1

Diagnostic et prise en charge des hépatites virales

Philippe SogniHépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U1016

DES 14 Jan 2011

Plan

• Démarche diagnostique• Hépatite A• Hépatite E

• Hépatite B

• Hépatite C

DES 14 Jan 2011 2

Plan

• Démarche diagnostique• Hépatite A

• Hépatite E

• Hépatite B• Hépatite C

DES 14 Jan 2011 3

DES 14 Jan 2011 4

Les hépatites virales

A B C D EAcide nucléique

ARN ADN ARN ARN ARN

Contami-nation

Oro-fécale

Sang sexe,

verticale

Sang (sexe)

verticale

Toxico-manie

Oro-fécale

H. aiguë grave

+ ++ Non ++ ++

Chronicité Non Oui Oui Oui Oui

Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non

Hépatites virales aiguësAutres virus (1)

• CMV• EBV• Herpès :

– Fièvre + cytolyse + immuno-dépression (+ éruption)

– Traitement probabiliste en urgence

DES 14 Jan 2011 5

Hépatites virales aiguësAutres virus (2)

• Rougeole• Rubéole• Virus ECHO• Virus Coxsackie

• Paramyxovirus

• Infections virales tropicales– Dengue

– Fièvre jaune

– Fièvres hémorragiques (Lhassa, Marburg, Ebola)

– Hantavirus

DES 14 Jan 2011 6

Plan

• Démarche diagnostique• Hépatite A

• Hépatite E

• Hépatite B• Hépatite C

DES 14 Jan 2011 7

DES 14 Jan 2011 8

Hépatite A

• Diminution de l’incidence de l’hépatite A (enfants et adolescents)

• Diminution de la protection naturelle chez l’adulte• Formes particulières

– Hépatite fulminante (1 ‰) : rôle des médicaments– Hépatites bi-phasiques (adulte)– Formes cholestatiques & formes prolongées (adulte)

• Augmentation dans des groupes à risque : homosexuels masculins

• Protection efficace du vaccin

Hépatite A

DES 14 Jan 2011 9

Semaines après exposition

Incidence de l’hépatite A aux USA

DES 14 Jan 2011 10www.cdc.gov

Vaccin disponible

Plan

• Démarche diagnostique• Hépatite A

• Hépatite E

• Hépatite B• Hépatite C

DES 14 Jan 2011 11

12

Hépatite B

• Epidémiologie

• Histoire naturelle• Prévention• Traitement

Hépatite B

DES 14 Jan 2011 13www.cdc.gov

Materno-infantile Asie

Trans-cutanée (enfant) Afrique

Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA

Communautaire(domestique, nosocomiale)

Modes de contaminationVHB : très contagieux

DES 14 Jan 2011 14

DES 14 Jan 2011 15

Prévalence AgHBs + en France (1)

Rapport INVS 2004

Prévalence : 0,66 %≈ 300 000 porteurs

DES 14 Jan 2011 16

VHB : Prévalence en France (2)

AgHBs + 0,66 % (0,44 – 1,05)

Ac. antiHBc + 8,18 % (6,96 – 9,59)

Hommes / Femmes 1,19 % / 0,16 %

CMUc : Oui / Non 2,06 % / 0,61 %

½ patients AgHBs + connaissait leur statut

Rapport INVS 2004

17

Hépatite B

• Epidémiologie

• Histoire naturelle• Prévention• Traitement

DES 14 Jan 2011 18

Hépatite B aiguë : incidence

Sérologies de l’hépatite B (1)

Etat du patient Sérologies

Non protégé AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc –

Hépatite aiguë BAgHBs +, Ac. antiHBs –,

Ac. antiHBc + (IgM)

Portage chronique du virus B

AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac. antiHBc + (IgG)

Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc +

VaccinationAgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc –

(Ac. antiHBs > 10 mUI/ml)

RéactivationAgHBs +, Ac. antiHBs –,

Ac antiHBc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml)DES 14 Jan 2011 19

