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Formes pharmaceutiqueset

Voies d’administration

Cas cliniques

Stéphane BOUCHETDépartement de Pharmacologie

Université Bordeaux 2

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Forme pharmaceutique

1. Composants pharmacologiquement actifs :

Principe(s) actif(s) (PA) : substance active douée de propriétéspharmacologiques et à la base de l’effet thérapeutique du médicament

2. Composants pharmacologiquement inactifs :

Excipients : (ou adjuvants, ou véhicules) : inactifs maisnécessaires à la fabrication, à l’administration ou à la conservation dumédicament.

= Phase solide ou liquide dans laquelle on disperse ou dissout le PA,de manière à obtenir un volume suffisant pour permettre uneutilisation aisée, une stabilité…

- solides : cellulose, amidon de maïs…- liquides : eau pure, alcool éthylique, propylène glycol…

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Forme pharmaceutique

Principe(s) actif(s) + Excipients

Forme galénique

Médicament

Mise en forme galéniqueinfluence : - Devenir Médicament dans l’organisme(Pharmacocinétique)-Protéger un p.a. fragile, masquer amertume, etc…

Conditionnement

+ Récipient

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Origine des principes actifs

• Végétale– Plante entière ou parties de plantes

• Menthe (sédatif), eucalyptus (antiseptique)..– Principe actif de végétaux

• Quinine, morphine, alcaloïdes de la pervenche…

• Animale• Insuline, héparine

• Microbiologique (virus ou bactéries)• Vaccins

• Synthétique = la plupart des médicaments• Thérapie génique

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Excipients (1)• Aromatisants :

masquage du mauvais goût du PA (sucre, arômesnaturels ou artificiels)

• Colorants :- donnent à la préparation une couleur attrayante- effet de suggestion psychique :

- rouge⇔ force- vert⇔ tranquillité

- identification des formes unitaires déconditionnées(intoxication, pers âgées…)

- EI de type allergique (tartrazine E102)

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• Conservateurs :- empêchent ou réduisent la dégradation de la

préparation dans le temps

- EI possibles : modification pH (antioxydants,ATB), allergie (ex : sulfites)

• Excipients potentialisant ou prolongeantl’effet du PA

ex : Alphacaine® (articaïne+adrénaline)

Excipients (2)

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Les génériques = même PA

Une spécialité générique d’une spécialité de référence a :– la même composition qualitative et quantitative en principe actif

– la même forme pharmaceutique– et présente une bioéquivalence démontrée par des études de

biodisponibilité à la spécialité de référence.

=> Excipients peuvent être différents

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Voies d’administration

• Voies parentérales (ou transcutanées)• Voie orale (ou per os)• Voies « transmuqueuses » : sublinguale, rectale, oculaire, nasale, auriculaire et

vaginale• Voie pulmonaire• Voie cutanée

=> Classification des formes pharmaceutiques enfonction des voies d’administration

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Per os ou rectal

Peau

Muscle

Poumon

Placenta

Foetus

Foie Rein

SNC

Intestin

LCR

Gl. mammaire

Fèces

Urine

Lait

Air expiré

Percutané

Intraveineux

Intramusculaire

Intrarachidien

Inhalation

Plasma

Syst. porte

Bile

Métabolites

Administration Absorption & distribution Elimination

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• Introduction dans l’organisme d’une substance parune autre voie que la voie digestive (= entérale)

• => Ensemble des voies d’administrations quis’accompagnent d’une effraction de la paroi

• Ex : injections IV, IM, SC

• Autres : intra-artérielle, intra-cardiaque, intra-rachidienne, intra-lymphatique, intra-osseuse,…

Voies parentérales

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VP : Voie intraveineuse (1)

• = MD directement injecté dans une veine ⇒ circulationsystémique

• Règles d’injection

– Stérilisation et asepsie

– Solutions aqueuses (ou émulsions), stériles, apyrogènes,isotoniques, pH neutre, limpides

– 2 types : IVD, Perfusions

– Injecter lentement (> 1 min)

– Vérifier l’absence de reflux

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• Poches pour perfusion

• Ampoules

• Flacons à reconstituer

• Solutions

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CHAMBRE IMPLANTABLE DE PERFUSION

- = port-à-cath® (PAC), CIP, chambre à cathéter implantable- Accès intraveineux à partir d’une administration sous-cutanée- Position sous-clavière souvent- Mise en place chirurgicale sous AL- Indication : chimiothérapie

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Voie intraveineuse (2)

