DIU « Chef de projet · 2016. 12. 13. · DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS . 33 • Celui qui...

DIU « Chef de projet »

Méthodologie des essais

thérapeutiques

Dr Rachid ABBAS

Pr Florence Tubach

Dpt Epidémiologie et Recherche Clinique

Hôpital Bichat-Claude Bernard

Université Paris Diderot

2

Quelle est la question?

• Évaluation de l’efficacité ou de la tolérance d’un

traitement médicamenteux ou non, d’une

intervention, d’une stratégie de prise en charge

– Domaine de l’évaluation thérapeutique

DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS

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Evaluation thérapeutique

Un traitement est habituellement ce qui est prescrit par des médecins à des malades pour améliorer leur état de santé :

• Médicaments

• Dispositifs médicaux

• Conseils hygiénodiététiques

Régime

Exercices physiques

…

• Chirurgie

• Acupuncture

• Rééducation

• … DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS

4

Évaluation thérapeutique

Études avant/ après

Injections intradiscales de dextrose chez les patients

lombalgiques chroniques

Miller, Pain physician 2006 DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS

5

Évaluation thérapeutique

Études avant/ après

• Études avant-après: conclusions possiblement

erronées

– Amélioration spontanée de la maladie

– Régression vers la moyenne

– Effet Hawthorne

– Effet placebo

– Effet du traitement


6

Amélioration spontanée de la maladie

• Maladies aiguës

– Grippe

• Maladies Chroniques

– Évolution par poussées


7

Régression à la moyenne

• Le phénomène de régression à la moyenne survient

lorsqu’un groupe de patients est sélectionné sur des

valeurs extrêmes d’une variable (ex: pression artérielle)

• Une deuxième mesure de cette variable dans ce groupe

sera plus proche de la moyenne de la population que la

première variable

Inclusion Evaluations

8

Régression à la moyenne

• Les patients ayant des scores les plus élevés (les

plus graves) auront l’amélioration la plus

importante

• Les patients ayant les scores les plus faibles (les

moins graves) auront une amélioration la moins

importante


9

Effet Hawthorne

• Exemple éclairage et productivité (1930)

• Amélioration liée à l’attention portée aux ouvriers

et non pas à l’éclairage

• Effet Hawthorne = modification des résultats d’un

patient liée au fait qu’il participe à une étude,

qu’ils font l’objet d’une attention particulière


10

Placebo

Définitions

• Placebo

– Substance ou intervention qui n’a pas d’effet

thérapeutique spécifique dans la pathologie étudiée

(Shapiro 1983).

• Effet placebo

– tous les effets thérapeutiques « non spécifiques »

associés à l’administration d’un placebo (ou d’un

traitement).


11

Évaluer = Comparer


12 7

Groupe ContrôleA

mé

lio

rati

on

Histoire naturelle

Effet Hawthorne

Effet Placebo

Effet du traitement

Aucun

traitement

Suivi Placebo Traitement

actif

et régression à

la moyenne


13

Structure des essais cliniques R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140

Evaluation du critère

de jugement

comparaison Population Échantillon TEMPS

Exposée

Non Exposé

Groupe

expérimental

Sélection population

Groupe contrôle

Evaluation du critère

de jugement


14

Critères de jugement

• Critère qui va permettre de juger l’efficacité d’un traitement

– Efficacité du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde

• Douleur, la déformation articulaire, la fonction, la qualité de vie

– Efficacité d’un antihypertenseur sur

• Pression artérielle

• Maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire

cérébral etc)

• Décès par maladie cardiovasculaire

• Décès


15

Généralités: Validité interne

Population

Groupe traité A Groupe contrôle B

Administration du traitement

Résultats de B Résultats de A

Évaluation du critère de jugement

Sélection des groupes

Perdus de vue


16

L’essai randomisé

Population

Groupe traité A Groupe contrôle B Biais de performance

(réalisation du traitement et des

traitements concomitants)

Résultats

dans le

groupe B

Résultats

dans le

groupe A

Biais de mesure

(évaluation du critère de jugement)

Biais de sélection

Biais d’attrition

(perdus de vue)