Hépatite B aiguë : sérologies

DES 14 Jan 2011 20

Mois après exposition

Hépatite B aiguë

21

↑ ALAT (> 10 LSN)Anictérique le + souvent

AgHBs +Ac antiHBs –Ac antiHBc + (IgM)

Hépatite B aiguë

Hépatite aiguë symptomatique↓ TP (< 50 %)Encéphalopathie hépatique

Pronostic péjoratif (transplantation)Aggravation par médicaments :paracétamol, AINS, psychotropes…

Hépatite B fulminante (< 1 %)

AgHBs + > 6 mois

Passage à la chronicité

Normalisation des transaminasesAgHBs –Ac antiHBs +Ac antiHBc + (IgG)

Hépatite résolutive

22

Histoire naturelle

HépatiteAiguë

Guérison

Hépatite Chronique Cirrhose

CarcinomeHépato-

cellulaire

10%

90%

20%

10 à 50 ans

Journée Nationale Hépatites 2006

23

Histoire naturelleRisque de passage à la chronicité

HépatiteAiguë

Hépatite Chronique

10%

Adulte immuno-compétent ≈ 5 %Adulte immuno-déprimé ≈ 75 %Nouveau-né ≈ 90 %

Sérologies de l’hépatite B (2)Ac. antiHBc + isolé

• Ac. antiHBc IgM + (AgHBs – et Ac. antiHBs –)

Fenêtre sérologique

Hépatite B aiguë résolutive

AgHBs négativé et Ac. antiHBs non encore positivé

• Ac. antiHBc IgG + (AgHBs – et Ac. antiHBs –)

1.Soit AgHBs faux négatif → ADN du VHB ?2 à 5 % sont ADN du VHB +

AgHBs + en méthode sensible ou mutants HBs

1.Soit Ac. antiHBs faux négatif (hépatite B résolutive)

Intérêt de vaccination pour avoir des Ac.antiHBs + ?DES 14 Jan 2011 24

Portage chronique de l’AgHBs(AgHBs + > 6 mois)

Immuno-tolérance

Hépatite chronique

Portage asymptomatique

AgHBs + + +

ALAT NN à 5 x

LSNN

ADN-VHB > 7 - 8 log 3 à 7 log < 3 log

Histologie hépatique (N)

Activité ±Fibrose ±

Activité = 0Fibrose ?

DES 14 Jan 201125

Hépatite chronique BLes difficultés

Maladie non stableRisques de poussée (réactivation)

Facteurs de risque : immuno-dépression, corticoïdes…Séroconversion HBe / HBs

Prévalence élevée des virus mutant pré-CEn France : 70 % des patients avec multiplication virale (ADN-

VHB +) sont Ac antiHBe +

Virus à ADN avec formes « quiescentes »cccDNA (intra-nucléaire super enroulé) → absence de guérisonIntégration dans génome de l’hôte → carcinogénèse

DES 14 Jan 2011 26

Dépistage du CHC

• Patients porteurs chroniques AgHBs :Avec cirrhose

Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans)

Origine africaine (H et F > 20 ans)

Avec antécédents familiaux de CHC

Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou intermittente des ALAT et/ou ADN > 2000 UI/ml (4 log cp/ml)

• Echographie (± alphaFP) tous les 6 (à 12) mois

27AASLD Practice Guidelines 2007

Découverte d’un patient AgHBs +En pratique

1. Existe-t’il une multiplication virale ?ADN-VHB (AgHBe / Ac antiHBe)

1. Où en est-on de la maladie hépatique (et quels risques) ?ALAT, TP, plaquettes, échographie

Tests non-invasifs de fibrose (ALAT < LSN et ADN-VHB < 2000 UI)

PBH

1. Existe-t’il une co-infection (VHD, VIH, VHC) ?

1. Mode de contamination et dépistage de l’entourage ?Toutes personnes vivant sous le même toit

Tous contacts sexuels28

Biopsie hépatique

Recommandée :ALAT > normale ou

ADN-VHB > 2.000 UI/ml

Causes multiples

Non recommandée :Cirrhose évidente

Indication de traitement

EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008

30

Hépatite B

• Epidémiologie

• Histoire naturelle• Prévention• Traitement

Vaccin antiVHB

Efficacité démontréeDiminution de l’incidence des hépatites aiguës B

Diminution de la transmission verticale (séro-vaccination)

