busselton portant sur une population de 2 108 hommes et femmes âgés de 17 à 89 ans, suivie pendant 20 ans, il n’existe pas non plus de relation entre l’incidence de la mortalité cardio-vasculaire et l’HF, quelle que soit la sévérité de celle-ci (197). Toutefois, à l’entrée dans l’étude, la prévalence des maladies coronariennes est plus élevée chez les patients ayant une TSH > 10 mUI/l mais non chez ceux dont la TSH est comprise entre 4 et 10 mUI/l. Il n’existe pas non plus d’association avec la présence ou l’absence d’anticorps anti-TPO. Ces deux études suggèrent que certaines affections cardio-vasculaires peuvent être favorisées par l’HF lorsque la TSH est > 10 mUI/l. La correction de la TSH par un traitement substitutif pourrait donc être bénéfique chez ces patients. Elles suggèrent également qu’un tel traitement n’a probablement pas d’effet protecteur lorsque la TSH est augmentée de façon modérée (niveau 2). Les répercussions directes de l’HF sur la paroi artérielle ont été évaluées par la mesure du rapport intima/media (I/M) au niveau de la carotide par échographie à haute résolution. Dans un groupe de 45 adultes en HF, âgés en moyenne de 37 ans, I/M est plus élevé que chez 32 sujets témoins (p < 0,0001). Une diminution de 11 % de I/M est observée après 6 mois de traitement par lévothyroxine (p < 0,001) (137). Une méta-analyse récente a examiné les relations entre la morbi-mortalité coronarienne et l’HF. Seules 14 études d’observation sélectionnées à partir de la base Medline entre 1966 et 2005 rassemblant 10 540 sujets et 1362 événements coronariens répondaient aux critères d’éligibilité. Le seuil de TSH retenu pour définir l’HF était compris entre 2,6 et 6 mUI/l. Parmi celles-ci, 4 avaient établi une relation significative entre les maladies coronariennes et l’HF. En considérant l’ensemble des études sélectionnées, le risque relatif varie selon la méthode de calcul : RR = 1,65 ; IC95 % [1,28 – 2,12] ou RR = 1,53 ; IC95 % [1,24 – 1,88]. RR s’élève lorsque ne sont prises en compte que les 3 études comportant un ajustement sur la plupart des facteurs de risque cardio-vasculaire : 2,38 ; [1,53 – 3,69]. En revanche, RR n’est plus significatif (1,42 ; [0,91 – 2,21]) lorsque ne sont considérées que les 5 études prospectives, qui manquaient peut-être de puissance statistique (161). Les auteurs concluent en insistant sur la prudence avec laquelle il faut interpréter ces résultats hétérogènes, puisque 9 des 14 études retenues dans cette méta-analyse ne montraient qu’une tendance non significative en faveur d’une relation entre l’HF et le risque coronarien, une autre, la plus ancienne, étant non significativement en faveur d’un effet protecteur.



Synthèse L’HF apparaît comme un facteur de risque d’athérosclérose possible mais non formellement démontré par des études prospectives ayant une méthodologie appropriée. Il est peu probable que l’HF soit en elle-même à considérer comme un facteur de risque cardio-vasculaire indépendant tant que la concentration de TSH ne dépasse pas 10 mUI/l. L’auto-immunité thyroïdienne n’est pas associée à un risque cardio-vasculaire accru.

