De quoi parle t-on ?

•Hyper clarté nucale

•Hygroma cervical

•Nuque épaisse

hygroma

Hyper clarté nucale

Valeur pronostique différente

Hyperclarté nucale à caryotype normal

le point de vue du pédiatre et du généticien

à propos d’un suivi prospectif dans le réseau des maternités du département des Yvelines

CHI POISSY - ST

GERMAIN-EN-LAYE

Hyperclarté nucale à caryotype normal

le point de vue du pédiatre et du généticien

à propos d’un suivi prospectif dans le réseau des maternités du département des Yvelines

CHI POISSY - ST

GERMAIN-EN-LAYE

162 enfants

But de l’étude

But de l’étude

•Apprécier le devenir néonatal et le développement ultérieur d’une cohorte d’enfants ayant présenté une CN ≥ 99e perc à caryotype normal au 1er trimestre•Diagnostic de pathologies à révélation post-natale,de retards de développement.•Eléments pronostiques prénataux.

•Affiner le conseil prénatal aux parents

La CN : SIGNE D’APPEL

• d’aneuploïdieMAIS AUSSI….• de malformations cardio-vasculaires.• de malformations

squelettiques,neurologiques,pulmonaires.• de syndromes génétiques.

Protocole « PAPP - A 78 »

Protocole « PAPP - A 78 »

•21 149 patientes incluses dans programme de dépistage de la trisomie 21 au cours du 1er trimestre.•Entre 01-01-2001 et 31-12-2003 sur les Yvelines•Terme 11-14 SA.

•CN +dosage maternel de la β HCG libre et de la PAPP-A.•Caryotype sur BT ou sur LA si risque >1/250.

Protocole « PAPP - A 78 »

• 248 fœtus avec CN ≥ 99e percentile, ajustée sur LCC (2,9 à 13mm).

• Hygromas cervicaux exclus

Devenir des 248 fœtus avec CN ≥ 99e perc

5

64

179

caryotype normalcaryotype anormalpas de caryotype

72%

26%2%

Devenir des 248 fœtus avec CN ≥ 99e perc

5

64

179

caryotype normalcaryotype anormalpas de caryotype

72%

26%2%

Protocole de suivi des fœtus avec CN ≥ 99e perc à caryotype

prénatal normal (I) : le suivi prénatal

• Echographie de contrôle à 16-18 SA• Échographie morphologique à 22SA avec

échocardiographie.• Conseil génétique de principe au décours.• Sensibilisation à un suivi post-natal au sein du

réseau « Maternité en Yvelines »

179 fœtus avec un caryotype prénatal normal

nés vivantsMFIUIMGIVGFCS

90,5%

162

10

9,5%

5

179 fœtus avec un caryotype prénatal normal

nés vivantsMFIUIMGIVGFCS

90,5%

162

10

9,5%

5

• CŒUR (29%) HCN : identification d ’un groupe à haut risque

• Anomalies de la délimitation et anomalies de paroi (14%)• Malformations réno – urinaires (13%)• Malformations cranio – cérébrales (7,5%)• Syndromes avec akinésie Embryo – Fœtale (5,5%) *• Hernie diaphragmatique (3%)• Ostéochondrodysplasies * • Syndromes polymalformatifs géniques rares Nombre d ’entre elles sont accessibles à un dépistage de fin de 1er trimestre -

début de 2è trimestre : Pathologies anciennement décrites au milieu du 2ème trimestre

! Difficultés à l ’élaboration du DG final en cas d ’ IMG précoce

HYPER CLARTE NUCALE non régressiveà CARYOTYPE NORMAL :

15,1% syndromes ou malformations vs 2% (80,5% DPN+/ 67,5% G. interrompues ou Mort – né)

Souka AP et Col Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 9 –17 1320 grossesses/N = 20

46,XY

• 12SA + 2J: HCN (6mm) à caryotype Nl sur VC

Observation du CMDPN du CHI Poissy – St Germain

46,XY

• 12SA + 2J: HCN (6mm) à caryotype Nl sur VC

Séquence malformatived’akinésie foetale

Fente palatine

arthrogrypose

Observation du CMDPN du CHI Poissy – St Germain

• 17 SA : Séquence d’Akinésie fœtaleIMG à 17 SA : Dépopulation des cornes antérieures de la moelleDG : N - SAFConseil génétique: risque réc. 1/4

CN ≥ 99e perc à caryotype normal (II)

• Consultation pédiatrique

à la naissance, 1 mois, 4 mois, 9 mois, 24 mois, 36 mois.• Soit au CHI Poissy, soit par pédiatre traitant (recueil des

informations par questionnaires standardisés).

