Rudler hépatites ir du16

Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales

Dr Marika RUDLERAP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, FranceJeudi 14 janvier 2016

Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération

1. Traitement du VHC chez le patient avec IR ou hémodialysé et en post-greffe

Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe

1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe

Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux

Auteur

BangHanafusaMathurin

Année

19951998 1999

% AgHBs+

14%3,2%

24,2%9,1% 0,6 %

TR<1982TR>1982

TR> 2000*

N

-280834

*Boubchir, JFHOD 2011

Vaccination systématique des dialysés dès 1982Moindre recours aux transfusions (EPO)Mesures d’hygiène

Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale

Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

Prévalence de l'hépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale

Baisse prévalence: 7.7%PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie

Sauné, Nephrol dial transplant 2011

Ancienneté de la période de dialyseAmélioration prévention de la transmission

Auteur

Conway BangGenescaCisterneHaemHanafusaMathurinBoubchir

Année

1992 1995199519961996199819992011

PCR-VHC+

--

64%----

Ac anti-VHC+

10%*13%*46%24%29%29%26%2,2%

N

343-

241346339280834

1903

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux

* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal

Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux

Non significatifNon significatifRoth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994

Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997

Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995

PéjoratifPéjoratifLegendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997

Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998

Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999

Long suivi

Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière

Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés

Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

Mathurin , Hepatology 1999

Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale

Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression

Hépatite B Hépatite C

Impact des hépatites B et C sur la survie et la survie des greffons: actualisation des données

en 2013• Méthodes: extraction des données Cristal

(patients inscrits (1995-2012)• Classement des patients en fonction de leur

statut viral– VHB, VHC, co-infection, non-infectés

• Analyse de – Prévalence, survie du patient, survie du greffon,

survie sans dialyse

*Fontaine, AFEF 2013

Patients

34276 inscrits

32308 premières greffes

24138 avec statut sérologique connu

94.2% non infectés

1.1.75% VHB 3.72% VHC 0.3% VHB-VHC

Survie en fonction du statut virologique

Survie du greffon en fonction du statut virologique

Facteurs prédictifs de survie du patients: analyse multivariée

Variable HR IC 95% p

Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69

AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3

VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001

Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3

Age 1.060 1.056-1.065 <10-3

IMC 1.003 0.992-1.014 0.63

Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45

Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon

Conclusions

• Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la population générale

• VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème génération

• VHC: impact qui persiste• VHB-BHV: impact le plus péjoratif


• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,

Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)

– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)

– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?


• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)

La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?

Fornairon , Transplantation 1996

Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale

Aggravation histologique: 85%Cirrhose 28%

Dialysen = 50

Txn = 60

Totaln = 110

Score < 0.2 NPV (F1)

21 0.71

140.86

350.77

Score > 0.6 PPV (F2-4)

40.75

130.69

170.71

% discordance 28 22 25

Diagnosticaccuracy

72 78 75

Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2

Evaluation non invasive de la fibrose : FibroTest chez les dialysés/greffés

Varaut et al. Transplantation 05

Traitement

• L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé

• Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe

• Discuter de la double greffe si cirrhose

•Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée

•Discuter double greffe si cirrhose

Traitement VHB Traitement VHC

Indications et Posologies du traitement anti-VHB

• AVANT LA GREFFE• EVALUATION DE L’ATTEINTE

HEPATIQUE– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4

ou MEH– Ne pas traiter un malade en attente de

greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue

– Envisager la double greffe si F4– Posologies adaptées à la clairance de la

créatinine– Entécavir/Ténofovir

• APRES LA GREFFE– Réactivations sévères post

greffe– Traitement PREEMPTIFOu Traitement PREVENTIF ?– Posologies classiques

Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine

• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation

2000)

– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)

– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998)

– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)

Obsolète

Bénéfices du traitement anti-viral B chez les greffés rénaux

Cosconea, J Hepatol 2012

Analyse rétrospective: 42 pts15 ans après greffe

Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)

Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-invasifs

Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historique

Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux


100%

• Viro-suppression=93%• Bonne tolérance• Aucun décès en rapport avec l’HTP• 8 décès (CHC)


Proposition des auteurs

• Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement)

• Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois

Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale

• Traitement classique avant la greffe• Evaluation de l’atteinte hépatique• Traitement systématique après la greffe• Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-

transplantation– En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la fonction

rénale

Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4

Plan

• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe

• Traitement du VHC en pré et en post-greffe

Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale:

ce qu’il FAUT faire

1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives

2. Envisager transplantation foie+rein si F43. Considérer l’interféron comme contre-indiqué

avant ET après la greffe

Traitement à l’ère des premières trithérapies…

• Aucun essai chez des dialysés• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination rénale)

sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir

• Majorer les doses d’EPO• Expérience Pitié: 2 patients, tolérance moyenne

(anémie); 2 patients SVR 24.