Biais potentiels

17


Population




Résultats

dans le

groupe B

Résultats

dans le

groupe A

Biais de mesure


Biais de sélection

Biais d’attrition

(perdus de vue)

Biais potentiels

Randomisation

18

• Les caractéristiques des groupes ne sont pas réparties de façon uniforme entre les 2 groupes d’intervention (les 2 groupes ne sont pas comparables initialement)

• La différence de taux de guérison entre le groupe traité et le groupe témoin ne peut être attribuée au seul effet de l’intervention, que si les deux groupes ne diffèrent que par leur intervention

Biais de sélection


19

• Exemples :

– Les niveaux de motivation des équipes sont différents

dans les différents centres et les centres qui pratiquent

l’intervention sont les plus motivés

– Le taux de patients dénutris dans les 2 groupes n’est pas

comparable

Biais de sélection


20

• Problème dans les études observationnelles et les études

interventionnelles non randomisées (quasi-

expérimentales)

Constitution intentionnelle des 2 groupes

Groupes intervention et contrôle sont non comparables

Biais de sélection


21

L'évolution clinique dépend de nombreux paramètres en dehors

du traitement

- évolution naturelle,

- degré de gravité de la maladie

- cofacteurs de morbidité

- facteurs pronostiques connus ou inconnus

La différence de taux de guérison entre le groupe traité et le

groupe témoin ne peut être attribuée au seul effet traitement que

si les deux groupes ne diffèrent que par leur traitement.

La randomisation garantit (si échantillon suffisant) que tous

les facteurs déterminants de l'évolution (connus ou inconnus)

sont également répartis entre groupes traité et témoin.


22

• Comment faire pour assurer la comparabilité

initiale des groupes?

Biais de sélection


23

• Randomisation:

– Répartition aléatoire du traitement (de l’intervention), par tirage au sort

les patients d’un groupe ont la même probabilité d’avoir une caractéristique donnée que ceux de l’autre groupe

Garantit la comparabilité initiale des 2 groupes, et l’équilibre des caractéristiques (connues et inconnues) des patients dans les 2 groupes (d’autant plus que le nombre de sujets par groupe est grand)

– Sans randomisation on peut essayer de constituer des groupes comparables, mais seulement pour les caractéristiques connues

Biais de sélection


24

homme

femme

dénutrition

CHU

EHPAD

Intervention expérimentale

(traitement à l’étude) Intervention contrôle

Randomisation Tirage au sort du traitement que va recevoir chaque

patient, tous les patients étant issus de la même population

source.


25

Délai randomisation - intervention

évènement

décès

retrait de consentement

non confirmation

de diagnostic

A B

Délai le plus

court

possible

R

Randomisation


26

• Clause d’ambivalence

– Chaque patient doit pouvoir recevoir le traitement

prévu dans chacun des bras de l’étude

– Pas de contre-indication à l’une au l’autre des

interventions planifiées (problème pour la validation

externe)

Randomisation


27

• Respecter l’assignation secrète

– Le médecin qui inclut ne doit pas connaître la prochaine

intervention assignée par la liste de randomisation

• Risque de ne pas inclure le patient si la prochaine intervention ne

lui parait pas appropriée perte de la comparabilité des groupes

• Exemple : – Essai contrôlé randomisé: appendicectomie sous cœlioscopie versus

appendicectomie à ciel ouvert

• Difficulté d’inclusion des patients la journée /le nuit

• Absence d’un chirurgien capable de faire une appendicectomie sous cœlioscopie la nuit

• Problèmes d’organisation liés à la durée d’une appendicectomie sous cœlioscopie la nuit.

