Hépatites aigues - Hépatites rares ou sévères · Introduction et démarche diagnostique Pr...

Introduction et démarche diagnostique

Pr Philippe Sogni Service d'Hépatologie Hôpital Cochin

Diagnostic positif d'une hépatite auto-immune

Marie Lequoy DES

Diagnostic d'une maladie de Wilson

Sandrine Barge DES

Maladies vasculaires du foie

Dr Aurélie Plessier Service d'Hépatologie Hôpital Beaujon

CAT devant une thrombose aiguë de la veine porte

Julie Barbieri DES

Hépatites fuminantes, transplantation et supports

Dr Philippe Ichai Centre Hépato-biliaire Hôpital Paul Brousse

CAT devant une intoxication aiguë au paracétamol

Armelle Chauvin DES

Hépatites aigues - Hépatites rares ou sévères

Démarche diagnostique

Philippe Sogni

DES 11-Dec-2009 2

3

Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)

Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP

Foie de choc Foie septique Migration lithiasique

Budd-Chiari Autres vasculopathies

Echo-Doppler foie (voies biliaires,

perméabilité vasculaires)

Apprécier la sévérité clinico-bilogique

DES 11-Dec-2009

Dr Philippe Ichai

4








Prise médicamenteuse Exposition à des toxiques

Hépatite médicamenteuse DES 11-Dec-2009

Dr Aurélie Plessier Julie Barbieri

Dr Philippe Ichai Armelle Chauvin

5








Hépatite alcoolique aiguë Foie tumoral

DES 11-Dec-2009

Hépatopathies alcooliques et tumorales

•  Hépatite alcoolique aiguë –  Contexte –  Suspicion clinico-biologique –  Gravité (TP, bilirubine, encéphalopathie) –  Confirmation histologique si grave (PBH-TJ) –  Corticothérapie dans les formes graves

•  Hépatopathie tumorale –  Gros foie douloureux –  Hémopathies, petites cellules, sein –  Infiltration diffuse du foie

DES 11-Dec-2009 6

7



Facteur de risque viral : • Comportemental • Géographique • Professionnel… Syndrome pré-ictérique


Diagnostic d’hépatite aigüe présumée de cause virale

AgHBs, IgM antiHBc IgM antiVHA PCR-VHC

1 DES 11-Dec-2009

8







1 2

Ac antiVHE (PCR-VHE) PCR CMV, EBV, HSV Ac antiVHD si AgHBs+

Hépatites virales aiguës (3) Autres virus

•  Rougeole •  Rubéole •  Virus ECHO •  Virus Coxsackie •  Paramyxovirus •  Infections virales tropicales

–  Dengue –  Fièvre jaune –  Fièvres hémorragiques (Lhasse, Marburg, Ebola) –  Hantavirus

DES 11-Dec-2009 9

10







1 2

Ac antiVHE (PCR-VHE) IgM antiCMV, Ag CMV IgM VCA IgM HSV Ac antiVHD si AgHBs+

Pas d’anamnèse évidente

11



Apprécier la sévérité clinico-bilogique Pas d’anamnèse

évidente

Hépatopathie auto-immune (Surcharge en fer) Surcharge en cuivre Déficit en alpha-1-antitrypsine

DES 11-Dec-2009

Dr Aurélie Plessier Julie Barbieri

12



Apprécier la sévérité clinico-bilogique Pas d’anamnèse

évidente

Hépatopathies auto-immunes (Surcharge en fer) Surcharge en cuivre Déficit en alpha-1-antitrypsine

DES 11-Dec-2009

Marie Lequoy Sandrine Barge

13


Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP Apprécier la sévérité

clinico-bilogique

Pas d’anamnèse évidente

Prédominance de l’atteinte hépatique Hépatocytaire Mixte Biliaire

Hépatite auto-immune

Overlap syndrome

Cirrhose biliaire primitive

Cholangite sclérosante

Hépatopathies auto-immunes

Autres : hépatite granulomateuse, cholangite auto-immune DES 11-Dec-2009

Hépatites médicamenteuses

Philippe Sogni

DES 11-Dec-2009 14

15

Hépatite médicamenteuse Inflammation du foie liée à la prise d’un médicament M

M

M1

MX

Hépatocyte

Toxicité directe

haptène CD8+

Hépatite immuno-allergique

Enzyme (Cytochrome p 450)