Diminution des maladie graves du foie dues au VHB

Diminution du risque de carcinome hépato-cellulaire

31

Vaccin antiVHB

Schéma vaccinal :0 – 1 – 6 mois

Schéma unique depuis 1998

Rappels systématiques supprimés sauf :Personnel soignant vacciné après 25 ans

Insuffisants rénaux dialysés

Stratégie de rappel et de contrôle de l’immunité chez les personnes à haut risque d’exposition

32

Vaccin antiVHB (1)Qui vacciner ?

• Vaccination universelle des nourrissons (calendrier vaccinal)• Programme de rattrapage des enfants et adolescents• Recommandations particulières pour les enfants d’âge pré-

scolaire accueillis en collectivité, les enfants fréquentant les institutions pour enfants handicapés et les enfants et les adultes hospitalisés en psychiatrie

• Vaccination des personnes à risque élevé

33

Vaccin antiVHB (2)Qui vacciner : personnes à risque élevé

• Nouveau-né de mère AgHBs + (séro-vaccination)• Professionnels de santé• Situation ou comportement à risque :

Usagers de drogue par voie parentérale (usage intraveineux ou per-nasal)Personnes adeptes du tatouage ou du piercing ;Personnes en contact avec un sujet porteur de l’AgHBsAu sein de la famille concernée, et de la collectivité de proximité, après

vérification du statut individuel d’immunisation vis-à-vis du VHBPersonnes infectées par le VIH ou le VHCPatients hémodialysés chroniquesPatients transfusés chroniquesPatients et personnels des structures accueillant des handicapés mentauxPersonnes, hétérosexuelles ou homosexuelles, ayant des partenaires

sexuels multiples et/ou une maladie sexuellement transmissible récenteVoyageurs en pays de forte endémieDétenusCandidats à une greffe

http://afssaps.sante.fr/htm/10/hepatite/vhb04.pdf34

Vaccin antiVHBRisque d’affection démyélinisante

1° atteinte démyélinisante

induite

VHB évitées

Hypothèse basse Hypothèse haute

1 à 2 cas (?)21 hépatites fulminantes

49 cirrhoses31 hépatites fulminantes

195 cirrhoses

Levy-Bruhl et al. Vaccine 2002

3 études cas-témoins mises en place en France à partir de 1994Légère augmentation non-significative du risque d’affection démyélinisanteAucun effet neurologique sévère chez l’enfant de moins de 2 ans

Cohorte de 800.000 pré-adolescents (bénéfice / risque) :

35

36

Couverture vaccinale en France

Couverture vaccinale enfants 2004

France 28%

BelgiqueAllemagneItalieEspagne

65 %81 %95 %97 %

USA 92 %

Papouasie Nouvelle Guinée 45 %

Madagascar 61 %

AlgérieMarocTunisie

81 %95 %95 %

WHO-UNICEF estimates coverage

0

20

40

60

80

100

98 99 OO O1 O2 O3 O4

Couverture vaccinale desenfants en France

VHB BCG DTP Pol MCV Hib

Femme enceinte AgHBs +Sérovaccination

• Recherche AgHBs + systématique chez la femme enceinte

• Si AgHBs + : séro-vaccination du nouveau-né :– Ig antiHBs (100 UI) à J0– Vaccin enfant (10 µg) à J0, M1 et M6– Vérifier sérologie du nouveau-né dès M7

• Efficace mais efficacité < 100 %

37

Transmission materno-infantile du VHBRisque résiduel en fonction de la charge virale

38

ns ns ns*

**

*

• 250 femmes enceintes AgHBs + et AgHBe + (étude chinoise)• Séro-vaccination systématique (Ig 200 UI à J0 et vaccin à J0, M1 et M6)• Pourcentage d’enfants AgHBs + à 12 mois en fonction de l’ADN du VHB

Yuan et al. J Viral Hepat 2006

(%)

log (cop/ml)

* : significatif

Lamivudine ou Ténofovir au dernier trimestre de la grossessechez les femmes enceintes avec ADN du VHB > 7 log UI/ml

39

Hépatite B

• Epidémiologie

• Histoire naturelle• Prévention• Traitement

Qui traiter ?