Avantages

– Rapidité ⇒ voie de

l’urgence

– Exactitude

– Injection peu douloureuse

– Contrôle (arrêt si problème)

– Apport prolongé parperfusions lentes

– Substances nécrosantes enIM ou SC

Inconvénients et risques– Infection, réactions fébriles, virus– Réactions anaphylactiques plus

graves– Certaines formulations de MD

formellement proscrites (solutionshuileuses, suspensions)

– Hématomes– Anévrismes artério-veineux– Injection SC ou intra-artérielle– Thrombose veineuse ou périphlébite– Hémolyse– Surcharge vasculaire (OAP), embolie

gazeuse

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VP : Voie intramusculaire

- Règles d’injections • AVK, héparine = contre-indication formelle • Asepsie rigoureuse, quadrant supéro-externe de la fesse

- Avantages • IM : résorption + rapide/voie SC (15-30 min) • Injection relativement peu douloureuse

- Inconvénients et risques- Infection- Hématome- Injection intra-vasculaire, intra-nerveuse

- Exemple : Tercian® (cyamémazine) : agitation16

VP : Voie sous-cutanée

- Injection face postérieure bras ou partie sup dos

- Solutions aqueuses (+++), parfois huileuses- Volume de liquide injecté limité- Vitesse de résorption variable

• ↑ vasodilatation • ↓ vasoconstriction

- Risque : infection (abcès), injection intra-vasculaire, anoxie suraiguëdes tissus

- Exemples : • Lovénox® (énoxaparine) : prévention TVP • Mixtard® (insuline) : DID

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VOIE SOUS-CUTANÉE : EXEMPLE DE L’INSULINE

Seringue

Stylo injecteur Pompes à insuline18

Voie oraleFormes solides

Poudre à grains libres

Poudre agglomérée

Enveloppenon absorbable

Enveloppeabsorbable

Par compression COMPRIMÉS

Feuille papierpliée

PAQUETS

Feuille papierPliée et scellée

SACHETS

En gélatineGELULES,CAPSULESMOLLE

Cupules de pains azymes CACHETS

Sucre +/- gomme

Unités prises Volumes divers

GRANULES,TABLETTES,PÂTES,PASTILLES

Excipients pâteux

Unités prises sphériques

PILULES

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Voie oraleFormes solides (suite)

COMPRIMÉS

- dose unitaire de poudre agglomérée par pression- PA libéré par délitement puis absorbé- différentes formes : cylindrique, bâtonnets, sécable ou non• Cp non enrobés• Cp enrobés => masque goût, protection lumière…• Cp effervescents• Cp solubles, dispersibles• Cp à libération modifiée• Cp gastro-résistants• Cp à utiliser dans la cavité buccale (tablettes, cp muco-adhésifs,

cp sublinguaux…)

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Comprimés

Avantages• Précision : unité de prise• Bonne conservation

(milieu sec et condensé)• Administration de

substances peu solublesdans l’eau

• Facilité d’emploi

• Inconvénients• Parfois irritants pour

muqueuse tractus GI• Pas chez l’enfant de moins

de 6 ans• Parfois mise au point

délicate

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• Formes à libération modifiée Formes à libération prolongée (LP)

• libération lente et progressive du PA• concentrations plasmatiques plus stables• ↓ nombre de prises

– Cp multicouche, à noyau, échange ionique– Cp osmotique (diffusion à travers une paroi), à

matrice– Gélules avec granules à vitesse de délitement

différente

Formes à libération retardée : formes gastro-résistantes

Possibilité d’ouvrir les gélules mais NE PAS ECRASER LESCOMPRIMES sauf mention dans la monographie.

Formes à libération accélérée : lyocs, cp effervescents..22

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• Comprimés– Dose unitaire de poudre

agglomérée par pression– PA libéré par délitement

puis absorbé– Cylindrique, bâtonnets,

sécable ou non…– Enrobés ou pelliculés :

résistance aux sucs gastriques(vernis)

– Effervescents : dissolution dansl’eau : solution : action plus rapide

– Dragées :cp recouvert d’unrevêtement (cire) qui protège lesmolécules fragiles ou masquent ungoût désagréable

– Cp sublinguaux

Formes solides

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• Comprimés gastro-résistants

• Comprimés pelliculés

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• gélules– Dose unitaire de poudre

contenue dans 2 cylindresde gélatine ou d ’autresmatière synthétique)emboîtés

– Gélules LP : contenant desmicrogranules, gélulesdialysantes

• Capsules molles

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Voie orale

Formes liquides

- Ages extrêmes (nourrisson enfant, sujet âgé en théorie)