CN ≥ 99e perc à caryotype normal (III)

Suivi pédiatrique post-natal

• Examen clinique,évaluation du développement psycho-moteur, staturo-pondéral, pathologie associée, dysmorphie, troubles comportementaux.

• Pas d’ex complémentaire (sauf OEA)

Questionnaires aux parents

Ages & Stages Questionnaires • Communication

• Motricité globale

• Motricité fine

• Résolution de problèmes

•Aptitudes individuelles ou sociales

• Evaluation globale

12 mois

24 mois

36 mois

48 mois

Questionnaires aux parents

Ages & Stages Questionnaires • Communication

• Motricité globale

• Motricité fine

• Résolution de problèmes

•Aptitudes individuelles ou sociales

• Evaluation globale

12 mois

24 mois

36 mois

48 mois

Résultats I: Distributions des nuques pour les enfants nés vivants (N = 162)

0

25

50

75

100

nombre d'enfants26

92

44

2,9-3,1 3,2-3,9 4-8,5

épaisseur de nuque en mm

Épaisseur médiane de la CN : 3,8mm

Résultats (II): Caractéristiques des enfants à la naissance

• Prématurés de moins de 37 SA : 3• Garçons : 62%• Pas de décès néonatal

Résultats (III) :durée du suivi post-natal

0

10,0

20,0

30,0

40,0

1

age en mois

8,6%

33,3%

Durée moyenne du suivi : 27 mois (9 à 45 mois)

33% 25%

12 à 24

Perdus de vue(1,2%)

24 à 36 >360 à 12

% de la population

malformation CN(mm) Diagnosticprénatal

DiagnosticPost-natal

syndrome

Sténose + dysplasie valves pulmonaires :1

3,2 - + -

CIA+dysplasie valves pulm:1 3,8 - + -Sténose valvulaire pulm (+laryngomalacie):1

3,2 - + -

Coarctation aortique :1 4 - + -CIV :1 3,4 - + -CIV :1 3 - + -CIV (+hexadactylie préaxiale):1 6,6 + - +Trouble du rythme(WPW):1 3,4 - + -

Résultats (IV): Anomalies cardio-vasculaires 8 enfants (dont 7 cardiopathies)

Anomalie

CN(mm)

syndrome

hypospade péno-scrotal : 1 3,2 -Macrocéphalie avec hydrocéphalie externe : 1 3,6 -

Fistule cervicale : 1 4,2 -Dysplasie de hanches :1 3,7 -Torticolis congénital : 1 3,4 -Convulsions isolées : 1 3,8 -Ataxie avec trouble de l’oculo-motricité : 1 3,2 -

Résultats (V) : Anomalies extra-vasculaires avec développement normal : 7 enfants

syndrome CN(mm) suivi

OSMED : Dysplasie Oto-Spondylo-Mega-Epiphysaire : S; de Pierre Robin, dysmorphie,raccourcissement rhizomélique des membres. retard marche +langage

6,4 Bien portante

AOU+CIV+polydactylie préaxiale+retard staturo-pondéral+état de mal convulsif : synd non étiqueté

6,6 Retard psycho-moteur+++

Syndrome de NOONAN 9 Pas de retard (<1an)

Résultats (VI) :Association syndromique : 3 enfants

Résultats (VII)Retards de développement : 2 enfants

• Syndrome non étiqueté ,âgé de 42 mois (CN :6,6mm)

• Retard isolé ,âgé de 42 mois (CN:3,2mm)

L’issue de la grossesse (IMG et MFIU versus NN vivants)est corrélée à la persistance et à l’épaisseur de la CN

Issue Issue favorable

Issue défavorable

CN

3,8mm 7,5mm

L’issue de la grossesse (IMG et MFIU versus NN vivants)est corrélée à la persistance et à l’épaisseur de la CN

Issue Issue favorable

Issue défavorable

CN

3,8mm 7,5mm

Après la naissance :pas d’association entre épaisseur chiffrée et survenue d’anomalie

Suivi prospectif post-natal de 162 enfants avec CN ≥ 99e percentile : tous vivants

89% (144/162)

examen normal

10,5% (17/162 )

malformation ou problème neurologique à développement psycho-moteur normal (sauf un) .