Les patients avec multiplication virale

ADN-VHB > 2.000 UI/ml (> 10.000 cop/ml)

et/ou des ALAT > normale

Evaluée de façon dynamique

Responsable d’une maladie significativeEvaluation par PBH et / ou tests non-invasifs

A > 1 ou F > 1

EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 200840

Qui traiter ?

Les patients avec une cirrhose et un ADN-VHB +

Qui ne pas traiter ?

Les patients immuno-tolérants pour le VHB

Les patients avec une atteinte modéréeALAT < 2 x normale et PBH < A2 et < F2

→ suivi régulier 41

Expérience des médicaments

42

1998

2002

2006

Lamivudine (LAM)

Adéfovir (ADV)

Entécavir (ETV)

2007 Telbivudine (LdT)

Interférons pégylés2000

2008 Ténofovir (TDF)

VHB1996 Lamivudine (LAM)

2002 Ténofovir (TDF)

2003 Emtricitabine (FTC)

VIH + VHB

(femmes enceintes)

2006 TDF + FTC

Choix du traitement en 1ière intention

Ténofovir et Entécavir (analogues de 2ième génération) sont de puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée → Ils sont recommandés en 1ière ligne de traitement en monothérapie

Interféron-pégylé

EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008

PEG-IFN versus Analogues

PEG-IFN Analogues

Avantages

Durée limitéeAbsence de résistance

Taux élevé de séroconversion

Puissance anti-virale forte

Bonne toléranceVoie orale

Inconvénients

Puissance anti-virale faible

Mauvaise toléranceVoie injectable

Durée indéfinieRisque de résistance

Taux faible de séroconversion

Quelle place pour l’interféron-pégylé ?

• Co-infection B-D en association avec un analogue nucléosi(ti)dique

• Choix d’un traitement de courte durée– Exemples :

• Femme jeune avant grossesse• Patient migrant avant retour dans son pays d’origine

– Facteurs pronostiques de bonne réponse :• Absence d’immuno-depression• Activité élevée (transminases élevées)• Charge virale peu élevée• (génotype A)

45

Prise en charge à long terme de l’hépatite B

46

Temps de traitement par analogues

ADN-VHB< 10 – 15 UI/ml

↓ activitéhistologiqu

e

↓ fibroseRégression

cirrhose

Prévention des

complications

1. Observance2. Tolérance à long terme

• Séroconverion HBe• Séroconversion HBs• Titrage AgHBs• cccDNA

Le contrôle de la multiplication virale diminue la progression de la maladie

0

5

10

15

20

25

0 6 12 18 24 30 36

Time After Randomization (Months)

% W

ith

Dis

ea

se

Pro

gre

ss

ion

Placebo (n = 215)

Mutation YMDD (n = 209)

Virus sauvage (n = 221)

YMDD : 13 %

Sauvage : 5 %

Placebo : 21 %

Liaw YF et al. N Engl J Med 2004

Traitement par Lamivudine : effet de la survenue d’une mutation de résistance

48

p<0.05

Pro

po

rtio

n d

e p

ati

ents

(%

)

n=355

36

67

20

40

80

100

0

60

n=354

ADN VHB <300 copies/mL

ETV1,2†

p<0.05

ADN VHB <400 copies/mL

TDF4,5

n=90

13

n=176

76

ADN du VHB

Chang TT, et al. NEJM. 2006;354:1001-10, Lai CL et al. NEJM. 2007;357:2576-88.