Lecture par transparence des enveloppes de randomisation

Randomisation


28

• Respecter l’assignation secrète – Méthodes adéquates

• Randomisation centralisée (serveur vocal ou internet)

• Liste par blocs de taille variable

• Enveloppes opaques et scellées

• Médicaments préparés par la pharmacie

– Méthodes inadéquates • Administrer chacun des traitements alternativement à un patient

sur deux (alternance)

• Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et les traitements B aux sujets nés les années impaires (utilisation de l'année de naissance)

• Enveloppes non opaques et scellées

Randomisation


29

1) Méthode pour générer la liste de randomisation – Adéquates

• Tables

• Informatisée

– Inadéquates: méthodes comportant une attitude décisionnelle systématique

– randomisation alternée (ABABAB …)

– méthodes basées sur une caractéristique du malade (ex : initiale du prénom, date de naissance …)

– méthodes basées sur le jour d’inclusion

Randomisation


30

Randomisation simple

•On fixe les probabilités d’attribution de chacun des traitements (en général 0,5 pour chacun des deux), et on prépare une liste de randomisation 1 chance sur 2 d’être dans chaque bras

•Avantage : imprévisibilité (+ grande objectivité)

•Inconvénient : possibilité de déséquilibre entre les groupes, surtout si ce sont de petits effectifs (variabilité d’échantillonnage)

Randomisation


31

Randomisation par blocs

• Bloc de 4

1 A2 A

3 B

4 B

5 A

6 B

7 A

8 B

9 B

10 B

11 A

12 A

13 B

14 A

15 B

16 A

Randomisation


32

• Randomisation par blocs – taille des blocs = multiple du nombre de bras

– avantage : limite les déséquilibres

– inconvénient : potentielle connaissance du prochain

traitement (si essai en ouvert)

– aspects pratiques : la taille des blocs doit être inconnue des

investigateurs et doit être la plus importante possible (elle

peut être modifiée en cours d’essai) ou blocs de taille

variable (impératif si essai en ouvert)

Randomisation


33

• Celui qui recrute et inclue un malade dans un essai

ne doit pas pouvoir prévoir quel traitement lui sera

assigné

• Ex : essai dans le cadre du myélome : autogreffe de

moelle (AG) versus chimiothérapie CT

blocs de 4

centre 1 :

malade 1 CT

malade 2 AG

malade 3 CT

malade 4 : … prochain malade prévisible AG

Randomisation


34

Randomisation stratifiée

• Bloc de 4

1 A2 A

3 B

4 B

5 A

6 B

7 A

8 B

9 B

10 B

11 A

12 A

13 B

14 A

15 B

16 A

Stade avancé de la maladie

Stade modéré de la maladie

A = traitement actif

B = Placebo

Randomisation


35

1 A 1 B

2 A 2 B

3 B 3 A

4 B 4 A

5 A 5 B

6 B 6 A

7 A 7 B

8 B 8 A

Stade avancé de la maladie Stade modéré de la maladie

Randomisation Randomisation stratifiée

La stratification permet de forcer la comparabilité


36

• Objectif

– Assurer une comparabilité des groupes à

l’inclusion (s’affranchir du biais de sélection)

– Petits effectifs la randomisation peut faillir

Randomisation


37

• Larges essais (> plusieurs centaines de malades)

– Si multicentrique

• Stratification par centre

• Stratification sur autres facteurs est inutile car le nombre de

malades est important

• Essais de taille limitée

– Stratification par centre

– Si peu de facteurs pronostics importants stratification

– Si trop de facteurs pronostics importants schéma adaptatif

(minimisation)

Randomisation

Recommandations


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• Vérifier la comparabilité initiale des groupes – descriptif de la population incluse par bras de

traitement (tableau 1) Facteurs pronostiques connus également répartis entre les

deux groupes

– La randomisation ne donne pas toujours des groupes comparables (petits effectifs)

• Méthodes d’amélioration : – Stratification (avant rando)

– Ajustement (après rando) : correction a posteriori des résultats de l'étude (mais ne prend pas en compte les facteurs pronostiques inconnus)

Randomisation


39

Population

Groupe traité A Groupe contrôle B

Administration du traitement

Résultats de B Résultats de A

Évaluation du critère de jugement

Sélection des groupes

Randomisation

Prise en compte des

perdus de vue

Biais


40

• Biais de performance : – différence systématique entre les groupes lors de

l’administration des soins autres que l’intervention à l’étude

• intensité du suivi

• prescription et utilisation de co-interventions, co-prescriptions

• compliance au traitement

• respect du protocole d’étude

– Exemples :

• Prescription plus fréquente de matelas anti-escarres dans le groupe intervention

• Visites de suivi plus fréquentes ou plus longues

Biais de performance / mesure


41

• Biais de performance

• Biais de mesure :

– Différence systématique lors de l’évaluation des

critères de jugement

– Appréciation du critère d’efficacité du traitement

– Évaluation des effets indésirables

– Exemple :

• Evaluation des escarres par l’infirmière qui mobilise ou le

kiné qui dispense les massages


différences de suivi ou de mesure entre les groupes :

perte de la comparabilité initiale des groupes.

