Dysfonctionnement du système immunitaire IFSI 2012-13 Pr Michel Abbal Université Paul Sabatier...
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Dysfonctionnementdu
système immunitaire
IFSI 2012-13
Pr Michel Abbal
Université Paul Sabatier
Faculté de médecine Toulouse Rangueil
1
Rappel cours précédent (5 diapos)2 grandes voies de l’immunité
adaptative
2
La réponse humorale(anticorps)
Reconnait et réagit directement
avec l’épitope
La réponse cellulaire(T CD8)
Reconnait et réagitavec l’épitope dans une
molécule HLA membranaire
Vis-à-vis germe infectieuxdans le milieu extracellulaireEfficace contre bactéries et
virus
Vis-à-vis germe infectieuxdans la cellule cibleEfficace contre virus
au prix de la mort de la cellule hôteou contre une cellule anormale (K)
Schématisation de la réponse immune
3
Cellule souche
Le hasard
Si l’antigène existe et arrive
J’apprends
Je mémorise(lymphocytes à vie longue)
Schématisation de la réponse immune
CD8 CD4B
Th
TcytotoxPlasmocyte
cytokines
cytokines
cyto
kine
s
cytokines
Ac
Phagocytose - Présentation
Stimulation des cellules spécifiques de cet Ag produites par le hasard
Multiplication
Différenciation
Cytotoxicité - Neutralisation
4
TCRAc de membrane
CPA Ag
Les effets de la réponse immune adaptativesur les cibles
Cellule cible Infectéeou
anormale (cancer) contenant l’épitope dans sa molécule
HLA
CD8activé
Mort de la cellule
TCR HLA
Lymphocyte B Plasmocyte
Ac
Cellule exprimant à sa membrane un antigène (épitope)
Antigène (épitope) isolé
Neutralisationphagocytose
Mort parphagocytose
PN
5
Dynamique de la réponse humorale
6
Temps(semaines)
Titre
Réponseprimaire
Réponsesecondaire
IgM
Premier contact Deuxième contact
IgG ou A ou E
Les dysfonctionnementsdu système immunitaire adaptatif
Système immunitaire
Immunosurveillance
Cancers
Non soi
Tolérance
Autoimmunité
Allergie
InfectionsCas particulier
des greffes
Soi
BactériesVirus……
= déficit
Les principales dysfonctions
Les déficits immunitaires
Les hypersensibilités (allergies)
L’auto-immunité
Les cancers
8
Les greffesLes traitements
• Substitutifs (gamma globulines)• Activateurs (vaccins, et ???)• Inhibiteurs (TTT immunosuppresseurs)• Modulateurs (gamma globulines, autres)
Les immuno-interventions
Les déficits immunitaires
9
Les déficits immunitairesPrimitifs (Déficits Immunitaires Primitifs) autrefois appelés (et
encore souvent) congénitaux ou héréditaires. Très rares :
1 naissance sur 5000
Des formes graves (bébés bulle, greffes)
Très fréquents dans les formes bénignes
Plus de 200 identifiés (gène et molécule) à ce jour
Secondaires (ou acquis)Infectieux :
VIH, rougeole, …
Iatrogènes : chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs)
Accidentels : irradiations, chimiques,..
Carenciels : 10
Déficit en ADA ,
PNPPro-B Pro-T
DICS
Absence de
thymusDéficit en Btk
Pré-B
B
Pré-T
T
Cellule souche
Naissance 1 an
Tau
x d
e Ig
sér
iqu
es (
% v
aleu
rs d
e l’
adu
lte)
IgG transmises par la mère
IgM
IgG
IgA
Rappel (Déficit transitoire en Ig)
12
5 ans
Le risque infectieux suivant le type de déficit
13
Ac
Pathogènes extracellulaires
Germes pyogènes
Immunité cellulaire
Pathogènes intracellulaires
Virus
Bactéries intracellulaires
Innée Adaptative
Infections
Distribution relative des déficits primitifs de l’immunité (innée et adaptative)
14
Déficits combinés(cellulaires et
anticorps)
Déficits en anticorps
Déficitscellulaires
Déficitsphagocytose
Déficits encomplément
les déficits et la connaissance de la physiologie de l’immunité
• Ils nous apprennent beaucoup sur la physiologie de l’immunité adaptative (comme les premières expériences chez l’animal : thymectomie et bursectomie)
• Ils correspondent au blocage d’une fonction (une étape dans la chaine complexe des réponses immunes)
• Actuellement plusieurs centaines sont connus dont certains sont très rares.