Enzyme (Cytochrome p 450)


DES 11-Dec-2009

Hépatites médicamenteuses Classification biochimique

Cytolytique Cholestatique Mixte fréquente rare fréquente

ALAT > 2 N ou

ALAT / PA > 5

PA > 2 N ou

ALAT / PA < 2 2 < ALAT / PA < 5

DES 11-Dec-2009 16

N = limite supérieure de la normale

DES 11-Dec-2009 17

Hépatites cytolytiques (exemples)

F : formes fulminantes décrites

DES 11-Dec-2009 18

Hépatites cholestatiques

ou mixtes (exemples)

Hépatites médicamenteuse Incidence

•  Habituellement pour les médicaments ayant l’AMM, incidence rapportée entre 1/10.000 et 1/100.000

•  Enquête systématique d’hépatites symptomatiques probablement médicamenteuses dans la population générale par des médecins formés (France : 1997 – 2000) –  8 / 100.000 habitants / an –  x 16 fréquence rapportée centres de pharmacovigilance –  8/10 patients vus en consultations –  ½ médecins généralistes –  Médicaments : anti-infectieux, psychotropes, hypo-lipémiant, AINS

DES 11-Dec-2009 19 Larrey D. Sem Liv Dis 2002 Sgro et al. Hepatology 2002

Etapes du diagnostic

1 Enquête chronologique

• Interrogatoire répété • Chronologie des traitements et délais de survenue

2 Enquête étiologique

• Signes d’hypersensibilité • Antécédents d’hépatite médicamenteuse avec même famille de médicaments • Diagnostic différentiel clinique

3 Investigations complémentaires

• Arguments diagnostiques • Eliminer les autres causes

4 Evolution • Amélioration rapide à l’arrêt • Sinon, remettre en cause le diagnostic et réaliser une PBH

DES 11-Dec-2009 20

Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (1)

•  Anamnèse systématique et répétée –  Chronologie et posologie des différentes prises –  Récupérer les ordonnances –  Contacter les médecins –  Automédication ? –  Phytothérapie ? –  Substances illicites (ectasy, cocaïne) ?

DES 11-Dec-2009 21


Délai

Suggestif Compatible Incompatible Depuis

début de TTT

Depuis début de

TTT

Depuis fin de TTT

Depuis début de

TTT

Depuis fin de TTT

Atteinte cytolytique

1° TTT 5 – 90 j < 5 ou > 90 j < 15 j TTT après

début > 15 j

TTT suivants 1 – 15 j > 15 j < 15 j - > 15 j Atteinte cholestatique

1° TTT 5 – 90 j < 5 ou > 90 j < 30 j TTT après

début > 30 j

TTT suivants 1 – 90 j > 90 j < 30 j - > 30 j DES 11-Dec-2009 22

Danan G. Gastroenterol Clin Biol 2003


•  Quelques pièges de la chronologie : –  Délai de survenue retardé (> 3mois) possible avec

certains médicaments (AINS, analogues nucléosidiques)

–  Hépatite possible après l’arrêt du médicament (amoxicilline – acide clavulanique, ectazy, iproniazide)

–  Hépatites retardées possibles avec les molécules à élimination lente (amiodarone)

–  Analyse difficile en cas de prise multiple (fréquence, nouvelle molécule)

DES 11-Dec-2009 23

24

1.  Délai d'apparition de l'hépatite / début traitement : 5 jours - 3 mois

2.  Régression de l'hépatite après arrêt du traitement

3.  Récidive lors d'une réadministration involontaire

Critères chronologiques (résumé)

DES 11-Dec-2009

25

•  Age > 50 ans •  Forte consommation de médicaments •  Prise d'un médicament hépatotoxique (bases de données) •  Signes d'hypersensibilité