- Avantages : Fractionnement des doses=>Adaptation posologique

Facilité d’administration

Mieux absorbés et plus rapidement actifs

- Inconvénients : Moins bonne conservation/ formes

solides (préparations extemporanées)

- Administration par cuillère, cuillère-mesure, gouttes…)

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Les cuillères et les millilitres

• Cuillère à café = 5ml• Cuillère à dessert = 10ml• Cuillère à soupe = 15ml

• Attention les cuillères ne sont jamaisidentiques

• Cuillère de grand-mère≠ aujourd’hui

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• Ampoules buvables :– Dose unitaire (5 à 20ml)– Verre teinté pour éviter confusion

avec ampoules injectables– Bonne conservation mais coûteux

• Sachets– Paquet hermétiquement clos

(aluminium ou matièresynthétique) contenant une doseunitaire

• de poudre à diluerextemporanément dans de l’eau,

• ou contenant un gel ou autrepréparation molle

• Sirops :–Solution aqueuse sucrée (goût, bonneconservation, enfants)–Multi-dose–CI chez le diabétique

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• Suspension buvable :– Dispersion d’une poudre ou

d’un liquide non miscibledans l’eau

– Multi-dose (flacons)

• Soluté ou solution :– dissolution d’une ou

plusieurs substancesmédicamenteuses dans unsolvant approprié (eau ouéthanol)

– Multi-dose (flacons)

Sachet contenantun gel

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Voie orale

• Avantages- plus facile, plus sûre- plus facilement acceptée- plus économique- absorption rapide- évacuation gastrique possible

• Inconvénients- pas en urgence- effet de premier passage

hépatique- pb de certaines substances

(goût, irritation TD, sucsdigestifs, instabilité PHgastrique)

- impossibilité dans certainesconditions (vomissements,comas, ulcères, sténosesoesophagiennes)

- degré et vitesse de résorptionirrégulier

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Voie sublinguale

• Avantages- résorption rapide- urgence (trinitrine)- pas d’effet de 1er passage

hépatique

• Inconvénients- sucs salivaires- nécessite coopération du

malade- substances irritantes- goût

Ex : Natispray® (trinitrine)

= Administration sur la muqueuse située sous la langue

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Voie oculaire

- Liquides :- collyres, unidoses ou multidoses- Stérilité, isotonie (aux larmes), neutre (6,4<pH<7,8)

- Solides :- pommades ophtalmiques, implants, gel crème,

solution pour lavage oculaire (antiseptique)

- Traitement local, mais possibilité EI systémiques- Ex : Timoptol® (timolol) : glaucome

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Voie auriculaire

- gouttes, pulvérisation

- Ex : Polydexa® solution auriculaire (néomycine,polymyxine B, dexaméthasone) : otite externe

- Absence totale de passage systémique

- Contre-indication : perforation tympaniqued’origine infectieuse ou traumatique

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• Collyres unidose

• Solution auriculaireunidose

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Voie nasale

- Gouttes, pulvérisation

- Pas de premier passage intestinal et hépatique

- Traitement local : vasoconstricteurs,antiallergiques .

Ex : Aturgyl® (oxymétazoline) : rhinite, sinusite

- Traitement général : hormones Ex : Minirin® (desmopressine) : diabète insipide

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Voie rectale

• Suppositoires

– Excipients thermo-fissibles• beurre de cacao

• Produits de synthèse (poly-éthylène-glycols)

• Lavements et microlavements (gels, mousse)

Ex : Microlax® : constipation

• Capsules rectales

• Cas particulier : Valium® intrarectal

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Voie rectale

• Avantages- vomissements, enfants- pas d’altération du PA- pas d’enzymes digestives- PA saveur désagréable- résorption rapide

• Inconvénients- +/- 1er Passage hépatique- résorption irrégulière et

incomplète- tolérance locale (rectite,

nécroses)- rejet- Voie désagréable

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Voie rectaleFormes pharmaceutiques

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Voie vaginale

- Ovules, comprimés, capsules molles (ovoïde),mousses, solutions, dispositifs intra-utérins

- pas d’effet de 1er passage hépatique

- Ex : Gyno-Pevaryl® (éconazole) : mycosesvaginales

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Voie pulmonaire- Voie d’absorption et d’élimination rapide