15
Les différents déficits• Déficit cellulaire : en général
• Ils sont plus graves que les déficits des Ig • Ils mettent parfois rapidement en jeu le pronostic vital• Ils se manifestent dès la naissance (mais parfois plus tard)
• Déficit en Immunoglobulines (Ig) : • même dans les formes forme complètes (affectant toutes les classes d’Ig)
l’expression est retardée après 4 à 6 mois (à cause de la protection apportée par les IgG de la mère au cours de la grossesse).
• Combinés DICS (S pour sévères) • Absence de lymphocytes T et déficit +ou- complet des B• Ils sont très graves (svt incompatibles avec la vie)
• DICV (V pour variable) : 1 sujet sur 30 000– Expression tardive au delà de 20 ans parfois >60 !– Déficit partiel en Ig <5g/l
16
Les déficits cellulaires• Lymphocytes :
– Absence totale : maladie rare (alymphocytose)– Nombre normal ou diminué ou sous populations
absente ou fonction déficiente– TTT de certaines formes graves : greffe "moelle"
• NK :• Absence de NK • Cancers et viroses
17
Les déficits en Ig4 exemples parmi des dizaines :
• Déficit de toutes les Ig : IgG IgA IgM IgE • maladie de Bruton affecte 1 garçon sur 50 000
• TTT Ig thérapeutiques à vie
• Déficit en IgA :• 1 individu sur 700, peu ou pas symptomatique,
• Déficit sélectif en sous classe IgG2 : • sensibilité aux pneumocoques
• Les DICV (Deficits Immunitaires Communs Variables : • les premières manifestations (infections anormalement fréquentes et difficiles à
soigner) sont parfois tardives chez l’adulte.• le diagnostic est souvent faits de nombreuses années après les premiers signes • le déficit en Ig est plus ou moins complet• Le diagnostic : dosage ponderal des Ig• Le TTT :
• Hygiène de vie• Ig thérapeutiques• antibiotiques
18
Déficits secondaires(très fréquents)
Infectieux :
VIH, rougeole, …
Iatrogènes :
chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs greffes, autoimmunité,) et la plus part des chimiothérapies)
Accidentels :
irradiations, chimiques,..
19
Déficits secondaires(suite)
CarencielsDénutrition et malnutrition (la cause la plus
fréquente dans le monde :kwashiorkor )
Ages extrêmes :Prématurés, sujets âgés
Régimes alimentaires «excentriques»:
Comorbidité : cancer, insuffisance viscérale (cardiaque rénale
hépatique Alzheimer, SEP, hémopathies, psy..)
20
VIH et système immunitaire
Le virus pénètre au niveau des muqueuses à la faveur de micro lésions. S’ensuit une forte réponse inflammatoire locale avec production de cytokines proinflammatoires et d’ interferon avec fort recrutement de cellules macrophages et CD8.
Malheureusement ces cellules servent de réservoir et de diffusion du virus dans l’organisme. Les CD locales infectées migrent dans le ganglion le plus proche et contaminent à leur tour des CD4.
La phase suivante est une réponse immune surtout cytotoxique CD8 qui contrôle partiellement le virus qui se multiplie
Rapidement le virus mute pour échapper aux CD8. La réponse immune est alors inefficace et le redevient quant il y a suffisamment de nouveaux CD8 adaptés aux nouveaux antigènes du Virus. Celui-ci mute alors pour échapper et ainsi de suite jusqu’à épuisement des réponses en premier lieu des CD4. La limite des 200 CD4 par le signe le début de la phase SIDA.