–  Fièvre, éruption, arthralgies –  Pseudo-lymphomes –  Hyperéosinophilie –  Anémie hémolytique auto-immune –  Thrombopénie auto-immune

Danan G. Gastroenterol Clin Biol 2003

Etapes diagnostiques 2-Arguments positifs (1)

DES 11-Dec-2009

Etapes du diagnostic 2-Arguments positifs (2)

•  Certaines lésions histologiques –  stéatose microvésiculaire –  infiltrat éosinophile –  nécrose centrolobulaire

•  Auto-anticorps –  Ac. anti-mitochondries de type 6 : iproniazide –  Ac. anti-microsomes de type LM : dihydralazine –  Ac. anti-disulfide isomérase : halothane

•  Dosage médicamenteux –  Paracétamol –  Vitamine A

DES 11-Dec-2009 26

27

•  Absence d'alcoolisme •  Absence d'épidémiologie virale •  Absence d'hépatopathie antérieure •  Absence de cardiopathie, ECG •  Sérologies virales :

•  VHA (IgM VHA), VHB (AgHBs, IgM antiHBc) , VHC (Ac antiVHC +/- PCR-VHC), VHD (Ac antiVHD si AgHBs +

•  VHE (Ac antiVHE), CMV (IgM anti-CMV ou AgCMV), EBV (anti-VCA IgG et IgM), Herpès

•  Echographie hépato-biliaire (pathologie tumorale, thrombose vasculaire, pathologie biliaire, hépatopathie chronique)

Etapes diagnostiques 3-Eliminer une autre cause

Etapes diagnostiques 4-Evaluer la gravité

•  Signes de gravité : TP (facteur V); astérixis

•  Terrain général (amaigrissement, intoxication alcoolique chronique, pathologie grave associée)

•  Maladie hépatique sous-jacente •  Profil de l’hépatite médicamenteuse

–  Sexe féminin –  Âge –  Ictère –  Cytolytique

DES 11-Dec-2009 28 Andrade et al. Gastroenterology 2005 Björnsson & Olsson Hepatology 2005


Aiguës (biochimique)

Cytolytique Cholestatique

Mixte

Chroniques (histologique)

Stéato-hépatite Stéatose micro-vésiculaire Hépatites granulomateuses

Syndrome d’Obstruction Sinusoïdale Fibrose hépatique

Adénome Hépatite auto-immune

DES 11-Dec-2009 29

Exemples (1)

Stéato-hépatite Amiodarone, tamoxifène

Stéatose micro-vésiculaire NRTI, ac. valproïque, tétracycline

Hépatites granulomateuses Diltiazem, quinidine, sulfa

Syndrome d’Obstruction Sinusoïdale Busulfan, cyclophosphamine, oxaliplatine

Fibrose hépatique Méthotrexate

Adénome Oestro-progestatifs

Hépatite auto-immune Nitrofurantoïne, minocycline

DES 11-Dec-2009 30

DES 11-Dec-2009 31

Médicaments responsables d’une atteinte

biliaire (exemples)

Conduite pratique

•  HEPATOX (base de donnée accessible internet)

•  Pharmaco-vigilance

•  Bibliographie –  Navarro N Engl J Med 2006 –  Chang CY, Schiano DT. Aliment Pharmacol Ther 2007 –  Mallat A. Gastroenterol Clin Biol 2004 –  Danan G. Gastroenterol Clin Biol 1999

DES 11-Dec-2009 32

Exemples

1.  Paracétamol 2.  INH / Rifampycine 3.  Statines

DES 11-Dec-2009 33

Hépatotoxicité des antituberculeux (1)

DES 13-Oct-2007 34

1.  Ethambutol : non

2.  Rifabutine : non (sauf fortes doses) 3.  Fluoroquinolones

•  Réaction d’hypersensibilité •  Rares : ↑ transaminases 0 à 3 % •  Levofloxacine : atteinte hépatique sévère