42


Population




Résultats

dans le

groupe B

Résultats

dans le

groupe A

Biais de mesure


Biais de sélection

Biais d’attrition

(perdus de vue)

Biais potentiels

Randomisation

Insu

43


• Insu : – Tentative de ne pas informer les différents participants à une étude, du

type d’intervention reçue par les patients afin d’éviter des modifications systématiques de leur comportement pouvant biaiser les résultats de l’étude

– Le malade (simple aveugle), l’équipe soignante et évaluatrice (double aveugle) doivent être tenus dans l’ignorance du traitement reçu, dans la mesure du possible

– L’insu assure la meilleure égalité possible du suivi, indépendamment des effets des traitements


44

• La randomisation a pour but d’obtenir la

comparabilité des groupes au début de

l’essai

• L’aveugle (l’insu) a pour but de

maintenir cette comparabilité tout au

long de l’essai


45

• Si le malade connait la nature de son intervention (si pas

d’insu du patient), cela risque de :

– modifier son comportement dans un sens différent selon le groupe

auquel il appartient

– retentir sur son mode de vie (régime,…)

– modifier l’observance du traitement

– fausser son propre jugement sur l’effet qu’il ressent (un malade qui

sait qu’il appartient au groupe placebo aura tendance à minimiser

ses résultats)

Insu

DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 45

46

Mise en œuvre de l’insu

• Placebo :

– substance ou intervention « inerte » dénuée d’activité

pharmacologique mais perçue par le malade comme

ayant un effet


47

Mise en œuvre de l’insu

• Placebo de traitement médicamenteux :

– Similarité des caractéristiques physiques du traitement

actif et du placebo (ou du traitement de référence)

• Comprimé : même aspect, couleur, consistance, forme, goût

(penser à masquer le goût)


48


• Placebo de traitement médicamenteux :

• Injection ou perfusion : sérum physiologique, poche+tubulure

masquée


Insu

Double placebo : Pour comparer des produits de présentation

et/ou de voie d’administration différents

Placebo A

Placebo B

A

B

traitement A 2 injections/jour

traitement B 3 gélules x 2/jour

Les patients recevront :

matin soir

bras intervention

bras contrôle (placebo ou

référence)


50


• Placebo de traitement non médicamenteux :

– Kinésithérapie : massages

– Education thérapeutique

• Insu pas toujours possible…

• Tenter de simuler une intervention placebo (le patient doit

avoir l’impression qu’on s’est autant occupé de lui dans les 2

groupes)

Massages différents des points d’appui

• Mesure objective +++ et par un évaluateur indépendant


– Exemples d’intervention placebo :

• Appareil éteint (traitement par US, lithotripsie)

Insu


– Exemples d’intervention placebo :

• Autre type d’intervention (chirurgie, kiné, etc…) :

– placebo pas toujours facile

Insu


53


• Influence du type de critère de jugement (critère qui

mesure l’efficacité de l’intervention):

– Critères « durs » ou « objectifs » : d’autant plus que l’insu n’est

pas respecté ou n’est pas possible

• Décès

• Dosage biologique

– Critères « mous » ou « subjectifs »

• Symptômes déclarés par le patient (ex : douleur)

• Connaissances du patient sur sa maladie

• Satisfaction de l’éducation reçue


54

• Au moment de la mesure de l’efficacité

– Evaluateur indépendant de l’étude : ne doit pas savoir dans quel bras

d’intervention est le patient

• Ex : recueil du critère de jugement par du personnel de recherche employé

pour l’étude

• Ex : lecture centralisée de radios par un radiologue indépendant

– Choix d’un critère de jugement objectif (d’autant plus que l’insu n’est

pas possible à assurer dans l’étude)