Problème du vaccin préventif et curatif.Quels antigènes dans le vaccin ? Tous et ceux que le virus va inventer.Mais risque de favoriser le virus 21
Signes cliniques d’appel• Antécédents familiaux (svt consanguinité)
• Infections sévères ou récurrentes
• Infections à germes inhabituels (mycobactéries, nocardia, pneumocystis jirovecii, aspergillus)
• Infections à localisations inhabituelles (abcès profonds)
• Diarrhées anormalement fréquentes ou persistantes
• Certains cancers (EBV et lymphomes) (verrues)
• Cas particulier de la Méningite à Neisseria justifiant la recherche d’un déficit du système du complément
22
Expression clinique des déficits de l’Immunité cellulaire
• Infections : – Virus (herpés, CMV, BK virus, plus rare virus JC)– Champignons– Bactéries
• Cancers (surtout viraux induits)• Champignons
• Cas particulier des transplantés soumis à des traitements IS puissants– Verrues– Cancers (surtout viraux induits)
• Epithélioma, kaposi, • Sphère périnée
23
Expression clinique des déficits de l’Immunité Humorale (Ig)
• Infections : (bactéries pyogènes) • ORL (sinusites, otites) et pulmonaires• récidivantes et inhabituelles par leur durée et résistante au TTT
antibiotique– Bactéries pneumocoques haemophilus salmonelles– (rarement virus : c’est plutôt l’immunité cellulaire)– Parasites : giardia, lambliases– Pas les mycoses (immunité cellulaire)
• Cas particuliers• Déficit en IgA souvent asymptomatique mais risque d’immunisation anti IgA
après transfusion ou TTT par gammaglobulines• Déficit en anticorps anti pneumocoques
24
Examens de première intention• Hémogramme : (num des lymphocytes et PN)
mais même normale ( en nombre) n’exclue pas un déficit – Attention à l’âge du patient,– Exprimé en valeurs absolues– Anémie, thrombopénie associée? (Auto-
immunité)
• Dosage pondéral des Immunoglobulines– Attention à l’âge du patient
• Ces paramètres peuvent être normaux ou très peu perturbés dans bien des déficits (y compris des Ig comme le déficit en sous classe IgG2) 25
Les hypersensibilités(allergies)
26
Le vocabulaire de base
27
L'académique et celui de tous les jours
Les classificationstrès ancienne :
immédiate, intermédiaire, retardéeAncienne : Gell et Coombs
Type I, II, III, IVNouvelle (mais peu utilisée en pratique courante) : de Johanson
Allergie au sens commun souvent = IgE médiée
La notion de "sensibilisé" des allergologues
Le vocabulaire de base
28
Allergie : est la réactivité exagérée immunologique d'un sujet vis à vis d'un antigène. Actuellement pratiquement synonyme d’hypersensibilité IgE médiée. Anaphylaxie : Il s'agit d'une réponse immune différente de la protection, qui était considérée comme la réponse normale et qui dans certains cas se révèle être délétère, potentiellement mortelle, généralisée ou systémique.
Hypersensibilité : réaction intense, inappropriée et même dangereuse à des doses très faibles qui chez les individus normaux ne s'accompagnent d'aucune manifestation. Pratiquement synonyme d’allergie dans le langage courant
Réaction anaphylactoïde : Réaction ressemblant à de l'anaphylaxie ou de l'hypersensibilité mais ne relevant pas d'un mécanisme immunologique. Atopie : correspond à une notion ancienne de terrain caractérisé par la propension de certains individus à développer des manifestations allergiques. "Sensibilisé" les allergologues parlent souvent d'un patient "sensibilisé" pour signifier qu'il a des anticorps de classe IgE spécifiques d'un allergène sans pour autant être allergique à cette substance.
Classification de Gell et Coombs
29
Type I II III IV
Effecteur IgE IgG(M) IgG(M) Cellules
Délais immédiate intermédiaire intermédiaire retardée
Cellules Mastocytebasophile
(Phagocyte) (Phagocyte) Lymphomacrophage
Médiateurs Histamineleucotrienes
Complément complément cytokines
Pathologie type
AsthmeConjonctivite
choc
Cytopéniemédicamenteuse
ArthusMaladie sérique
eczéma
Traitement urgence
AdrénalineAnti histamine
Arrêt du médicament
Anti inflammatoire
corticoïdes
TraitementAu long cours
éviction désensibilisation
éviction éviction éviction
La clinique
30
En principe, les manifestations cliniques devraient être toujours les mêmes et ce n’est pas le cas. Par exemple dans l’hypersensibilité de type IgE médiée quel que soit l’allergène en cause c’est l’histamine et les leucotriènes libérés qui sont responsables des manifestations cliniques.
Ces manifestations sont dépendantes de la biodisponibilité de l’allergène, du site de contact, de la diffusion ou non à l'ensemble de l'organisme, :
œil = conjonctivite pour un pneumallergènenez = rhinitesbronches = asthmepeau = urticaire, œdème,ollapsus cardiovasculaire
L’interrogatoire du patient est capital et permet parfois lors d’une véritable enquête policière d’orienter fortement le diagnostic. Si les signes sont évocateurs d’une allergie , il faut trouver l’allergène. Dans le cas de l’allergie alimentaire ce peut être très difficile.
Génétique(terrain)(atopie)
Environnement(contacts)
Naturelprofessionnel
Allergie
31
Les allergènes sont des
antigènes
Parasitesmoisissures
plantes
bactéries Médicaments
virus
animaux
Allergènes
Epidemiologie
33
• Fréquence en augmentation• Pays developpés• Milieu favorisé
• Causes• Théorie hygiéniste• Multiplicité des allergènes (néoallergènes)
Les allergènes
34
Ce sont des antigènes qui déclenchent des réactions d'allergie chez certains individus.