< 1 / 1.000.000

Kahn JB. Chemotherapy 2001;47:32–37 Saukkonen et al. Am J Respir Crit Care Med 2006


DES 13-Oct-2007 35

4. Pyrazinamide : •  Toxicité ↑ avec Rifampycine, allopurinol… •  Toxicité dose dépendante (fortes doses) •  Hépatite granulomateuse •  Hépatite cytolytique+++

Avec parfois manifestations immuno-allergiques Parfois grave (insuffisance hépato-cellulaire)

Saukkonen et al. Am J Respir Crit Care Med 2006


PRZ INH Cytolyse > 5 x N 2,6 % 0,01 % Hospitalisation en cas de cytolyse 0,3 % 0,02 % Décès en cas de cytolyse 0,09 % 0 – 0,03 %

36

CDC survey; MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003;52:735–739 Saukkonen et al. Am J Respir Crit Care Med 2006

Toxicité hépatique de la pyrazinamide


5. Rifampicine : •  Inducteur enzymatique (↑ gGT isolée) •  Toxicité rare

•  ↑ bilirubine isolée (toxicité transporteurs) •  Hépatite cytolytique

•  ↑ risque d’hépatotoxicité en cas de multithérapie •  Adultes : 1,6 → 2,6 % •  Enfants : 1,0 → 6,9 %

37


6.  Izoniazide : hépatite cytolytique •  < 3 mois : 60 % et < 6 mois : 80 % •  Toxicité ↑ âge et malnutrition •  ↑ risque : alcool, paracétamol, rifampycine,

carbamazépine, methotrexate… •  VIH, VHB : pas d’↑ risque (VHC ?)

38

Hépatotoxicité des antituberculeux Association izoniazide / rifampicine

–  Izoniazide : toxique •  Effet toxique d’un métabolite réactif

–  Rifampicine : •  Inducteur enzymatique •  Diminution du délai de survenue de l’hépatite (2 semaines) •  Augmentation des formes symptomatiques

–  Autres facteurs : •  Alcoolisme, âge élevé, grossesse

DES 13-Oct-2007 39

Surveillance systématique au cours des traitements antituberculeux

•  Dosage systématique des ALAT Avant traitement x 2 / semaine de S0 à S2 x 1 / semaine de S3 à S8 x 1 / mois de S8 jusqu’à la fin du traitement

•  Recommandations au patient Arrêt de l’alcool Consultation rapide si asthénie, troubles digestifs ou ictère

DES 13-Oct-2007 40 Durand et al. Gastroenterol Clin Biol 1998

Traitements antituberculeux Conduite à tenir en cas d’↑ de l’ALAT

DES 13-Oct-2007 41 Mallat A. Gastroenterol Clin Biol 1999

Augmentation de l’ALAT

ALAT < 3 x N ALAT > 3 x N

Poursuite du traitement Surveillance rapprochée

ALAT normale Poursuite du traitement

Arrêt immédiat du traitement

Ictère ou ↓ TP

Hospitalisation en milieu spécialisé

Pas d’ictère TP normal

Surveillance rapprochée

ALAT normale

Réintroduction sous surveillance étroite Pas de rifampicine ni pyrazinamide

USA 2005

14,5 millions

France 2005

5 millions

Volume de prescription des statines

DES 11-Dec-2009 42

MOLECULE NOM COMMERCIAL

ATORVASTATINE FLUVASTATINE PRAVASTATINE ROSUVASTATINE SIMVASTATINE

TAHOR® FRACTAL®, LESCOL® ELISOR®, VASTEN® CRESTOR® LODALES®, ZOCOR®®

LOVASTATINE CERIVASTATINE MEVASTATINE PITAVASTATINE

En développement

Principales statines

DES 11-Dec-2009 43

Elévation des ALAT < 3 x N

DES 11-Dec-2009 44

DCI Fréquence (%)