…A oublier!!!

Lemoinne, Annals Int Med 2014

En janvier 2016…

SofosbuvirDaclatasvirSiméprévirLédipasvir3D AbbvieGrazoprevir/Elbasvir

Peu de données

Métabolite à élimination rénale

Peu d’élimination rénale

Gane, AASLD 2014

Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment

Sofosbuvir pour patients avec Cl>30mL/minPrincipal métabolite (GS-331007) à

élimination rénaleEtude ouverte Sofo (200 mg/j) /riba (200

mg/j) chez des malades IR G1 ou 3, 24 semaines de traitement

Gane, AASLD 2014

Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment

Sofosbuvir pour patients avec Cl>30mL/minPrincipal métabolite (GS-331007) à élimination rénaleEtude ouverte Sofo (200 mg/j) /riba (200 mg/j) chez des malades IR G1 ou 3, 24 semaines de traitement

1 arrêt RBV S8 4 réductions de dose (dose

moyenne 136 mg/j) 2/3 augmentation EPO 3 introductions EPO 1 angor instable

Privilégier les bithérapies sans RBV

Mogalian, AASLD 2014

The pharmacokinetics of Ledipasvir in HCV-uninfected subjects with severe renal impairment

Elimination urinaire <1%N=10Même PK que des patients sans IRC

Même posologie que chez le non-IRC

Sofosbuvir and simeprevir in hepatitis C genotype 1-patients withend-stage renal disease on haemodialysis or GFR <30 ml/min

Nazaro, Liver int 2015

17 patientsG1 (76% G1a)Cirrhose 47%100% pleine dose etSans RBV

SVR 12

76% sans EIInsomnie, céphalées

Roth, Lancet 2015

224 patientsTrt immédiat ou retardé100 mg grazoprevir (NS3/4A PI)+50 mg elbasvir (inhibiteur NS5A)12 semaines; pas de RBV52% G1a76% en dialyseSVR 12=99%

1 résistance6% de cirrhotiquesG1 seulementPas de données chez les malades aveccirrhose décompensée

* RBV = 200 mg 1X/J.

Jour1 Semaine 12

Traitement en ouvert

Viekirax + Exviera

Viekirax + Exviera + RBV*RVS12

Semaine 24

G1b

G1a

Paramètres Rénaux à l’inclusion Viekirax + Exviera ± RBVN=20

Stade d’IR; n (%)

4 (DFG 1530 mL/min/1.73m2) 7 (35)

5 (DFG <15 mL/min/1.73m2 ou ayant besoin d’être dialysé) 13 (65)

Sous dialyse; n (%) 13 (65)

DFG, mL/min/1.73m2; mediane (écart) 10.9 (5.4‒29.9)

Creatinine, mg/dL; mediane (écart) 6.2 (2.2‒10.8)

RUBY-I : paritaprévir/r + ombitasvir + dasabuvir chez les patients non cirrhotiques ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale 43

AASLD 2015 - D’après Pockros PJ et al., abstr. P1039, actualisé

Réponse virologique en ITTet en ITT modifiée

RUBY-I : paritaprévir/r + ombitasvir + dasabuvir chez les patients non cirrhotiques ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale 44

➜ Cette association est efficace chez les patients infectés par un VHC G1avec une insuffisance rénale chronique stade 4 ou 5 incluant les patients dialysés

➜ La tolérance est satisfaisante, sans ajustement posologique des AVD, mais avec arrêt fréquent de la ribavirine (69%); EPO

ITTm : population définie par la disponibilité de données post traitement ;RVR : réponse virologique rapide; EOTR, réponse en fin de traitement ;RVS : réponse virologique soutenue.

1920

20 patientsG1Cl creat<30 ml/minDialyse +/-Pas de cirrhosePas de coinfectionHb>10 g/dL12 semaines +/- riba (G1a/1b)

50% F0/F1G1a 65%

Conclusions VHB

• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse

• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique

• TRAITER APRES la greffe en systématique

• Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4

Conclusion

Evaluation systématique atteinte hépatiqueIndications de traitement large chez les

patients dialysésPrivilégier les bithérapies sans ribavirine:

Grazoprevir+ Elbasvir dès 2016Sofo/SiméSofo/DaclaCombinaison Abbvie chez les G1b (pas RBV)

Conclusions VHC

Rudler hépatites ir du16

Health & Medicine

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