Donc l'appellation est toute relative fonction de chaque individu.
L'oeuf n'est pas un allergène pour moiL'œuf est un allergène pour un autre
Si cette molécule est souvent impliquée dans la population (ex acarien, pollen) elle prend le statut d'allergène en général.
Les allergènes
35
Suivant leur nature et leurs propriétés physico-chimiques ont distingue des :
pneumallergènestrophallergènesmédicamentsphanèresallergènes professionnelsLes allergènes de notre environnement sont souvent des mélanges complexes de molécules Si la molécule est responsable d'allergie chez plus de 50% des patients allergiques au produit
naturel non purifié pris au hasard c'est un allergène dit majeur
Les métaux : (nickel chrome béryllium etc…)
Le mécanisme de l’allergie IgE médiée (Activation des mastocyte)
0 à 30 mn
exocytose
Acidearachidonique
leucotriènes histamine
Activation gènes de cytokines
30 mn à ..heures
TNF, IL-4
VasodilatationContraction muscle lisse
VasodilatationHyperperméabilitéContraction muscle lisse
InflammationRecrutement PN
36
Quelques champions
37
Le Hit parade(en fréquence)
• Enfants– Acariens– Lait de vache– pollens (graminées)– Œuf (le blanc)
• Adultes– Pollens– professionnels
38
Le Hit parade(en gravité)
• Médicaments– Antibiotiques– Myorelaxants (curares)– Bien d’autres
• Latex• Arachide• Venins d’hymenoptères
39
Allergie ou sensibilisation?
• Allergie– Histoire clinique– TC/IgE-s/APT– Test de provocation
• Sensibilisation– Ce n’est pas parce qu’on a des
anticorps IgE qu’on est obligatoirement malade donc allergique
– Allergie future ?– Statut atopique
40
Le diagnostic :InterrogatoireCliniqueTests de provocationTests de laboratoire (Ac IgE)
Tests positifs
Traitements
• En dehors d’une crise– Eviction (pas toujours possible)– Désensibilisation ou ITS
• Mécanisme induction de Treg• Techniques : sublinguale orale souscut rush ou au long cours
– Symptomatique• Corticoïdes• Anti histaminiques• Betamimetiques• autres
• Au cours d’une crise• Corticoïdes• (Anti histaminiques)• Si choc cardiovasculaire (mort imminente) : ADRENALINE
42
L’autoimmunité
C’est l’échec de la tolérance au soi quelle que soit l’étiologie de la maladie.
L’étiologie (= la cause) est souvent inconnue
43
44
45
VespertilloErythème en aile de papillon
Des généralités
L’autoimmunité une absence ou perte de tolérance au « soi »
Des maladies qui toutes confondues ont une incidence de 7% environ
Au quatrième ou cinquième rang des pathologies humaines
De diagnostic parfois difficile par manque d’éléments diagnostique immunologiques pertinents
Des thérapeutiques délicatesnombreux effets secondairessouvent couteuses
46
L’autoimmunité
Comme son nom l’indique c’est la production par le système immunitaire de l’hôte d’effecteurs cellulaires et anticorps dirigés spécifiquement contre ses propres constituants (antigènes).Très grande diversité dans les pathologies et formes cliniquesDifficultés pour comprendre les mécanismes et les causesDifficultés thérapeutiquesProblème de santé publique à cause de :
la prévalence,la gravité de certaines de ces pathologiesla chronicitéLe coût de certains traitements et leurs effets secondaires
47
Origine et contrôle de l'auto Immunité
Sélection centralethymique
Sélection périphérique
La majorité descellules auto réactives
est détruite
Les dernièrescellules auto réactives
sont neutralisées
48
Les facteurs de risque
49
Age (plutôt adulte, jeune) Sexe majoritairement les femmes (pour certaines pathologies ,)Génétique : multigénique (part du HLA )Environnement
infectieux bénéfique ou néfaste suivant les cas(gradient Nord Sud de la sep pas uniquement DR2
alimentaire ?médicament (parfois)tabagisme ?