Résultats à S48 : AgHBe(+)

Résultats des essais de phase 3 :ETV et TDF

ADV vs. LVD vs.

9.6 9.6 8.9 8.6

49

† Données manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans

Chang TT et al. Hepatology 2010;51:422–30.

Po

urc

enta

ge

de

mal

ades

AD

N V

HB

<30

0 co

pie

s/m

L (

%)

55%

83%89%

67%

n = 236/354

91%

80/146 116/140 116/131 98/108 88/94†

94% 1 2 3 4 5Année 1

0

20

40

60

80

100

Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-022ETV-901)

Entecavir : données à 5 ans

50

91100

14

83

95

68

97 99

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Week 481 Week 1442 Week 481 Week 1443

Po

urc

enta

ge

de

mal

ades

A

DN

VH

B <

400

co

p/m

l

ADV–TDF

TDF–TDF

HBeAg(+) HBeAg (–)

p<0.001 p<0.001

84 141 117 241 110 223160 82

Adapted from 1. Marcellin P et al. N Engl J Med 2008;359:2442–55. 2. Heathcote EJ et al. 60th AASLD Oct 30–Nov 3, 2009; Boston, USA. Poster 483. Available at http://www.natap.org/2009/AASLD/AASLD_35.htm. (Accessed April 2010). 3. Marcellin P et al. 60th AASLD Oct 30–Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster 481. Available at http://www.natap.org/2009/AASLD/AASLD_36.htm (Accessed April 2010).

Tenofovir : données à 3 ans

Probabilité cumulée d’échappement virologique sous BARACLUDE

51

Années

n/N 663/187 278/146 149/80 120/53 108/33 99/29

• Patients naïfs : traitement par Baraclude 0,5 mg/j pendant 1ière année puis 1 mg/j• Patients LAM-R : traitement par Baraclude 1 mg/j pendant 6 ans

EASL 2009 - D’après Tenney DJ et al. (États-Unis), abstract 20, actualisé

% de patients avec ↑ADN du VHB ≥ 1 log/nadir)

52

TDF

Année 3

– –

Année 2

0%

Année 1

0%

– –

Intensification à S72

1. Adapted from Heathcote J, et al. 60th AASLD, Oct 30–Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster 483. Data is available by Marcellin et al . APASL 2009 at http://www.natap.org/2010/APASL/APASL_11.htm (Accessed May 2010).

0%

† Les malades ayant un ADN VHB > 400 cop/ml à S72 : +FTC

Tenofovir : données de résistance à 3 ans

53

Naïfs ADV

ADV sans résistance

ADV avec résistance

Naïfs n=104

Traités par ADV n=42Durée médiane (mois) : 19 [2–55]

Durée de traitement (mois)

Tau

x d

e ré

po

nse

cu

mu

lée

2 80 10 124 6

0

100

20

60

80

40

p=ns

Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500.

ETV après traitement par LAM ou ADV Etude Virgil

54

Durée de traitement (mois)2 80 10 124 6

0

100

20

60

80

40

LVD-naifs (N=116)

LVD sans résistance (N=20)

LVD avec antécédent de résistance (N=14)

LVD avec résistancee (N=9)

P=0.007

Tau

x d

e ré

po

nse

(A

DN

< 8

0 co

p/m

l)

Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500.

ETV après traitement par LAM ou ADVEtude Virgil

55

TDF après traitement par LAM ou ADV

Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 2010;51:73–80.

0 6 12 18 24 30Months

Pro

ba

bil

ity

of

HB

V D

NA

<40

0 c

op

ies

/mL

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 p<0.0001

p<0.001

ADV-R n=21

AR n=22

LAM-R n=70

Etude rétrospective : suivi de 30 mois

Evolution de la fibrose à long terme sous analogues ?

56

60

1

2

3

4

5

6

Missing

0

n = 570

10

20

30

40

50

Baseline Week 48 Long-term

Pa

tien

ts (

n)

* Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years).