– Si insu du patient et du thérapeute impossible

Evaluation du critère de jugement en insu (évaluateur en insu)

PROBE studies : Prospective Randomized Open Blinded

Endpoint

Insu


55

• Appréciation identique du critère de jugement dans les 2

groupes

– en insu de l’intervention reçue (évaluateur indépendant de l’équipe

soignante)

– standardiser conditions et techniques de mesure

• Exemple :

– Photos des lésions (escarres) et interprétation par un évaluateur

unique indépendant

– Technique de mesure de laboratoire standardisée (automate)

– Formation à la prise de tension artérielle



56


• Remarque : placebo / traitement de référence

– Pour des raisons éthiques, quand il existe un traitement

efficace et qu’il y a un risque de perte de chance pour le

patient à ne pas être traité, il n’est pas acceptable de

comparer une intervention à un placebo

– Dans ce cas le bras contrôle reçoit une intervention de

référence = meilleur traitement disponible actuellement

– Intervention expérimentale et intervention contrôle

doivent être indiscernables pour assurer l’insu


57


Population




Résultats

dans le

groupe B

Résultats

dans le

groupe A

Biais de mesure


Biais de sélection

Biais d’attrition

(perdus de vue)

Biais potentiels

Randomisation

Insu

58

• Biais d’attrition:

– Différence systématique survenant au moment de

l’analyse du critère de jugement, quand des patients

randomisés sont écartés de l’analyse statistique

• analyse uniquement des patients présents à la dernière visite

(pas les perdus de vue)

les groupes ne sont plus comparables au

moment de l’analyse

Biais d’attrition


59

• Comment faire pour maintenir la comparabilité

initiale des groupes?

Biais d’attrition


60


Population




Résultats

dans le

groupe B

Résultats

dans le

groupe A

Biais de mesure


Biais de sélection

Biais d’attrition

(perdus de vue)

Biais potentiels

Randomisation

Insu

ITT

61

• Analyse en Intention de traiter (ITT) :

Analyse de tous les patients dans leur groupe de randomisation :

- quelle que soit leur observance au traitement alloué

- quel que soit le traitement réellement reçu

- quel que soit l’éventuel retrait du patient ou déviation du

protocole

permet de limiter le biais d’attrition

analyse de l’efficacité dans des conditions proches de la réalité

Biais d’attrition


62

Biais d’attrition

Erreur majeure

Biais d’attrition

Raisons d’arrêt du traitement, ou d’arrêt de suivi = peuvent être en

rapport avec le pronostic

Si exclusion des patients qui n’ont pas respecté le protocole :

- pas de maintien du bénéfice de la randomisation

- les résultats sont biaisés


63

• Comment faire ?

– Si arrêt du traitement : suivre le patient jusqu’à la fin

de l’étude pour mesurer le critère de jugement

– Si perdu de vue :

• Tout au long de l’essai tout faire pour éviter les perdus de vue

+++

• essayer de retrouver le patient, d’avoir au moins le critère de

jugement principal

• sinon, imputer une valeur pour le critère de jugement

– Chaque patient inclus dans l'essai doit être pris en

compte dans les analyses

Biais d’attrition


64

Validité externe


65

Validité externe

• La validité externe permet de juger de

l’applicabilité des résultats, de la généralisabilité

des résultats

– Les résultats de l’essai sont-ils applicables dans mon

centre ?

– Les résultats de l’essai sont-ils applicables à mes

malades ?


66

Population à laquelle sera

prescrite le nouveau médicament

Population correspondant aux

indications du produit

Population potentielle

sélectionnée pour l’étude

Population acceptant

de rentrer dans

l’étude

R

A B

A’ B’

Sorties

d’essais

Analyse en intention de

traiter

Généralisation

+++ ?

??

???