Facteurs de risque
50
Génétiques :Prévalence frère ou jumeaux monozygote
sœur atteint atteint
PR 1 4 20DID 0.4 6 40SPA 1.13 7 50SEP 0.1 4 25LED 0.5 3 45
Sexe : hormonaux ? (certaines maladies sont plus fréquentes chez la femme )SEP femme > homme facteur 10Lupus femme > homme facteur 15 Thyroïdites femme > homme facteur 5PR femme > homme facteur 3SPA homme > femme facteur 3Diabète femme = homme
Depuis des années les mêmes hypothèses sans véritables arguments
Dysfonctionnement immunitaire qui perd la tolérance au soiC’est le cas de déficits rarissimes dus à des mutations de
gènes indispensables :un syndrome (ALPS)auto-immun lymphoproliferatif
par absence d’apoptose des lymphocytes dont les auto-réactifs
Un syndrome (APECED) d’atteintes entre autre polyendocrniniennes par défaut de présentation des auto-antigènes dans le thymus
Un syndrome (IPEX) par défaut des Treg
Un agent pathogène ?La réponse immune au départ :
Dirigée contre l’agent infectieux, s’attaque par la suite à des composants de l’organisme lui même (auto antigènes) qui présentent une similitude (épitope partagé avec l’agent infectieux) créant une nouvelle maladie
La réponse immune excessive engendre des dégâts « collatéraux »
51
Y
• Fréquence de certains atteintes auto-immunes après infections :
• Guillain et Barré après infection à campylobacter
• Épitopes partagés bactérie et gangliosides
• Atteintes valvulaires et infections à streptocoque
• Rhumatisme et infections (parodontites !)
• Viroses coxsackie et insulite et diabète
• Epitope partagé et protéine GAD
• Présentation anormalement efficace due à l’environnement inflammatoire rôle de l’IFN (hyper présentation HLA classe II ?)
• Infection et stimulation polyclonale par superantigènes …
Rôle de certaines infections
52
Quelques cytokines
53
Pro-inflammatoires Anti-inflammatoires
IL-1 , IL-6, IL-8, IL-17, IL-18
TNFaIL-10, TGF-b,IL-1Ra, sIL-R
D’où l’émergence depuis quelques années de traitements très
efficaces par exemple dans la PRAnti IL1 anti IL6
Les acteurs
Les Ac Rarement directement la cause de la maladie
Parfois ils en sont responsablesAnémies hémolytiques auto-immunes, thyroïdite de Basedow, Goodpasture (rein),
Myasthénie, purpura thrombopenique
Preuves in vitro de leur action sur des cibles ou transmission de la mère à l’enfant ou transfert chez l’animal
Les complexes immunsCertaines glomérulonéphrites, des lésions du lupus
Les cellulesSclérose en plaque (SEP),
diabète de type I (DID)
thyroïdite de Hashimoto
Preuves : infiltrats dans l’organe cible , mais difficultés de reproductions in vitro, transfert chez l’animal 54
(associées à des auto-anticorps)
Exemple de La PR
• Une des maladies dites autoimmunes, pourquoi ?– Il y a des autoanticorps :
• mais ils ne semblent pas directement impliqués dans les mécanismes lésionnels
– Il y a des gènes du système immunitaire associés à la maladie :
• Mais ils ne permettent pas d’identifier un antigène en cause
– Il y a des lymphocytes en nombre et actifs dans les synoviales
• Mais sont ils pour autant responsables des lésions ?
– Il y a des cytokines et des médiateurs de l’inflammation en grande quantité et les TTTs les plus efficaces actuellement ciblent ces cytokines
55
Les auto anticorps
• Les auto anticorps naturels : non pathogènes
– Présents chez tout individu. Ils sont de faible affinité, IgM, polyréactifs et ont probablement un rôle physiologique (épuration)
• Les auto anticorps immuns : pathogènes ?– Il y en a des centaines– Servent d’aide au diagnostic– Sont rarement la cause de la maladie
56
Cas particulier des auto Anticorps anti récepteurs
57
Récepteur Récepteur Récepteur
activation
activationinactivation
Antagoniste Agoniste
Ex : myasthénie Ex : Basedow
Ligand naturel
Physiologie
Pathologie
Glandes endocrinesThyroïditeshashimotoBasedowMaladies d’AddissonDiabète insulino-dépendant (type I,DID)PolyendocrinopathiesTube digestifMaladie de BiermerMaladies Coeliaque
ReinGoodpastureMuscles et nerfsMyasthéniePolyneuropathies : Guillain et BarréPeauPemphigusPemphigoide bulleuseVitiligoFoieHépatite auto-immune (HAI)Cirrhose biliaire primitive (CBP)
MAI spécifiques d’organes
Polyarthrite rhumatoïde (PR)Lupus erythémateux disséminé (LED, lupus)Syndrome sec de Gougerot SjögrenSclérodermieDermatomyositeSyndrome des antiphospholipidesPolymyosites
MAI non spécifiques d’organes
58
Quelques auto-anticorps parmi les plus classiques• Les anti nucléaires :• Anti ADN (double brin)• Anti antigènes nucléaires solubles :
• ENA = SSA, SSB, Sm, RNP, Scl70, JO1, etc…• Anti centromères
