Cytolyse chronique inexpliquée D. Guyader Mars 2007.

Cytolyse chronique inexpliquée

D. Guyader

Mars 2007

Homme de 53 ans, couvreur

• Terrain– Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 28)– DNID (Glucophage)– LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg)– Alcool = 30 g/jour

• Antécédents:– Splénectomie en 1985 (31ans)

• Hypertransaminasémie- 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N- 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N- 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N

• Données actuelles- Fatigué- ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N- Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) - Examen clinique normal (hormis le surpoids)

• Comment qualifier le problème posé ?

Hypertransaminasémie non hépatique

• Cytolyse musculaire– Elévation modérée des ASAT– Contexte (hypothyroïdie, statines)– CPK

• Macrotransaminases– MacroASAT

• Fixation des transaminases sur un complexe protéique ralentissant leur élimination +++

– MacroALAT (exceptionnel)

Diagnostic de chronicité

• Cytolyse évoluant depuis plus de 6 mois– Classiquement ..et arbitrairement..

• Cytolyse + signe de maladie chronique du foie– Hépatomégalie ferme +++– Signe d’hypertension portale– Signe d’insuffisance hépato-cellulaire chronique

• Cytolyse dans un contexte de chronicité– Découverte systématique..

• Les contrôles de transaminases doivent être faits à distance de toute pathologie et de tout traitement compliquant leur interprétation+++

Inexpliquée. Quel bilan ?

• Terrain– Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7)– DNID (Glucophage)– LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg)– Alcool = 30 g/jour


• Hypertransaminasémie– 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N– 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N– 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N

• Données actuelles– Fatigué– ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45),

Ferritinémie 847 µg/L (N345)– Examen clinique normal (hormis le surpoids)

Eliminer une cholestase

• Les cholestases chroniques s’accompagnent volontiers d’une cytolyse témoignant de la souffrance hépatique

– CBP (femme, AAMitochondries, hyper IgM)– CSP (colite ulcéreuse, atteinte de l’arbre biliaire extra et

intrahépatique)– Sarcoïdose

Etiologies fréquentes de cytolyse chronique

• Hépatite chronique virale B et C• Ac anti VHC (si +, ARN viral C)• Ag HBs + Ac antiHBc (Si +, ADN viral B)

Prévalence des Ac anti-VHC dans la population généraleRapport InVS - CPAM (2003-2004)

Prévalence VHC = 0.86% (1.05% en 1994)

Prévalence du portage AgHBs par régionEnquête CPAM/InVS 2003-2004

Ag HBs = 0.68% (300 000 personnes)Ac anti-HBc = 8,2%

Couverture vaccinale B chez l’enfant en France

Maternelle

2002/2003

5,7 ans

CM2

2001/2002

11ans

3è

2002/2003

15 ans

Absence 56% 58% 48%

Incomplète 11% 9% 10%

Complète 33% 33% 42%

D. Antona. BEH 2007 (6) 45-49

Etiologies fréquentes de cytolyse chronique

• Hépatite chronique virale B et C• Hépatite alcoolique

GT, VGM, CDT, ASAT > ALAT– alcoolémie

• Hépatite auto-immune +++– Prédominance féminine, manifestations auto-immunes– Anticorps anti-noyaux, anti muscles lisses, anti LKM (enfant et

adulte jeune)– Hyper G (IgG)– Réponse au traitement immunosuppresseur : PDN ± azathioprine

• Stéato-Hépatite Non alcoolique– Diagnostic d’élimination– Diagnostic de contexte (Sd d’insulino-résistance)– Stéatose échographique (non spécifique)

Etiologies rares de cytolyse chronique

• Hépatites médicamenteuses– Hépatite aiguë dans 90 % des cas– Hépatite chronique rare

– Amiodarone, Iproniazide (marsilid® IMAO), Méthotrexate, Methyl Dopa (aldomet®), Nitrofurantoïne (furadantine®, furadoïne®), Vit A, Papavérine

• Retirés du commerce– A tiénilique (diflurex®), Clométacine (dupéran®), perhexiline

(perxid®),

– Méconnaissance de l’épisode aigu et poursuite du médicament en cause

– Importance de l’enquête médicamenteuse +++• Introduction ≤ 3 - 6 mois• Arrêt systématique de tous les médicaments potentiellement en

cause. La cytolyse disparaît en quelques semaines à l’arrêt

Etiologies rares de cytolyse chronique

• Hépatites médicamenteuses• Hémochromatose

– Les transaminases sont DISCRETEMENT élevées dans les surcharges en fer MASSIVES

– multiples causes d’hyperferritinémie dans les cytolyses chroniques (relargage fer intrahépatique, Sd inflammatoire, dysmétabolisme).

– En cas de doute, IRM pour affirmer que la surcharge est modeste (< 150 µmol/g), et test HFE si saturation > 0.45

• Maladie de Wilson– Surcharge génétique en cuivre, liée à la mutation d’un transporteur

biliaire du cuivre– Patient < 30 ans, signes neurologiques, anneau péricornéen de

Kayser-Fleicher– Baisse de la ceruloplasmine sérique– Augmentation du Cu Sg et Urinaire

• Maladie coeliaque

En résumé :

• Enquête médicamenteuse, arrêt des médicaments potentiellement en cause et suivi

• Eliminer une cholestase

• Ac anti VHC, Ag HBs + anti HBc• Ac anti-noyaux, m lisses, LKM• Electrophorèse des protéines• Céruloplasmine• Ac anti-endomysium

• Echographie systématique

• Réunir les éléments du syndrome d’insulino-résistance




• Données actuelles– Fatigué– ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45),

Ferritinémie 847 µg/L (N345)– Examen clinique normal (hormis le surpoids)– Echo = hyperéchogénicité modérée du foie

Conduite à tenir ?