IV.1.2. Anomalies lipidiques

— Concentration des lipides circulants Les anomalies lipidiques ont été explorées dans de nombreuses études avec l’arrière-pensée que des anomalies modérées du bilan lipidique pouvaient contribuer à l’apparition de complications cardio-vasculaires et justifier un traitement précoce. Par ailleurs, les constantes lipidiques constituent une bonne opportunité de quantifier les conséquences éventuelles de l’HF. S’il est unanimement reconnu que l’hypothyroïdie patente entraîne une élévation marquée du cholestérol LDL, il n’en est pas de même pour l’HF où les résultats sont contradictoires (108). Dans plusieurs études, le bilan lipidique n’est pas perturbé. Dans la Wickham Study, il n’existe pas de relation statistique entre l’HF et l’hyperlipidémie (179). Dans une étude transversale de plus de 1 055 patients atteints d’HF, les taux de cholestérol LDL ou HDL et les triglycérides ne sont pas différents de ceux des sujets euthyroïdiens (n = 48 895) (192). De même, dans l’étude de population NHANES III les sujets ayant une TSH comprise entre 6,7 et 14,9 mUI/l ont certes un taux de cholestérol total plus élevé que les sujets euthyroïdiens (p < 0,003), mais cette différence disparaît après ajustement sur l’âge, le sexe et la prise d’hypolipémiants. Il n’existe pas de différence pour le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides (98) (niveau 3). D’autres auteurs ont décrit des anomalies susceptibles d’être cliniquement significatives. Dans une étude de population transversale, la prévalence de l’HF est corrélée avec les concentrations lipidiques. La prévalence de l’HF est de 4 % lorsque la cholestérolémie est inférieure à 5 mmol/l, de 8,5 % lorsque la cholestérolémie est comprise entre 5 et 8 mmol/l et de 10,3 % lorsque la cholestérolémie dépasse 8 mmol/l (25). Il n’y a pas de modification de la prévalence chez les hommes. Après ajustement sur l’âge, une augmentation de la TSH de 1 mUI/l est associée à une élévation de la cholestérolémie de 0,09 mmol/l (IC95 % [0,02 – 0,34]). Pour ces auteurs, la prévalence élevée de l’HF chez des femmes ménopausées et présentant une hypercholestérolémie justifierait un dosage systématique de la TSH dans cette population. Une autre étude de population transversale chez 279 femmes âgées de plus de 65 ans mentionne une relation entre TSH et LDL cholestérol (échantillon niché dans une cohorte, non sélectionné sur le plan des antécédents ou traitements thyroïdiens, dont 19 avaient une TSH élevée) (18) (niveau 4). Dans la population de Busselton, les concentrations de cholestérol total et LDL sont plus élevées dans l’HF (p < 0,06 après ajustement sur l’âge et le sexe), et il existe une corrélation positive entre les concentrations du cholestérol LDL et de la TSH (197). Dans la population de Tromsö comportant 5 143 sujets âgés de plus de 29 ans, non traités par des agents hypolipémiants, il existe une corrélation positive entre la TSH et le cholestérol total ou LDL dans les deux sexes, mais sa significativité disparaît après ajustement sur l’âge et l’indice de masse corporelle (IMC). Chez 84 patients ayant une HF, comparés à 145 témoins appariés sur l’âge et le sexe, tous issus de la population de Tromsö, il existe une augmentation des concentrations de cholestérol LDL et une



diminution de la concentration d’apolipoprotéine A1. Chez les hommes ayant une HF, il est observé une discrète élévation des taux de triglycérides et une diminution du cholestérol HDL, alors que chez les femmes, ce sont les triglycérides et le cholestérol LDL qui sont supérieurs à ceux des témoins. À l’exception de la diminution de l’Apo A1, toutes ces différences disparaissent après ajustement sur l’âge et l’IMC (100). Traitement substitutif et dyslipidémie Le bénéfice du traitement substitutif a été évalué par rapport à l’amélioration des paramètres lipidiques. Une méta-analyse de 148 études d’intervention, qui n’étaient pas toutes randomisées et dont le recrutement était assez hétérogène, indique que l’HF est 2 à 3 fois plus fréquente parmi les sujets hypercholestérolémiques, que la cholestérolémie est légèrement plus élevée en cas d’HF et que le traitement substitutif est associé à une diminution de 0,4 mmol/l (IC95 % [0,2 – 0,6]), indépendamment du taux initial (niveau 2), sans effet sur le cholestérol HDL (176) (niveau 2). Dans une revue systématique de 13 études d’intervention concernant 247 patients, le traitement substitutif entraîne une diminution du cholestérol de 0,20 mmol/l (IC95 % [- 0,09 – - 0,94]) et du LDL-cholestérol de 0,26 mmol/l (0,10 g/l) (IC95 % [- 0,12 – - 0,41]). L’ampleur de la diminution est proportionnelle au niveau initial de la cholestérolémie (52) (niveau 2). Il n’y a pas de modification du HDL-cholestérol ou des triglycérides, à l’exception d’une étude française où une élévation de la concentration du HDL-cholestérol a été rapportée sous lévothyroxine chez 29 femmes préménopausées ayant une HF. Leurs autres paramètres lipidiques ne différaient pas de ceux de 41 femmes euthyroïdiennes appariées (40). D’autres études d’intervention, plus récentes, randomisées comparativement au placebo confortent ces données. Dans l’une, 66 femmes, dont la TSH moyenne était de 11,7 ± 0,8 mUI/l, ont été traitées en double insu pendant 48 semaines. Dans le groupe lévothyroxine (n = 31) la cholestérolémie totale diminue de 3,8 % (p < 0,05) et la cholestérolémie LDL de 8,2 % (p < 0,004). La diminution est plus marquée lorsque TSH > 12 mUI/l (n = 13 sur 31 sujets traités). Il existe également une diminution de l’apolipoprotéine B (- 0,037 g/l). Au total, ces modifications pourraient se traduire théoriquement par une amélioration du risque cardio-vasculaire de 9 à 31 % selon la baisse induite du LDL cholestérol (entre - 0,17 et - 0,60 mmol/l) (129). Dans une autre étude randomisée (lévothyroxine comparativement au placebo ; 49 patients ayant une thyroïdite auto-immune en HF), le traitement entraîne une diminution significative du cholestérol total (- 0,5 mmol/l, p < 0,01), du LDL-cholestérol (- 0,4 mmol/l, p < 0,01) corrélée avec le taux de TSH (niveau 4), mais la différence avec le groupe placebo n’était pas significative. Il n’y a pas de modification de la lipoprotéine a [Lp(a)] (38). Dans l’étude randomisée de Kong (112) concernant 49 femmes dont la TSH était comprise entre 5 et 19 mUI/l, l’administration de 50 ou 100 µg de LT4 n’entraîne pas de modification significative des paramètres lipidiques. Une étude d’intervention randomisée comparativement au placebo en double aveugle a été réalisée pendant un an chez 64 sujets ayant une HF issus de la population de Tromsö. La restauration de l’euthyroïdie par lévothyroxine est associée à une diminution modeste mais significative de l’Apo B (1,3 ± 0,3 contre 1,2 ± 0,3 g/l). Chez les sujets dont la TSH était comprise entre 0,2 et 2 mUI/l après traitement, il est observé une diminution significative du cholestérol total (de 6,1 ± 1,1 à 5,8 ±1,1 mmol/l) et du cholestérol LDL (de 3,8 ± 1,0 à 3,5 ± 1,0 mmol/l), mais le gradient des variations lipidiques n’est pas significatif (100).