• les Facteurs rhumatoïdes• Les anti peptides citrullinés CCP• Les antithyroïdiens
• Anti TPO ciblent la thyroperoxydase• Anti recepteur de la TSH
• Les ANCA (anti cytoplasme des PN) • Les anti transglutaminase• Les anti ilots de Langerhans et anti GAD (glutamate decarboxylase)
• Et beaucoup d’autres,(plus de 100)
59
Quelques auto-anticorps et pathologiesLes anti nucléaires (anti ADN double brin) …. Lupus
Les FR et anti CCP ………………………….… PRLes anti-TPO……………………………..…….. Thyroïdites d’hashimotoLes anti-récepteurs de TSH ………………….. Maladie de BasedowLes anti récepteur de l’acétylcholine ………… MyasthénieLes anti ilots de Langerhans …………………. DIDLes ANCA ………………………………………. Vascularites, WegenerLes anti-mitochondries …………………………Cirrhose biliaire primitiveLes anti transglutaminases …………………… Maladie cœliaqueLes anti-facteurs intrinsèque ………………….. Anémie de BiermerLes anti membrane basale glomérulaire.…… Goodpasture
Mais aucun n’a une sensibilité ni une spécificité proche de 100%.Leur présence n’est souvent qu’une aide au diagnostic
Exceptionnellement ils peuvent servir au suivi du TTT ex maladie coeliaque, Wegener, lupus
60
Le tableau clinique de MAI systémique est complexe.Les signes cliniques sont peu spécifiques, leur association est suggestive.Cette approche est à la base des critères internationaux définis pour porter un diagnostic.Chaque élément du tableau a un certain poids et la présence de plusieurs d’entre eux est nécessaire pour porter le diagnostic
Clinique
Diagnostic
ThérapeutiqueAnti inflammatoire
Classique cortisone et AINSAnti cytokines ou récepteurs
Immunosuppressive :Immunomodulatrices : IVIg
Repose sur un faisceaux d’éléments cliniques et paracliniques dont la biologie à la recherche d’auto-anticorps
Quelques progrès récents :Dans la PR : ciblant IL-1 TNF et IL-6Dans la maladie de Crohn : TNF
61
Greffeset
transplantation
(rappels immunisation et physiologiede la présentation de l’antigène)
62
C’est quoi le système HLA?
système d’histocompatibilité dont il faut tenir compte pour que la
greffe d’organe marche !
En réalité c’est le système de présentation des antigènes au
système immunitaire comme on l’a vu dans le cours précédent
Jean DAUSSET
1916-2009
63
Le système HLA est le système le plus complexe
qui soit !Plusieurs millions de combinaisons possibles et même plus ! En théorie, plus que la population mondiale.
Mais en pratique :
Pour la greffe d’organes on ne tient compte que des anticorps contre des grands groupes d’antigènes (une trentaine)
Pour la greffe de moelle (cellules souches hématopoïétiques)Il faut que donneur et receveur soient du même groupe HLA pour éviter que le système immunitaire greffé du donneur ne s’immunise contre le receveur.D’où la difficulté voire l’impossibilité de trouver un donneur
64
Transmission des gènes HLA
65
a A1 B8 DR3b A2 B18 DR7
c A3 B27 DR2d A2 B40 DR11
a/c a/d b/c b/d
1/4 1/4 1/4 1/4
b/cd
1/100
Si un individu a n frères et soeurs, la probabilité qu'il ait au moins l'un d'entre eux HLA identique est de p=1-0,75n.
Monozygotes Même groupe HLA
Rejet
Rejet
Pas rejet Rejet
Risque de rejet (si on n’instaure pas de TTT IS)
Il n’y a donc pas quele système HLA
Rejet Rejet
66
Deux types de greffes
Organe :Greffe d’antigènes dans un organisme dont le
système immunitaire est fonctionnel
Le challenge lui faire accepter cet antigène étranger
Moelle (Cellules Souches Hématopoiétiques) :Greffe d’un système immunitaire dans un
organisme dont la maladie et ou le thérapeute a détruit le système
Le challenge : faire accepter à ce système immunitaire l’organisme étranger dans lequel on le place
67
En conséquence :En greffe d’organe : le greffon (antigène) ne doit pas être rejeté
Pour cela :
1 avant la greffe : On exclue les greffons qui apporteraient des antigènes contre lesquels le receveur a déjà des anticorps
Dans le système ABO : c’est fonction du groupe, puisqu’il y a des anticorps naturels => groupage ABO
Dans le système HLA : c’est fonction de l’immunisation antérieure du receveur => d’où la recherche systématique de ces
anticorps
2 après la greffe : le receveur ne doit pas s’immuniser contre son greffon, on va lui administrer systématiquement un TTT Immunosuppresseur
68
En conséquence :Greffe de moelle : le greffon est un système immunitaire
1 avant la greffe :On ne tient pas compte du système ABO puisque le greffon va fabriquer
ses propres globules rouge
On choisi un donneur de même groupe HLA que le receveur pour éviter qu’il développe une réaction agressive contre l’organisme qui l’héberge (Graft Versus Host Disease).
