La réponse immunologique dans les hépatites

4A, FCB, EC gastro-entéro, Jan 2009

Hépatite = inflammation du foie = réponse physiologique du système immunitaire à une affection

Hépatites virales virus hépatite A, B, C, VHD et VHE, EBV et

CMV..

Hépatites toxiques ou médicamenteuses (due à antibiotiques,

antituberculeux, paracétamol, toxines…)

Hépatites alcooliques aiguës

Hépatites bactériennes ou parasitaires (tuberculose,

brucellose, leptospirose, bilharziose)

Hépatite chronique autoimmune (auto anticorps contre le

tissu hépatique)

sang intestinal (via la veine porte)

aliments (sucres, peptides, acide gras..),

antigènes alimentaires

cellules immunitaires (lympho, CD)

pathogènes, toxines, LPS

bile vers la lumière intestinale

(via le canal biliaire)

sels biliaires

produits sécrétés (produits détoxifiés, produits de

dégradation de l’hème)

sang retournant vers la circulation veineuse

(via la veine hépatique)

molécules impliquées dans la régulation (sucres

protéines)

protéines de défense (CRP, complément, facteurs

de coagulation...)

sang artériel (via l’artère hépatique)

protéines plasmatiques modifiées

Physiologie hépatique

“Physiology”, Berne and Levy, 2nd edition

sinusoïdes

Canal billiaire

Branche de la veine porte

Branche de l’artère hépatique

Veine centrale

Architecture hépatique

Représentation d’un lobule hépatique

Lames hépatocytaires

Cellules endothéliales sinusoïdales

Veine hépatique

Architecture hépatique

Le foie, un organe riche en cellules du système immunitaire

Existence d’une tolérance hépatique

Macrophage résidents : Les cellules de Kupffer

LT CD8+ > LT CD4+

NK (40% des LT hépatiques)

Lymphocytes intra hépatiques

NKT (marqueurs de cellules NK avec TcR spécifique de la molécules CD1d)

Les cellules présentatrices d’antigène

Cellules dendritiques

Cellules endothéliales sinusoïdales du foie

Lors de l’inflammation la population lymphocytaire change

La tolérance hépatique

- Persistance d’infection hépatique chronique (paludisme, VHB, VHC)

- Survie de greffe allogénique sans immunosuppression

- Métastase hépatiques lors de mélanome, cancer du poumon, du sein

- Filtration du sang issu de l’intestin => contact avec Ag du non-soi (Ag alimentaires, Ag bactériens (LPS….))

Production d’IL-10 - par les LT activés par les cellules endothéliales sinusoïdales du foie

- par des cellules dendritiques

Mécanisme de tolérance :

Induction d’apoptose des LT CD8+

Rupture de tolérance : production d’IFN de type I (IFN et )

Que se passe-t-il au cours des infections VHB et VHC?

VHB et VHC sont non cytopathogènes pour les hépatocytes

=> Dommages sur les hépatocytes sont liés à la réponse

immunitaire plutôt qu’à la réplication virale

IFN/

hépatocyte

CCL3

CXCL9

Organes lymphoïdes secondaires Th1

Th2

Y

Y

Tc

cytotoxicitécytotoxicité

CD

Y

YYY Y

Y

IL-12

Th1

+

Cellule de Kupffer

+NK

NK

IFN

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y Y

LB

Recrutement LT

Tc

ASAT, ALAT….

L’issue d’une infection hépatique dépend:

du virus (dose de l’inoculum, cinétique virale, génotype..)

de l’immunité humorale, cellulaire, de la spécificité et de la durée de la réponse

L’élimination du virus nécessite 2 mécanismes

un mécanisme cytotoxique (CTL, NK)

un mécanisme non-cytolytique (dépendant de l’IFN via CTL)

dégradation ADN viral, nucléocapside...

infection virus hépatite B

10% ictère

90%infection

asymptomatiquehépatite

fulminante

5-10 / 1000

5-10% chez l’adulte90% enfant avant 1 an

infection chronique

infection virus hépatite C

hépatite aiguë(le plus souvent asymptomatique)

25% guérison

75%infection chronique

cirrhose

20-30 % 20-30 %

carcinome hépatocellulaire

2 -5 % / an 5 %

VHC VHBVHA

infection virus hépatite A

hépatite aiguë

Pas d’infection chronique

Infection par VHB ou VHC

Réponse immunitaire Élimination virale +++

Chronicité

+

portage-

infection aiguë infection aiguë + chronique

cellules virus spécifique CD8+ multispécificité des CTLpersistance

faible réponse

inflammation forte faible

réponse proliférative des cellules Taux antigènes viraux

forte faible

Pourquoi y a-t-il un développement de la chronicité?Exemple de l’hépatite B

cytokine IFN, TNF IFN, TNF

Forte réponsecontre épitopes multiples

(surtout le core)

cellules virus spécifique CD4+ Faible réponse

profil cytokinique des LT CD4+ Th1 Th2

Contrôle de l’infection

VHB élimination persistance

Tolérance virale?

Présentation clinique diffère peu des hépatites virales, mais plus rare

Elevation des ALAT et ASAT + hypergammaglobulinémie (> 30g/l) surtout IgG

Les Hépatites auto-immunes

Entre 8 et 20 ans ou à la ménaupose

Forte prédominance féminine

5x plus rare que type I

Entre 2 et 15 ans ou à la ménaupose

Ac anti reticulum endoplasmique de type I

=Ac anti LKM-1

= Ac anti cytochrome P450 2D6

Confirmation diagnostic par biopsie

Hépatite auto-immune de type I Hépatite auto-immune de type II

Ac anti actine (≠ Ac anti vimentine)

Ac anti mitochondrie (faible)