AASLD 2008 - Liaw Y-F, et al. Poster 894

Ishak score

Le traitement par analogues à long terme

• Permet le maintien d’une viro-suppression complète et prolongée dans la majorité des cas

• Peut entraîner une négativation de l’AgHBs qui ↑ avec le temps

• ↓ risque de complications surtout chez les malades cirrhotiques

• ↓ l’activité nécrotico-inflammatoire• Données préliminaires pour la diminution de la

fibrose ou la régression de la cirrhose

57

Prise en charge à long terme des patients traités par analogues antiVHB

Dépend de :

1. Observance à long terme

2. Tolérance à long terme

58

Conclusion

• Sous analogues de 2° génération, une viro-suppression complète est obtenue dans la majorité des cas

• Les échecs sont habituellement dus à une mauvaise observance

• Pour l’avenir :• L’observance des patients doit être optimisée• La tolérance à long terme doit être

systématiquement évaluée (rein, os…)

…et le virus persiste dans la majorité des cas (cccDNA, intégration dans le génome de l’hôte…)

59

Plan

• Démarche diagnostique• Hépatite A

• Hépatite E

• Hépatite B• Hépatite C

DES 14 Jan 2011 60

Sogni 61Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000

Sogni 62

Prévalence des Ac. anti-VHC en France

Facteurs associés :• CMU+• Origine• Transfusion < 1992• UDIV ou nasale• Tatouages

PCR-VHC + : 65 %(/ 81 % en 1994)

Diminution de l’incidencechez les jeunes adultes

Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005

1,09%(0,66-1,81)

0,78%(0,50-1,23)

1,06%(0,68-1,66)

0,96%(0,35-2,64)

0,35%(0,19-0,65)

Prévalence : 0,84 % → 500.000 porteurs

Sogni 63

Hépatite chronique C Prise en charge thérapeutique

3 facteurs à prendre en compte

Gravité de lamaladie du foie

(manifestations extra-hépatiques)

Chances deguérison

Contre-indications

(effets secondaires)

Sogni 64

Recommandations françaises(HAS - Décembre 2006 / 2008)

Tests non-invasifs de fibrose

Pour qui ?Patients VHC ou co-infectés VIH-VHCNaïfs de traitementPas d’autre pathologie (alcool, syndrome

métabolique…)

Comment ?FibroTest*, FibroMetre*, FibroScan*A choisir en fonction des facteurs

confondants et des critères de qualités

Autres indications de traitement

• Volonté du patient (patient informé)

• Manifestations générales (asthénie)

• Vascularite cryoglobulinémique (antiCD-20 ou échanges plasmatiques + traitement anti-viral)

Sogni 65

Pourquoi traiter ?

1. Amélioration de la qualité de vie chez les patients en réponse virologique soutenue

2. Absence de progression (régression) de la fibrose chez les patients en réponse virologique soutenue

3. Diminution des risques de complication de la cirrhose chez les malades en réponse virologique soutenue

Sogni 66

Régression de la cirrhose après traitement anti-viral : réduction du risque de complications (1)

• 100 malades atteints de cirrhose virale (VHB : n = 11 ; VHC : n = 89)• Régression de la cirrhose (METAVIR ≤ F2) chez 24 d’entre eux• Suivi longitudinal moyen de 10 ans

Régression de la cirrhoseRéponse virologique

Décompensation et/ou CHC en fonction de la RVS ou de la régression de la cirrhose

MoisN à risque

Non RVS

RVS

56

44

55

43

47

40

39

36

31

29

19

19

6

11

2

7

1

3

N à risque

Non Régression

Régression

76

24

74

23

65

22

56

20

44

15

29

9

14

3

8

1

0,60,5

0,40,30,2

0,1

0

0 24 48 72 96120144168192216240

Non RVS

RVS

p = 0,002

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0Régression

Pas de régression

p = 0,020 24 48 72 96120144168192216240 Mois

AASLD 2007 – Mallet V, France, Abstract 754

Régression de la cirrhose après traitement anti-viral : réduction du risque de complications (2)

• Les malades dont la cirrhose régresse ont un risque de complication cumulé nul à 10 ans, et pourraient avoir un risque moindre de cancer