- NébulisationsSolutions pour inhalations par nébuliseurEx : Bricanyl® 5 mg/2ml (terbutaline) : asthme

aigu grave- Sprays • Suspensions pour inhalations ex : Ventoline® (salbutamol) • Poudres pour inhalations ex : Bricanyl Turbuhaler- Anesthésiques volatils

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Les systèmes d’inhalation

• Flacons aérosols doseurs (spray)

• Poudres pour inhalation

=> pressurized metered-dose inhaler (pMDI)

=> dry powder inhaler (DPI)

Aerolizer® Autohaler® Diskus® Turbuhaler®42

• L’inhalation : les traitements anti-asthmatiques : la difficultés

d’administration

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VOIE PULMONAIRE

NébulisationChambre d’inhalation

Nébulisation

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VOIE PULMONAIRE

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Voie cutanée (1)• PommadesBase lipophile + dispersion de substances solides ou liquides (en faible quantité)

• CrèmesEmulsion aqueuse dans une matière grasse ou l’inverseMoins épaisses et moins grasses qu’une pommade

• Pâtes, onguent :+ de 10% de poudre (+ épais)

• Gels & pommades hydrophilesagent de structure = gélatine, méthylcellulose

• Autres : Poudres, mousses, sprays, shampooing, lotion,liniment 46

Voie cutanée (2)

• Pommades lésions sèches et hyperkératosiques, sauf les plis

• Crèmes lésions suintantes et inflammatoires aiguës

• Gels lésions suintantes ; plis

• Lotions : cuir chevelu

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Dispositifs transdermiques

- PA déposé à l’extérieur de l’épiderme, diffusant dans letissu SC pour atteindre la circulation générale- Patch, gel, formes retard ou non

Voie percutanée (1)

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Dispositifs transdermiques (suite)- Avantages

• Pas d’effet de 1er passage hépatique• Bonne compliance du malade• Ablation si effet indésirable• Lenteur et régularité de la diffusion

- Inconvénients • utilisation réduite (substances liposolubles) • ajustement de posologie difficile

Exemples• Nitriderm TTS® (trinitrine) : crise d’angor• Durogésic® (fentanyl) : analgésique opioïde :douleur• Oestrogel® (estradiol) : THS ménopause• Nicopatch® (nicotine) : sevrage tabagique

Voie percutanée (2)

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Les formes locales et

le passage systémique

• Les crèmes et autres topiques• Les collyres (béta-bloquants)• Les sprays formes nasales et bucco-

pharyngées• Les voies vaginales et rectales• (Les formes auriculaires)

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• La voie d’administration est conditionnéepar– Le lieu d’action souhaité d’un médicament

(générale, topique),– La pathologie, le sujet– La notion d’urgence (IV / PO)

• Les formes pharmaceutiques sontconditionnées par la voie d’administration(dégradation enzymatique, molécules peu solubles…)

CONCLUSION

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QUELQUESCAS CLINIQUES…

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• M Dev est âgé de 95 ans• Vous devez lui prescrire un médicament• Choix : comprimés LP 1/jour

comprimés sécables 3cp/jourgouttes buvables XX gouttes parjours

Que prescrivez-vous et pourquoi?

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• Réponse

– Le moins d’administration possible : préférer laforme LP par rapport à 3/jour

– Concentration plasmatique plus stable avec LP

– Eviter les gouttes buvables chez le sujet âgé :tremblements, vision

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• Enfant Léo âgé de 4 ans :• Vous devez prescrire un antibiotique :

– Gélules 2/jour– Poudres pour suspension buvable 2

cuillères/jour– Sirop 2 cuillères à soupe par jour

– Sirop 2 cuillères-mesures par jour

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• Réponse– Pas de gélules/comprimés avant 6 ans : risque

de fausse route. (Parfois gélules adaptées)– Poudres à reconstituer : expliquer sinon risque

de fausse route.– Difficultés de la cuillère à soupe, quantité

possiblement différente entre 2 prises– Le mieux ici, sirop 2 cuillères-mesures/jour

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Si le même enfant Léo a 8 ans :• Vous devez prescrire un antibiotique :

– Gélules 2/jour– Poudres pour suspension buvable en

cuillères/jour– Sirop: en cuillères à soupe par jour

– Sirop: en cuillères-mesures par jour

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• Réponses Enfant Léo agé de 8 ans :• les gélules sont plus adaptées