Une chance sur 4 de trouver un donneur HLA identique chez un frère ou une sœurUne chance sur des milliers ou des millions en dehors de la fratrie
2 après la greffe :Le rejet du greffon c’est une éventualité qu’on maitrise assez bienLa GVH :
Redoutable ? Se traite comme un rejet de greffe (TTT IS)
69
Deux rejets bien différents
Organes
Rejet de l’organe greffé
MoelleGVH rejet de l’organisme
MoelleRejet du greffon
Rejet en greffe d’organeL’organe du donneurest la cible
Rejet en greffe de moelleL’organisme du receveur est la cible
70
La difficulté de la greffe d’organe
Trouver un greffon compatible avec les anticorps du receveur
Dans le système :ABO : c’est relativement facile (cas particulier des groupes rares, AB et B)
HLA :
C’est facile s’il n’est pas immunisé
C’est moyennement facile, s’il est immunisé contre un petit nombre d’antigènes HLA présents dans la population (des donneurs)
C’est très difficile voire quasi impossible s’il est immunisé contre un grand nombre d’antigènes HLA dans la population (des donneurs)
D’où l’attribution prioritaire de greffons aux personnes fortement immunisées !
71
La difficulté de la greffe de cellules souches hématotpiétiques
Trouver un donneur de même groupe HLA
D’où viennent ces anticorps anti HLA
72
• greffes antérieures• après grossesses• autrefois après transfusion (sang total)• Actuellement après transfusion plaquettes
Mais la déleucocytation des culot globulaire n’a pas supprimé toutes les allo-
immunisations !
Titre des anticorps anti HLA
0 5 10 15 ans
Représentation schématique de l’évolution spontanée du titre des Anticorps anti-HLA
Evénement immunisantpar ex : grossesse 73
Mme A
Mme B
Mme C
Mme D
Greffe d'organeOn craint le rejet du greffon par le système immunitaire du receveur, On va donc :
• greffer un organe contre lequel le receveur n'est pas préalablement immunisé• Prévenir le rejet inéluctable par des TTT immunosuppresseurs
Greffe de moelleOn craint peu le rejet du greffon par le système immunitaire du receveur, dans la mesure où ce dernier a quasiment été détruit par la maladie et la chimiothérapie (+ irradiation)
On craint par contre le rejet du receveur par son nouveau système immunitaire apporté par le greffon : c'est la GVH (Graft Versus Host Disease).
Pour résumer et se répéter
74
Le problème de la greffe de cellules souches hématopoïétiques
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Rejet du greffon : Récidive maladie initiale
Prise de la greffe : GVL rejet des cellules leucémiques
GVH "rejet" du receveur
Thérapeutiques immunologiques
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Le grand succès depuis plus de 150 ans : les vaccinations
On attend beaucoup (trop peut être) de l’immunologie dans le TTT :
des cancerset bien sûr des maladies immunologiques et des greffes
Thérapeutiques substitutives
Ac : (sérothérapies)Gammaglobulines polyvalentes
Indications : déficits
Mode d’administration : SC IV
Gammaglobulines spécifiquesIndications :
prévention atténuation
immunomodulation
Lymphocytes TOn ne peut apporter des lymphocytes d’un donneur car ils
ne peuvent être efficaces que dans un organisme de même groupe HLA qu’eux (c’est la restriction au CMH cf premier cours). D’où pas de TTT substitutifs dans les déficits cellulaires
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Thérapeutiques activatrices
Les interférons en plus de leur action directe
Les immunostimulants :C’est plus du marketing que de la médecine
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Plusieurs sorte :type I (IFNa IFNb..)type II (IFNg)type III (IFNl)
Type I Produits par toutes les cellules infectées par un virus (dendritiques+++)Action antivirale Active NK et lymphocytes TSa surproduction dans lupus entraine activation lymphocytes
Thérapeutique :anti viral
immunorégulateur inhibe les Th17 (inflammation)TTT des hémopathies (LMC) et K mélanome et reinType II
Produits par lympho TH1 et Cellules dendritiques Active les macrophages et réponses TH1 (inhibe Th17)
TTT (recombinant) certaines infections graves rares
Les interférons IFN
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Les Ig thérapeutiques(consommation France ~ 4 tonnes/an)
