Les Rétrovirus

Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur…

Sans jamais avoir osé le demander…

Mireille Guyader, Chargée de Recherches Insermguyader@ciml.univ-mrs.fr

FAMILLE DES RETROVIRIDAE

Oncovirinaea (Virus Oncogènes)

Group B Mouse mammary tumor virus MMTV Souris

Group C Avian sarcoma virus ASV PouletMurine leukemia virus MLV SourisFeline leukemia virus FélinsBovine leukemia virus Bovins

Human T-cell leukemia virus-I HTLV I HommeHuman T-cell leukemia virus-II HTLV II

Group D Mason-Pfizer monkey virus MPMV Singe

Spumavirinae

Simian foamy virus SFV SingeHuman foamy virus HFV HommeFeline syncytial virus FSV FélinsBovine syncytial virus BSV Bovins

Lentivirinae (Virus Lents)

Visna/maedi virus MVV/Visna MoutonEquine infectious anemia virus EIAV ChevalCaprine arthritis encephalitis virus CAEV ChèvreSimian immunodeficiency virus SIV Singe

Human immunodeficiency virus-1 HIV-1 HommeHuman immunodeficiency virus-2 HIV-2 Homme

Membranevirale

Glycoproteines d’enveloppe (Env)

génome viral

Protéines de structure (Gag)

Protéines à activité enzymatique (Pol)

SCHEMA SIMPLIFIE D’UNE PARTICULE RETROVIRALE

Morphologie des particules rétrovirales

Type A MMTV MLV ALV

MPMV BLV/HTLV HIV HFV

Caractéristiques des Rétrovirus (I)

- Génome = ARN (+) monocaténaire diploïde

- Virus enveloppés

Caractéristiques des Rétrovirus (II)

Une organisation génomique similaire:- gag (group antigen)- pol (polymerase)- env (envelope)

Communs à tous les rétrovirus

Reconnaissance et fixation du virus au récepteur exprimé à la surface cellulaire

Rôle de la glycoprotéine externe SU

Fusion entre membrane virale et membrane cellulaireRôle de la glycoproteine transmembranaire TM

Décapsidation du génome ARN et reverse transcriptionRôle de la protéine RT

Transport du génome vers le noyauPassif pour les Oncovirus: nécessité de division cellulaire

Actif pour les Lentivirus: s’intègrent en absence de division

Intégration de l’ADN viral au génome cellulaireRôle de la proteine IN

Les étapes clés du cycle rétroviral

Transcription du génome viralTraduction

Assemblage et bourgeonnement des particules viralesRôle majeur des protéines Gag

La Transcription InverseUne Enzyme: La Transcriptase Inverse (RT, Reverse Transcriptase )

ARN + simple brin

Intermédiaire ARN/ADN

Dégradation matrice ARNPar activité RNaseH=> ADN simple brin

Synthèse 2ème brin ADN

ADN double brin => Intégration au génome cellulaire

Caractéristiques des Rétrovirus (III)

Intégration de l’ADN viral dans le génome cellulaire

Rôle majeur de la Proteine virale IN = Intégrase

LTR (Long Terminal Repeat) = PROMOTEUR VIRAL

ADN Proviral

ARNm génomique

ARNm subgénomiquemonoépissé (ex: env)

Expression par épissage alternatif de l’ARNm génomique

LES ONCOVIRUS

Oncogénèse

Cellule Normale Cellule Tumorale

Division incontrôléeImmortalisation

Rôle des gènes dits « oncogènes » dans ce processus

Proto-onc

Gène cellulaire

c-onc= gène responsable del’induction de tumeurs

v-onc

Induit la formation de tumeurs dans les cellules Après infection par le rétrovirus qui l’a capturé

Capture par un rétrovirus

Notion de gène oncogène

1) Oncovirus sans oncogène

- Mo-MLV: lymphome du thymus (souris)- HTLV-I: leucemie des cellules T (homme)

Exemples

2) Oncovirus avec oncogène

- RSV (v-src): sarcome (poulet)- Ab-MLV (v-abl): lymphome (souris)Exemples

Comment un rétrovirus peut-il devenir oncogène?

Exemple du locus c-myc

HIV(Human Immunodeficiency Virus)

= Un rétrovirus complexe appartenant à la famille desLENTIVIRUS

EXPRESSION DU GENOME DU VIRUS HIV-1

16 PROTEINES VIRALES

Average size: 145nm 4900 Gag proteins

Average size: 119-207 nm 3000-11000 Gag proteinsHIV-1 core: 1000-1500 CA

CYCLE VIRAL

CCR5CXCR4

Pan troglodytesPan troglodytes

Cercocebus Cercocebus atysatys

Cercopithecus Cercopithecus lhoestilhoesti

CercopithecusCercopithecusalbogularisalbogularis

Colobus guerezaColobus guereza

Chlorocebus aethiopsChlorocebus aethiops

• Les virus SIVs sont présents depuis très longtemps naturellement chez les primates d’Afrique et ne sont associés à aucune maladie apparente.

• Chaque espèce de primate possède son propre virus SIV.

SIVcol

SIVsun

SIVlhoest

SIVmnd

SIVsm

HIV-2/A

HIV-2/B

SIVsyk

SIVagmVER

SIVagmGRI

SIVagmTAN

HIV-1/M

HIV-1/N

SIVcpz

HIV-1/O

SIVcpz

0.1

x

x

x

x

x

Origine des virus HIV

Total: 39,4 millions

Europe occidentale et centrale610 000610 000

[480 000 – 760 000][480 000 – 760 000]

Afrique du Nord & Moyen-Orient

540 000540 000[230 000 – 1,5 million][230 000 – 1,5 million]

Afrique subsaharienne25,4 millions25,4 millions

[23,4 – 28,4 millions][23,4 – 28,4 millions]

Europe orientale & Asie centrale1,4 million 1,4 million

[920 000 – 2,1 millions][920 000 – 2,1 millions]

Asie du Sud & du Sud-Est

7,1 millions7,1 millions[4,4 – 10,6 millions][4,4 – 10,6 millions]

Océanie35 00035 000

[25 000 – 48 000][25 000 – 48 000]

Amérique du Nord1,0 million1,0 million

[540 000 – 1,6 million][540 000 – 1,6 million]

Caraïbes440 000440 000

[270 000 – 780 000][270 000 – 780 000]

Amérique latine1,7 million1,7 million

[1,3– 2,2 millions][1,3– 2,2 millions]

Asie de l’Est1,1 million1,1 million

[560 000 – 1,8 million][560 000 – 1,8 million]

Adultes et enfants vivant avec le HIVAdultes et enfants vivant avec le HIVEstimations à fin 2004Estimations à fin 2004