LOVASTATINE 27-30 SIMVASTATINE 5-20

PRAVASTATINE 22

FLUVASTATINE 55

ATORVASTATINE 13

ROSUVASTATINE <10

Chalasani et al. Gastroenterology 2004 Biour et al. Gastroenterol Clin Biol 2004

Incidence d’une élévation persistante des ALAT < 3 x N

Gemfibrozyl

DES 11-Dec-2009 45

Effet de classe

Elévation asymptomatique des transaminases > 3 x N à 2 reprises

DES 11-Dec-2009 46

Statines 10 mg (%)

Statines 40 mg (%)

Statines 80 mg (%)

LOVASTATINE 0.9 2.3 SIMVASTATINE 0.9 2.1 PRAVASTATINE 1.4 FLUVASTATINE 1.5 2.7 ATORVASTATINE 0.2 0.6 2.3 ROSUVASTATINE 0 0.1

Chalasani et al. Gastroenterology 2004 De Denus et al. Pharmacotherapy 2004

Relation entre la posologie des statines et l’incidence d’une élévation persistante des ALAT > 3 x N

DES 11-Dec-2009 47

DCI STATINES PLACEBO

SIMVASTATINE LOVASTATINE

PRAVASTATINE FLUVASTATINE

312 / 27.226

1,14 %

231 / 21.999

1,05 %

OR 1,26 [ IC95%: 0,99 – 1,62]; p = 0,07

Elévation des ALAT > 3 x N sous statines

De Denus et al. Pharmacotherapy 2004 DES 11-Dec-2009 48

Hépatotoxicité des statines (1)

•  Hépatotoxicité symptomatique sous-estimée ? –  Hépatites symptomatiques sous statines : 0,2 / 100.000 –  Hépatites symptomatiques sous fibrates : 1 / 100.000

•  Délai –  2 semaines à 6 mois –  Mini : 2 j / maxi : 3 ans

•  Type d’atteinte –  Cytolytique habituellement (mixte) –  Cholestatique pour la Simvastatine

•  Hépatites fulminantes exceptionnelles

DES 11-Dec-2009 49

Hépatotoxicité des statines (2)

•  Pas de facteur de risque identifié •  Atteinte idiosyncrasique •  Survient à doses thérapeutiques •  Rares cas d’allure immuno-allergique •  Toxicité croisée possible mais rare •  Pas de toxicité croisée avec les fibrates

DES 11-Dec-2009 50

DCI Autres atteintes hépatiques (nombre)

Atorvastatine Hépatite chronique (4)* , hépatite auto-immune(5), cirrhose (1),

Lovastatine

Syndrome lupique Hépatite chronique

Cirrhose (1) Stéatose (1) Ductopénie

Hépatite granulomateuse (1) Cholangite chronique (1)

Pravastatine Stéatose (1)

Simvastatine Hépatite chronique (1), hépatite auto-immune (1), cirrhose (1)

Rosuvastatine Hépatite auto-immune ( 1)

* évolution dans 2/7 cas vers chronicité : Andrade et al. Hepatology 2006

Hépatotoxicité des statines (autre)

51

Statines chez les patients avec une hépatopathie sous-jacente

•  Cirrhose décompensée : NON •  NASH : OUI •  Hépatite chronique C : possible •  Transplantés hépatiques : OUI

DES 11-Dec-2009 52

Surveillance des patients sous statines

•  Transaminases avant le début de traitement •  Transaminases à 6 semaines •  Transaminases tous les 3 mois pendant 2 ans •  Transaminases si augmentation de dose

•  Arrêt de traitement si ALAT > 5 x N ou augmentation de la bilirubinémie

DES 11-Dec-2009 53 Cadranel et al. FMC – SNFGE 2004

Conclusion

•  Importance de l’interrogatoire et de la chronologie

•  Bases de données et pharmacovigilance •  Formes aiguës fréquentes •  Formes chroniques rares

DES 11-Dec-2009 54

Hépatites aigues - Hépatites rares ou sévères · Introduction et démarche diagnostique Pr...

Documents

Transcript of Hépatites aigues - Hépatites rares ou sévères · Introduction et démarche diagnostique Pr...