• Leur cirrhose était probablement moins évoluée avant le traitement antiviral

Survie globale (décès ou transplantation)

N à risque

Non RVS

RVS

56

44

56

43

53

41

44

38

35

30

22

20

7

11

2

7

1

3

N à risque

Non Régression

Régression

76

24

75

23

72

22

63

20

50

15

33

9

16

3

8

1

1,0

0,9

0,8

0,7

0,60 24 48 72 96 120144168192 216240

Non RVS

RVS

p = 0,02

Mois

1,0

0,8

0,6

0,4

Régression

Pas de régression

p = 0,04

0 24 48 72 96 120144168192 216240 Mois

0,9

0,7

0,5

AASLD 2007 – Mallet V, France, Abstract 754

Sogni 69

Hépatite chronique CRéponse Virologique Soutenue

0 3 6 9 12 18 mois

seuil

Traitement

Multiplication virale (PCR qualitative) Non-réponse

Rechute

RéponseVirologiqueSoutenue

6 mois

Sogni 70

Hépatite chronique CRéponse Virologique Soutenue =

guérison virologique

0

20

40

60

80

100

Génotypes 1 et 4Génotypes 2 et 3

IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV

%

Tous génotypes

1988 1998 2001

Actuel

Genotype 2 or 3

Ribavirin 800 mg/d +PEG-IFN a2a 180 mg/w or

a2b 1.5 mg/kg/wfor 24 w

Treatment of chronic hepatitis CRecommendations

SVR ~ 80 % SVR ~ 45 %

HIV co-infectionLiver steatosisFibrosis gradeAgeBaseline Viral loadRaceGenetics

HCV Consensus 2002

Ribavirin 1000-1200 mg/d +PEG-IFN a2a 180 mg/w or

a2b 1.5 mg/kg/wfor 48 w

Genotype 1 or 4

Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS (1)

• Etude longitudinale multicentrique et prospective

• 2.101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus (naïfs : 70 %)

• 8 % F0 / 17 % F4 • PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 %

RVSEn fonction de la fibrose chez les patients naïfs

RVSEn fonction âge génotype 3

AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285

RVSPatients naïfs80 %

74 %

52 %56 % 59 %

0

20

40

60

80

2144

3262

1432

475

517

Génotypen

92 %

80 %

63 % 65 %

46 %

0

20

40

60

80

100

< 30 ans(n = 24)

30-40 ans(n = 127)

40-50 ans(n = 153)

50-60 ans(n = 34)

> 60 ans(n = 11)

81 %71 %

59 % 56 %45 %

0

20

40

60

80

F0(n = 83)

F1(n = 201)

F2(n = 261)

F3(n = 131)

F4(n = 118)

Facteurs prédictifs de la RVSAnalyse multivariée

Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS (2)

2,0

2,5

1,6

1,7

3,3

2,0

0 1 10

Age (≤ 40 vs. > 40 ans)Statut thérapeutique (naïf vs. non répondeur)Score de fibrose (F0-F1-F2 vs. F3-F4)Consommation actuelle d'alcool (non vs. oui)Génotype (2-3 vs. 1-4-5-6)

Charge virale VHC (< 800 000 vs. > 800 000 UI/ml)

Odds ratios et intervalles de confiance à 95 %

AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285

Sogni 74

Augmentation du taux de réponse ?

Optimisation du traitement standard

Nouvelles molécules

→ Applicable maintenant

→ Futur

INTRODUCTION – Nouvelles molécules

Préclinique

Phase I

Phase II

Phase III

Enregistré

Inhibiteurs de polymérase Nuc

R7128(Roche/Pharmasset)

PSI-7977(Pharmasset)

BI

Japan TobaccoRO622 (Roche)

Medivir/Tibotec

GL59393 (GSK)

PSI93-8 (Pharmasset)

Biocryst

INX189 (Inhibitex)

ACH1625(Achillion)

B/201335(BI)

BM5650032(BMS)

BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS)IDX-184

(Idenix)