1,2% (2/162)

retards de développement(l’un isolé,l’autre dans un cadre malformatif)

Les anomalies constatées n’étaient pas diagnostiquées en prénatal (sauf 1 CIV) -soit de diagnostic échographique difficile ou impossible (fistule cervicale fente palatine post) -soit de constitution post-natale (coarctation ,WPW,convulsions)Mais de bon pronostic ultérieur

Actuellement il n’existe pas d’excès de retard de développement (2 à 3% de retard psycho moteur en pop générale) Mais intérêt du suivi à long terme +++ Un seul syndrome de Noonan sans retard (<1an)

Conclusion (I)

• L’augmentation de la CN n’est pas une malformation ,mais un signe d’appel,en particulier d’aneuploïdie de cardiopathie, de syndromes d’expression précoce .

• Expression clinique à distance du moment du dépistage.

• Résultats encourageants mais nécessité d’un suivi échographique prénatal rapproché (cœur fœtal). situation en permanence réévaluée.

Conclusion (II)

Conclusion (II)

L’étude n’est pas close:- Suivi à long terme pour les enfants les plus jeunes de la cohorte- Recueil de la totalité des auto-questionnaires

- Dépistage d’éventuelles anomalies ultérieures des apprentissages

HYPER CLARTE NUCALE A CARYOTYPE NORMAL

EN PRATIQUE ...• La clarté nucale n ’est pas une malformation• Très souvent la CN régresse et aboutit à une

naissance d’enfant vivant ! 90,5%• L ’issue de grossesse est dépendante de la taille et de

la persistance de la clarté nucale et de la mise en évidence d’autres signes d’appel

• = marqueur de Grossesse à Haut Risque • Risque de perte fœtale ! 9,5% " du taux de malformations ! 15% vs 2% (dont une

cardiopathie incidence x7)

HYPER CLARTE NUCALE A CARYOTYPE NORMAL

EN PRATIQUE ...• La clarté nucale n ’est pas une malformation• Très souvent la CN régresse et aboutit à une

naissance d’enfant vivant ! 90,5%• L ’issue de grossesse est dépendante de la taille et de

la persistance de la clarté nucale et de la mise en évidence d’autres signes d’appel

• = marqueur de Grossesse à Haut Risque • Risque de perte fœtale ! 9,5% " du taux de malformations ! 15% vs 2% (dont une

cardiopathie incidence x7) ~6 %: vont présenter des « problèmes »

post nataux indépendants de la taille ou de la persistance de la Clarté Nucale

Là 14 – 15 SAau rendu d’un caryotype normal

le quiproquorisque de

s’engager !

85 %

2 %5 %2 %6 %

IMGFCSMFIUIVGNés vivants

15%

Là 14 – 15 SAau rendu d’un caryotype normal

le quiproquorisque de

s’engager !

85 %

2 %5 %2 %6 %

IMGFCSMFIUIVGNés vivants

15%

Quelle information donner pour ne pas taire la vérité mais pour ne pas désinvestir le projet d’enfant ?

12 SA

Quelle information donner pour ne pas taire la vérité mais pour ne pas désinvestir le projet d’enfant ?

12 SA

! Engagement partagé médecin – futurs parentsAVANT le résultat du caryotype à 12 SA

Protocole du suivi pré natal des HCN ≥ 99è percentile

La gestion d’une hyper clarté nucale à caryotype normal

= un engagement partagé

CHI POISSY -

ST GERMAIN-EN-LAYE

L’Annonce d’une HCN à caryotype normal

= Annonce « Iceberg »d’une anomalie dont on ne peut donner

le pronostic au moment où elle est dépistée

HCN à Caryotype normal Expression clinique à distance du moment du dépistage – SUIVI +++

HCN à Caryotype normal Expression clinique à distance du moment du dépistage – SUIVI +++ Problèmes de l’information du couple à un terme de 12 SA :

- dans les délais de l’IVG

- avant le caryotype

- avant l’échographie morpho/cardiaque

Protocole proposé au couple au moment du prélèvement ovulaire sur la base d’un consensus de suivi « pas à pas » pré et post natal.

Le Syndrome de NOONANest souvent évoqué devant

une HCN à caryotype normal

• Turner mâle : mais .. il touche autant les filles que les garçons : sporadique, A/D : ex. des parents +++ . Hétérogénéité génétique.