Dites spécifiques :Atténuation
Prévention
PolyvalentesSubstitutives en cas de déficit primitif ou
secondaire
modulatrices
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Tolérance des Ig thérapeutiques
Très bonneRisque (presque nul) de transmission d’agents
infectieux
IncidentsRash, Anaphylaxie (anti IgA)
Céphalée (hypertonie du produit, ralentir la perf)
Fièvre (réaction avec antigènes relargués par bactérie si patient infecté)
Surveiller la perf et savoir ralentir ou stopper
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Thérapeutiques dépressives
Immunosuppresseurs (dépresseurs)Physiques
Irradiation splénectomie …. : pas licite actuellement
Chimiques Antimitotiques (certaines chimiothérapies)
Spécifiques de l’activation du lymphocyte
BiothérapiesAc monoclonaux
Molécules recombinantes
Indications :MAI (Maladies auto Immunes)
greffes82
Les TTTs sont très différents (drogues et doses)dans ces 2 types de pathologies
Un très bref aperçuIg thérapeutiques (substitutives modulatrices)Chimiques (Médicaments classiques Immunosuppresseurs)
MetothrexateEndoxanCyclosporineFK506SirolimusEtc……BiothérapiesAnticorps monoclonaux (des dizaines et de nouveaux chaque mois) par ex :
anti CD20anti-HER2anti VEGFanti CD52anti EGF-RAnti C5 Anti TNFAnti IL-6Anti IgE
Molécules recombinante CTLA4-IgInterféron
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Les vaccins
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2 Stratégies :Le vaccin préventif : A visée individuelle :C’est préparer le système immunitaire d’un individu pour qu’il
produise les anticorps et les cellules qui lui permettront de se débarrasser rapidement et sans dommage d’un agent infectieux qui pourrait un jour l’agresser.
On anticipe en plaçant l’individu dans le contexte d’une réponse de type secondaire donc rapide et efficace en quelques heures
On espère ainsi que c’est les SI qui gagnera la course et non pas l’agent infectieux.A visée collective :Vaccination de masse pour protéger une population et evier une épidémie et ainsi
protéger ceux qui ne se sont pas vaccinés ou qui ne peuvent l’êtreVaccination du cercle proche d’un maladie fragile. Le personnel soignant et sa
famille.Le vaccin curatif :On veut relancer les défenses immunes pour éradiquer une maladie installée par
exemple un cancer une maladie infectieuse (SIDA)
Les vaccins
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Pour prévenir le risque individuel et collectif :
Un calendrier vaccinal différent pour l’enfant et l’adulte
Chez l’enfant le préparer à toute éventualitéChez l’adulte entretenir son immunité (rôle des
rappels y compris par exemple coqueluche) et le préparer à de nouvelles épidémies (ex :grippe)
Maladie Hémolytique du Nouveau Né
Allo immunisationRhésus rarement autres systèmes kell …HLA (ABO pourquoi ?)Mécanisme
Passage sang fœtus à la mèreQuand : fausse couche, accouchement, (peu pdt la grossesse)
Risque
Pas la première grossesse (les anticorps apparaissent après l’accouchement))
Le risque d’immunisation rhésus est diminué si incompatibilité ABO (pourquoi ?)
Conséquences pour le fœtus ou le Nné :cytopénies : Anémie, thrombopénie
Ictère après la naissance (mécanisme) avec risque de lésions des noyaux gris centraux par accumulation de bilirubine
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MHNNDiagnostic (cas pris en exemple immunisation anti Rh)
RAI pdt grossesse : 3, 6, 8 et 9 mois puis 2 mois après l’accouchementA la naissance : groupage NNé, titrage anticorps, Coombs, élution,
Dosage bilirubine
TTT Préventif :Si fœtus incompatible Rh + et mère Rh- immunisée pas de TTT préventif
(c’est trop tard)Si fœtus incompatible Rh + et mère Rh- non immunisée
A la naissance :TTT préventif par injection anti D (Principe : détruire les GR du
fœtus avant immunisation de la mère = fenêtre thérapeutique de 78 h après la naissance)
Avant la naissance : injection anti D (3éme trimestre)
TTT Curatif en cas d’ictère ou anémie graveAvt la naissance : Transfusion et exsanguino-transfusion in utero
c’est rarissime (centre spécialisé)A la naissance : surveillance ictère et si nécessaire photothérapie et
exsanguino-transfusion87