Filibuvir(PFE)

ABT333 – ABT072(ABT)

IOX375(Idenix/NVS)

VX222(Vertex)

GS9190(Gilead)

ANA598(Anadys)

B/201127(BI)

Inhibiteurs de polymérase

non Nuc

Inhibiteurs de protéase

Télaprévir(J&J/Vertex)

Bocéprévir (MSD)

ABT450(ABT)

ITMN-191/R7227 (Roche/Intermune)

VaniprévirMK7009

(MSD)

MK5172(MSD)

GS9256(Gilead)

TMC-435 (J&J/Tibotec)

Inhibiteurs NS5A

BMS790052 NSSA(BMS)

BMS824393 NSSA(BMS)

Vertex

Enanta

Presidio

AZ07259 NSSA(AZN)

GSK

Idenix

MSD

Autres Nitazoxanide (Romark)

Inhib. de la capsase (Gilead)

IMO2/25

INF lambda (Zymogen/NovoNordisk)

Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis)

Taribavirin(Valeant)

Combinaisons d’AVD

Gilead

Roche

VertexBMS

ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux (1)

• Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle

• 1 088 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml 77 % , 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose)

AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

PR : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + RBV 1000-1200 mg/jT : telaprevir 750 mg/8heRVR : ARN VHC indétectable à S4 et S12

Suivi

Suivi

T12PRn = 363

S72

RVS

eRVR+

S0 S8 S24 S36 S48 S72

T8PRn = 364

PR48(contrôle)

n = 361

TVR + PR PR

TVR + PRPbo +

PR

Pbo + PR PR

PR

S12

eRVR- PR

eRVR- PR

eRVR+

SuiviRVS

SuiviSuiviRVS

SuiviRVS

SuiviRVS

ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux (3)

RV

S (

%)

7569

44

0

20

40

60

80

100

n/N = 271/363 250/364 158/361

p < 0,0001

p < 0,0001

T12PR

T8PR

PR

RVS

AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 Résultats finaux (1)

• Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle• 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml,

9 % F3-F4

AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

Schéma de l’étude

PR : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/jBoceprevir : 800 mg/8 h*RGT : thérapie guidée par la réponse

S4 S48

PR + placebo SuiviPR

lead-in

PR + boceprevir

S28 S72

S8-24 ARN VHC indétectable

S8-24 ARN VHC détectable

PR + Placebo Suivi

Suivi

Contrôle48 PR

n = 363

BOC

RGT*n = 368

PR + boceprevir SuiviBOC/PR48

n = 366

PRlead-in

PRlead-in

RVS chez les caucasiens

SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 Résultats finaux (2)

mITT : au moins une dose BOC/placeboAASLD 2010 - Poordad F, Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

125311

211316

213311

125297

211303

213299

ITT

mITT40

67 68

42

70 71

0

20

40

60

80

100

48 PR BOC RGT BOC/PR48

% P

atie

nts

p < 0,0001

p < 0,0001

Telaprevir et Boceprevir : futur proche

• Chances de guérison : patients génotype 1, traitement par PEG-IFN + RBV + IP• Patients naïfs → RVS = 75 %• Patients rechuteurs → RVS = 80 – 90 %• Patients non-répondeurs → RVS = 30 – 60 %

• ATU et cohorte ANRS CUPIC (Janvier 2011)– Patients G1, en échec d’un 1ier traitement, cirrhotiques

• Cohorte ANRS co-infectés VIH-VHC (Février 2011)– Patients G1, en échec d’un 1ier traitement

• AMM fin 2011 – début 2012 pour génotype 1

Future scenarii

STAT-C

STAT-C combinatons*

2012 2015 2017 2020 > 2020

Treatments without IFN?**PEG-IFN – RBV (SOC) combinaton

Vaccine therapy?

STAT-C Entry inhibitors ?

Cyclophyllininhibitors

Cytokines ?Other immuneModulators?

•Inform1 study by Gane E et al. Lancet 2010** Atleast 2 on-going trials