• Ptérygium Colli / creux xyphoïdien• Petite taille post natale• Dysmorphie faciale• Cardiopathie droite dans 50% des cas• Hypogénitalisme

Le Syndrome de NOONAN

• Petite Taille• Ptérygium Colli•Dysmorphie faciale•Anomalie valvulaire pulmonaire•Cardiomyopathie

Dr B. Gilbert - Unité de Génétique Clinique - CHU Limoges -

Voie RAS/MAPK Noonan syndrome

50% des cas

Le Syndrome de NOONAN

• Petite Taille• Ptérygium Colli•Dysmorphie faciale•Anomalie valvulaire pulmonaire•Cardiomyopathie

Retard mental (25%)

Dr B. Gilbert - Unité de Génétique Clinique - CHU Limoges -

Voie RAS/MAPK Noonan syndrome

50% des cas

« Coup d ’œil »du généticien clinicien sur les parents et la fratrie ! Syndrome de Noonan familial

Dr B. Gilbert - Unité de Génétique Clinique - CHU Limoges - Il inquiète …

28 SA28 SA

Le généticien clinicien évoque chez le fœtus la

pathologie génétique rare qu’il connait chez le parent atteint

L’échographiste référent met au point les incidences d’acquisition des images (II)

PTPN11,SOS1, RAF1,

KRAS,NRAS…Absence de

mutation

23 SA

12 SA

16 SA18 SA

Analyser en prospective

la pathologie génétique rare suspectée chez

le fœtus

28 SA28 SA

Syndrome de NoonanLe généticien clinicien évoque chez le fœtus la

pathologie génétique rare qu’il connait chez le parent atteint

L’échographiste référent met au point les incidences d’acquisition des images (II)

PTPN11,SOS1, RAF1,

KRAS,NRAS…Absence de

mutation

23 SA

12 SA

16 SA18 SA

Analyser en prospective

la pathologie génétique rare suspectée chez

le fœtus

28 SA28 SA

Syndrome de NoonanLe généticien clinicien évoque chez le fœtus la

pathologie génétique rare qu’il connait chez le parent atteint

L’échographiste référent met au point les incidences d’acquisition des images (II)

RIT1 ex5 c.284G>C (p.Gly95Ala)

PTPN11,SOS1, RAF1,

KRAS,NRAS…Absence de

mutation

23 SA

12 SA

16 SA18 SA

Analyser en prospective

la pathologie génétique rare suspectée chez

le fœtus

Noonan S

#HCN 7,5mm#Persistante 46,XY#Oédème préfrontal # et en pélerine#IRM cérébrale 31 SA:#Ventriculomégalie#Hypersignaux en T1#Calcifications périventriculaires 10 mois

12 mois

18 mois

!à7 ans en CE1 avec PAI pour une dyspraxie

#HCN 7,5mm#Persistante 46,XY#Oédème préfrontal # et en pélerine#IRM cérébrale 31 SA:#Ventriculomégalie#Hypersignaux en T1#Calcifications périventriculaires 10 mois

12 mois

18 mois

!à7 ans en CE1 avec PAI pour une dyspraxie

Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic prénatal

CHI Poissy - St Germain - en - Laye –

CHI POISSY - ST

GERMAIN-EN-LAYE

Unité de Médecine Fœtale

Th QUBEL F. JACQUEMARD,J.Ph BAULT,M. MOULIS Ph; BOUKOBZA, Th. BULTEZ, Ph. BOUHANNA

Unité de Génétique Prénatale

J.SELVA, D. MOLINA - GOMES, F.VIALARD, J. ROUME

Unité de Médecine Néonatale

S. COUDERC, A. PAUPE,

Unité de Psychologie Périnatale

Fr. PONTONNIER , Ph. HELLARY, E. TEISSIEIRE

Unité de Foetopathologie

B. LEROY, L. LOEILLET

Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic prénatal

CHI Poissy - St Germain - en - Laye –

CHI POISSY - ST

GERMAIN-EN-LAYE

Unité de Médecine Fœtale

Th QUBEL F. JACQUEMARD,J.Ph BAULT,M. MOULIS Ph; BOUKOBZA, Th. BULTEZ, Ph. BOUHANNA

Unité de Génétique Prénatale

J.SELVA, D. MOLINA - GOMES, F.VIALARD, J. ROUME

Unité de Médecine Néonatale

S. COUDERC, A. PAUPE,

Unité de Psychologie Périnatale

Fr. PONTONNIER , Ph. HELLARY, E. TEISSIEIRE

Unité de Foetopathologie

B. LEROY, L. LOEILLET

Principe de précaution