67

• Critères d’éligibilité (critères d’inclusion et non

inclusion)

– Les malades doivent

• Être atteint de la maladie

• Former un groupe bien défini

• Respecter la clause d’ambivalence (essais randomisés)

– Souvent hypersélection fondée sur des critères

d’éligibilité très stricts

• recrutement difficile mais donne toutes ses chances au produit

de montrer son effet (s’il existe)

– Risque : problème de généralisabilité ultérieure des

résultats

Validité externe

68

• Critères d’éligibilité

• Mode de recrutement

– Restreint

• Identification des patients par les médecins

– Large

• Campagne de presse

• Médecin généraliste

Validité externe


69



• Centres

– Nombre

• Monocentrique

• Multicentrique

– Type de centre

• CHU

• CHG

• Médecins libéraux

Validité externe


70



• Centres

• Prise en charge :

– Description de l’intervention

– Souvent standardisation de l’intervention

Validité externe


71



• Centres

• Prise en charge

• Adhérence au traitement

– Mise en place d’intervention pour améliorer

l’adhérence

Validité externe


72



• Centres

• Prise en charge


• Administration des co-interventions – Idéalement les patients devraient se passer de tout autre traitement

que celui attribué par le sort et étudié

– En pratique impossible : préciser les médicaments autorisés et interdits. Sont autorisés ceux qui n’interfèrent ni avec le produit testé, ni avec son évaluation

– Ce qui importe : que les médicaments reçus soient identiques dans les deux groupes traités information très importante à recueillir

Validité externe


73



• Centres

• Prise en charge


• Administration des co-interventions

• Critère de jugement

– Pertinent :

• permet de décider de la prise en charge

• Simple et disponible chez tous les patients

– et valide : fiabilité et reproductibilité

Validité externe


74

Différences essais pragmatiques

versus essais explicatifs (1)

Essai explicatif

(efficacité)

Essai pragmatique

(efficience)

Nature de la

question

posée

Le traitement est-il efficace dans

des conditions d’utilisation

idéales (de réponse prévisible

au traitement, d’administration du

traitement, de compliance, de

suivi)

Le traitement est-il

efficace dans les

conditions usuelles

d’utilisation ?

Critères

d’éligibilité

des malades

Très stricts, limités aux patients

a priori bons répondeurs et

compliants

Tous les malades atteints

de la maladie en cause

Traitement /

intervention

Administré par les meilleures

mains et suivi rapproché pour la

dose et les effets secondaires

(standardisation)

Donné comme soin de

routine

75


versus essais explicatifs (2) Essai explicatif Essai pragmatique

Intensité du suivi Élevée, visites fréquentes Habituelle, pas différente

des soins de routine

Compliance du

malade

Etroitement évaluée,

avec stratégies pour

améliorer la compliance

Non différente des soins

usuels

Adhésion des

médecins au

protocole de l’étude

Evaluée très

précisément, avec

feedback si adhésion

incomplète

Non évaluée

Co-intervention Le plus souvent interdite

et au moins précisément

définie et enregistrée

Autorisée (recueillir

l’information)

76


versus essais explicatifs (3)

Conclusions issues de cet essai

Bénéfice clairement supérieur au

risque

Bénéfice clairement non supérieur

au risque

Essai

explicatif

Ambigu : le traitement marche mais

les malades et les cliniciens seront-

ils capables d’arriver au succès dans

les conditions de routine ?

Le traitement doit être abandonné

dans cette indication

Essai

pragmatique

Ce traitement doit être adopté et

généralisé

Ambigu : le traitement est-il

inefficace car intrinsèquement

inefficace ou parce que trop peu

de malades ou de médecins

suivent les recommandations et

prennent leur traitement ?


77

Essais pragmatiques et essais

explicatifs

• Planification, conduite, analyse et interprétation d’un

essai sont déterminées par la question à laquelle on

veut répondre

• Essais pragmatiques et explicatifs répondent à deux

questions différentes sans échelle de valeur entre eux

• Continuum entre ces deux types d’essais


78

Essais pragmatiques et essais

explicatifs • Impossible de faire un essai purement explicatif (par

exemple les malades ne sont pas toujours compliants ou purement pragmatique (par exemple il y a toujours des critères d’inclusion)

• Proposition de D. Sackett

– Commencer par un essai explicatif, de taille limitée, rapide

– Si cet essai est positif, continuer par un essai pragmatique plus large


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