Corrigez votre poids !

• Perte de 5 kg (82 à 77 kg pour 1,72m)• Avant :

– ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N– Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847

µg/L (N345)• Après :

– ASAT N, ALAT 2N, GGT 3N– Fer 24, Sat 45%, FRT 634 µg

Conduite à tenir ?

F1 F2 F3 F4

Lésions minimes : 70%

Lésions sévères

Evaluer la gravité : stade de fibrose

Cirrhose micro-nodulaire

Cirrhose macro-nodulaire

Rechercher des signes de fibrose sévère

• Clinique ++• TP < 82%• Plaquettes < 120 000/mm3• Prédominance en ASAT de la cytolyse• Bloc

Comment évaluer le stade de fibrose ?

• Histologie hépatique• Tests non invasifs

– Fibrotest– Fibroscan (Elastométrie)

Procédure invasive : • Morbidité : 0.3% - 0.6% • Mortalité : 0 % - 0.05%

• Faux négatifs de la biopsie dans le diagnostic de cirrhose = 25%

Cadranel, Hepatology 2000

Activité (0-3)

Fibrose (0-4)

Score METAVIR

www.biopredictive.com

Combinaison de variables

• alpha 2 macroglob.

• Haptoglobuline

• Apo LP A1

• Bilirubine

• gamma GT

• ALAT

FIBROTEST : www.biopredictive.com

Brevet international (AP-HP)Brevet international (AP-HP) Licence : BiopredictiveLicence : Biopredictive Inscription sur le site Inscription sur le site

internet. Contrat de internet. Contrat de prestation de service entre prestation de service entre Biopredictive et le Biopredictive et le laboratoire.laboratoire.

Facturation en ligne : 50 €Facturation en ligne : 50 € Soit Coût total = Soit Coût total = 90,50 €90,50 €

(593,60F)(593,60F) B150 (dosages) = 40,5 B150 (dosages) = 40,5 €€ Connexion = 50 €Connexion = 50 €

Conversion du score en F Métavir

…With the best index, a high negative predictive value (100% certainty of absence of F2, F3, F4) was obtained for scores ranging from zero to 0.10 (12% of all patients) and high positive predictive value (> 90% certainty of presence of F2, F3, F4) for scores ranging from 0.60 to 1.00 (34% of all patients).

Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C. Imbert-Bismuth et al. Lancet 2001, 357, 1069

Castera et al. Gastroenterology 2005, 128, 343-50




• Données actuelles– Fatigué– ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie

847 µg/L (N345)– Examen clinique normal (hormis le surpoids)– Echo = hyperéchogénicité modérée du foie

• Evolution– Perte de 5 kg. Amélioration incomplète du bilan hépatique– Fibroscan : 12 kPa = F3– PBH : Stéato-hépatite alcoolique avec fibrose sévère

Conduite à tenir ?

Importance du diagnostic de cirrhose

FibroseF0

F1 F2 F3 F4

Cirrhose

Complications1. Ascite2. Hémorragie/VO3. IHC

Carcinome hépato-cellulaire

Varices oesophagiennes

Cirrhose : Risque de cancer du foie

K

• Incidence 2 à 5% par an• Dépistage / 6 mois (Echo + AFP)

RITA ®Granulab ®

Générateur d ’onde RF = 500 KHzElectrode isolée sauf extrémité distale

Dégagement de chaleur> 60° = mort cellulaire

TDM avant RF TDM M1 après RF

Lef. 11/00




• Données actuelles– Fatigué– ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie

847 µg/L (N345)– Examen clinique normal (hormis le surpoids)– Echo = hyperéchogénicité modérée du foie

• Evolution– Perte de 5 kg. Amélioration incomplète du bilan hépatique– Fibroscan : 12 kPa = F3– PBH : Stéato-hépatite alcoolique avec fibrose sévère

Traitement ?

Stéato-Hépatite Non AlcooliqueNASH

Syndrome Dysmétabolique

• Insulinorésistance

• Surcharge pondérale– Surpoids (IMC > 25)– Obésité (IMC > 30)

• Dyslipidémie• Diabète• Hyperuricémie, HTA

Le foie du dysmétabolique

Normal (2-15%)


Stéatose (25-45%)


Stéato-hépatite (NASH) : 20-45 %

Risque d’évolution vers la cirrhose +++

Tableau clinique et biologique

• Asymptomatique– Asthénie, Hépatomégalie 1/3 des cas

• Expression biologique– Cytolyse modérée (1/3 des cytolyses inexpliquées)

• Prédominance en ALAT +++• Prédominance en ASAT au stade de cirrhose.

– Elévation des GGT– Fréquence de l’hyperferritinémie +++

• Risque évolutif mal évalué et discuté– 10 à 20% de fibrose ≥ 2

• Disparition des signes spécifiques à un stade tardif (cirrhose inactive)

Problèmes diagnostiques avec l’alcool

Facteurs prédictifs de fibroseet syndrome métabolique

• Age > 50 ans• BMI > 28 kg/m2

• ALT > 2N• Hyper-TG > 1,7 mmol

V Ratziu. Gastroenterology 2001F. Lainé. Hepatology 2004

Traitements mal évalués

• Amaigrissement et correction des facteurs de risque– Une perte de poids de 10% normalise les tests hépatiques

dans 75% des cas– Efficacité sur les lésions histologiques non évaluée

• Ttt médicamenteux– Thiazolidinediones (insulinosensibilisants) à l’étude

(pioglitazone, rosiglitazone)

Cytolyse chronique inexpliquée D. Guyader Mars 2007.

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