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• M X âgé de 45 ans• Mise en place d’une sonde gastrique• On doit lui administrer une posologie

journalière de 40mg de morphine; vos choix :– Skénan® gélules 20mg

– Moscontin® comprimés 10mg*2– Morphine buvable 20mg

– Morphine IV 20mg

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• Réponses M X agé de 45 ans :

– Skénan® gélules 20mg : possible les géluless’ouvrent; ne pas écraser les microgranules

– Moscontin® comprimés 10mg*2 : impossible àécraser

– Morphine buvable 20mg : possible mais plus deprises

– Morphine IV 20mg : possible mais privilégierdans un premier temps la forme orale, plus sure,moins chère…mais plus de prise

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• Mme Y âgée de 86 ans présente desdifficultés de déglutition

• Vous lui prescrivez des gélules LP deDuravaler® contenant des microgranules

• Comment peut-elle procéder pour lesavaler?

16

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• Réponses : Mme Y âgée de 86 ans

– Possible ouverture car microgranules MAIS nesurtout pas piler le contenu.

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• Et si c’était des comprimés LP• Comment Mme Y peut-elle procéder pour

les avaler?

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• Là on ne peut rien faire ⇒ changer deformes galéniques.

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• Mlle G présente une gastro-entérite avec detrès nombreux vomissements

• Vous voulez lui prescrire du Primpéran®• Choix :

– Primpéran® comprimé

– Primpéran® suppositoire– Primpéran® injectable

– Primpéran® solution buvable

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• Réponse

– Primpéran® comprimé : elle vomit !!

– Primpéran® suppositoire : possible mais…– Primpéran® injectable : le mieux

– Primpéran® sirop : elle vomit bis!!

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• Mlle U fait une crise épileptique grand maldevant vous,

• Le traitement est l’administration deValium®

• Quelle forme :– Comprimé

– IV– IM

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• Réponse

Valium®

– Comprimé : impossible et puis délai un peulong

– IV : difficile dans ce contexte– IM dans ce cas ⇒ action rapide

– Indication de la forme rectale chez l’enfant

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• M O a été hospitalisé en psychiatrie pourdélire paranoïaque et doit être traité par unneuroleptique à sa sortie

• Possibilités de traitement :– Haldol® comprimé– Haldol decanoas® voie IM

18

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• Réponse

Dépend de l’état psychiatrique du patient– Haldol® comprimé : si les capacités du patient à

prendre son traitement sont suffisantes.– Haldol Decanoas® :

• 1 injection par mois• pas de problème d’observance• problème si apparition d’effet indésirable (sd malin)

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• Mme F présente une insuffisance hépatiquesévère. Vous lui prescrivez pour ses crisesmigraineuses– Médicament X : comprimés avec fort

métabolisme hépatique– Médicament X : capsule à laisser fondre sous la

langue– Médicament Y : comprimé sans métabolisme

hépatique mais éliminé par les urines sousforme inchangée

– Médicament Y : forme injectable

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• Réponses Mme F :– Mt X comprimés avec fort métabolisme hépatique :

risque de surdosage : NON– Mt X capsule à laisser fondre sous la langue : Évite

l’effet de premier passage hépatique– Mt Y comprimé sans métabolisme hépatique mais

éliminé par les urines sous forme inchangée : voilà!– Mt Y injectable : toujours préférable d’utiliser la forme

orale que l’IV

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• Mathieu âgé de 10 ans présente des lésionscutanées sur les avant bras nécessitant untraitement par corticoïde

• Prescrivez-vous des comprimés ou unecrème?

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• Réponse

• Corticoïdes comprimés : passagesystémique

• Crème = action locale mais aussi passagesystémique

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• Vous devez prescrire à Mme G unantalgique morphinique

• Durogésic® (fentanyl transdermique) : 1patch/72h

• ou Morphine voie IV• ou Morphine voie orale?

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• Réponse

• Douleur aiguë : per os ou IV– Toujours préférer per os– Second temps : voie IV

• Douleur chronique, d’intensité stable dansle temps : Durogésic® 1 patch/72 h– mais difficulté d’adaptation posologique

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Thérapie génique

• Introduction dans des « cellules malades » d’une séquenced’ADN dont on espère un bénéfice thérapeutique

• Voie intra-tumorale +++, voie IV ou autre• Maladies candidates : cancer, génétique (mucoviscidose),

infectieuses (HIV)• Vecteurs utilisés : - Biologique : rétrovirus +++ - Physico-chimiques : liposomes

• 400 essais cliniques en 2001• Efficacité faible et ponctuelle in vivo