Dans l’étude randomisée en double aveugle de Monzani (137) le traitement abaisse significativement le taux de cholestérol total et LDL (n = 45, p > 0,03) comparativement au placebo. Dans une étude non randomisée effectuée chez 30 femmes ménopausées un traitement par lévothyroxine diminue le cholestérol total de 10 % et le LDL-cholestérol de 14 % sans modification du HDL-cholestérol (168). Dans une étude transversale menée chez 26 sujets âgés issus d’une étude de population ayant une HF (TSH > 4,67 mUI/l, la valeur de TSH étant < 10 mUI/l chez 24 sujets) l’administration de lévothyroxine améliore entre autres le rapport cholestérol total/ HDL-cholestérol et le rapport LDL-cholestérol/HDL-cholestérol. En revanche, les concentrations du cholestérol total, du LDL-cholestérol ou des triglycérides ne sont pas modifiées significativement après trois mois d’euthyroïdie (13). Dans une autre étude non randomisée, la Lp(a) est diminuée (p < 0,008) après substitution hormonale (131). Dans deux autres études non randomisées, la substitution n’améliore pas significativement les paramètres lipidiques dans l’HF qu’il existe (67) ou non (181) des anomalies basales. Dans une étude récente comparant les facteurs de risque biologiques chez 75 patients ayant une HF avant et 4 mois après substitution thyroxinique, le LDL-cholestérol ne diminue significativement que chez les patients dont la TSH initiale était > 10 mUI/l. En revanche, il n’existe pas de modification des concentrations de cholestérol total, de la Lp(a) ou de la protéine C-réactive (22). L’intérêt économique d’une stratégie de diagnostic et de traitement systématique comparé à une stratégie ciblée chez la femme hypercholestérolémique de plus de 55 ans à été évalué à partir des données de la littérature complétées d’avis d’experts. Les conclusions sont en faveur d’un traitement hormonal correcteur systématique avec retour sur investissement à 30 ans, à condition de prendre en compte d’hypothétiques bénéfices sur la qualité de vie, le confort psycho-comportemental et l’amélioration de signes fonctionnels (117). Toutefois, il n’y a pas eu de modélisation spécifique pour l’HF, situation à laquelle ces conclusions ne paraissent pas applicables.

IV.1.3. Les facteurs de risque cardio-vasculaire émergents

— Études comparatives et études d’intervention L’homocystéine ou la CRP sont associées au risque cardio-vasculaire en tant que facteurs ou marqueurs du risque. Contrairement à ce qui a pu être observé dans l’hypothyroïdie patente, les concentrations d’homocystéine et de CRP ne sont pas élevées dans l’HF (121,44,56). La concentration de Lp(a) ne semble pas modifiée dans l’HF (138,35,203). Les taux de l’inhibiteur de l’activation du plasminogène de type I (PAI-I) et du facteur VII, qui sont associés à une élévation du risque de thrombose, diminuent significativement après un traitement par lévothyroxine (35). La Lp(a), l’homocystéine ou la CRP n’ont pas été modifiées par un traitement substitutif dans une étude non randomisée (147). Dans une étude de population issue de la NHANES Study, il n’existe pas de différence des concentrations plasmatiques de la CRP ou d’homocystéine chez les sujets euthyroïdiens ou en HF (97). La capacité fibrinolytique globale est modérément perturbée, avec une tendance à l’hypercoagulabilité dans l’HF (84). Toutefois, l’exploration de l’ensemble des facteurs de coagulation et de la fibrinolyse ne montre pas de différence dans un groupe de 30 sujets ayant une HF par rapport aux sujets euthyroïdiens. Le temps de prothrombine, le temps


SFE - HAS (Service des recommandations professionnelles) / Avril 2007 -

HYPOTHYROÏDIES FRUSTES CHEZ L ADULTE DIAGNOSTIC ET … · Recommandations pour la pratique...

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