Cours n°11 : Anatomie pathologique des tumeurs digestives

UE3 : Appareil digestif Jérome Cros Le 02/10/19 de 14h30 à 15h30

Ronéotypeur/ Ronéoficheur: Lea Dupont et Philippine Doe de Maniereville

Cours n°11 : Anatomie pathologique des tumeurs digestives

Le cours n’a pas changé.

Le professeur a dit qu’il fallait bien comprendre ce cours, la classification TNM est très importante. Les diapos avec les thérapies, ou les noms de protéines-récepteurs ne sont pas à apprendre.

Ronéo 2, UE3, cours n°11 Page � sur �1 12

PLAN DU COURS:

I - Histoire naturelle des tumeurs digestive

1/ Définition d’une tumeur digestive

2/ Composition d’une tumeur

3/ Evolution d’une tumeur

Lésion précancéreuse

Tumeur bénigne

Dysplasie

II. Rappel sur les classifications des tumeurs digestives

1/ les principes de la classification des tumeurs

2/ Caractéristiques des tumeurs bénignes et malignes

3/ Nomenclature des tumeurs bénignes selon l’origine

4/ Point sur la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST= Gastrointestinal Stromal Tumor)

5/ Nomenclature des tumeurs malignes selon l’origine

III. Rôles de l'examen anatomo-pathologique en pathologie tumorale digestive

1/ Place de l’anatomopathologie en cancérologie digestive

2/ L’examen extemporané

3/ L’examen macroscopique sur pièce opératoire:

4/ L’examen microscopique A/ Le type histologique (O.M.S. B/ Le grade de différenciation C/ Le stade D/ Les marge E/ les marqueurs histopronostiques et pathologies moléculaires


I- Histoire naturelle des tumeurs digestive

Dans le cours précédent, nous avons parlé des pathologies du tube digestif à l’exception des pathologies tumorales. Ce cours y est consacré.

1/ Définition d’une tumeur digestive:

Une tumeur est une formation tissulaire issue d'une prolifération cellulaire anormale ressemblant plus ou moins au tissu normal aux dépens duquel elle s'est développée, qui a tendance à persister et à s'accroître et qui échappe aux règles biologiques de la croissance et de la différenciation cellulaire. Les tumeurs digestives touchent les organes creux ou les organes pleins. Il en existe des bénignes, d’autres malignes. Leur aspect est extrêmement hétérogène.

Tumeur hépatique très bien limitée (gauche) à côté d’une tumeur intestinale (droite)

2/ Composition d’une tumeur : Tumeur = C. Tumorales + stroma. Stroma = MEC + Vsx + C. Immunitaires + CAF.

Le stroma est le support de croissance des cellules tumorales, avec la MEC, les vaisseaux, les cellules immunitaires et les CAF. Quand les chercheurs se sont rendus compte, qu’un stroma pro-tumoral ne permettait pas aux thérapies d’être efficaces, de nouveaux traitements se sont tournés pour cibler non pas les cellules tumorales

mais le stroma lui-même. exemples: l’immunothérapie (rendre les lymphocytes anti-tumoraux efficaces), on peut aussi détruire le tissu de soutien (la tumeur sera alors plus sensible a la chimiothérapie ou ne supportera pas de perdre son support), angiothérapie (ciblant les vaisseaux apportant les nutriments, afin d’asphixier les cellules tumorales). Parfois on a même plus de stroma que de cellules tumorales. Le stroma est donc un vrai sujet de recherche, un acteur que la majorité des nouveaux traitements essait 5ORTHOGRAPHE de cibler.

! Jaune= Stroma, rouge= glandes tumorales, ici on a donc plus de Stroma. Par exemple concernant les tumeurs pancréatiques, comme le stroma très important, les thérapies le ciblent et non pas les cellules tumorales.


3/ Evolution d’une tumeur :

Lésion précancéreuse:

Certains états favorisent le développement d’un cancer, il s’agit souvent d’inflammation chronique, infection à H. Pylori, liquide infectieux, pancréatite alcoolique chronique… => inflammation constante = un état précancéreux qui favorise l’apparition de cancer en passant par une étape de dysplasie de bas grade puis de haut grade.

Définition => Une lésion précancéreuse est une maladie de l’appareil digestif, focale ou diffuse, toujours bénigne, non cancéreuse mais prédisposant à l’apparition d’un cancer.Elle a pour origine des facteurs inflammatoires, environnementaux ou génétiques (comme BRCA2 pour le pancréas). Elle peut évoluer vers un cancer mais pas toujours, certaines conditions sont réversibles d’autres non. De plus, le risque d’évolution vers un cancer est variable pour chaque patient: il est donc difficile d’assigner un risque sur. Exemple de lésions : Endobrachyoesophage, gastrite atrophique , rectocolite ulcéro-hemorragique, cirrhose. Il existe donc de nombreux programmes de surveillance.

Par exemple pour le foie: foie normal—> cirrhose—> cancer. Un état inflammatoire chronique peut aboutir avec le temps à une tumeur. Le carcinome hépato-cellulaire (CHC) peut se développer sur une cirrhose. On passe par plusieurs stades avant d’arriver au cancer. Cependant, de plus en plus, le syndrome métabolique sera à l’origine du CHC. On n’a plus ces lésions précancéreuses qui permettait de suivre l’évolution et cela entraine des retards de diagnostique.


Tumeur bénigne: Définition => Elles sont caractérisées par un développement local, une croissance lente, peuvent atteindre un volume et un poids importants (pas de taille particulière), ne récidivent pas après ablation chirurgicale (après exérèse complète, ne « repoussent pas ») et ne métastasent jamais. Une tumeur bénigne ne se transforme pas en cancer. De plus elles ressemblent beaucoup au tissu normal. Ceux sont des cellules qui restent quand même différenciées. Par exemple dans le léiomyome de l’estomac, les cellules gardent la même architecture que le muscle lisse normal, et ne deviennent jamais vraiment des tumeurs agressives/métastatiques (voir ci-dessous).

==> léiomyome de l’estomac où les cellules ressemblent encore beaucoup au tissu de base

La dysplasie: Dysplasie bas et haut puis invasive voire métastatique

Définition => C’est une lésion histologique du revêtement muqueux présentant des anomalies histologiques et cytologiques qui le rapproche plus ou moins d’un cancer. On classe les dysplasie en légère, modérée et sévère pour l’OMS, ou plus souvent en bas et haut grade. On retrouve des anomalies architecturales (désorganisation des cellules) et des atypies cyto-nucléaires superficielles, MAIS pas de franchissement de la membrane basale. La dysplasie correspond à l’accumulation d’anomalies moléculaires.Plus le niveau de dysplasie élevé puis le risque de cancer est important. Le diagnostic de dysplasie de haut grade est très important pour la prise en charge pour 2 raisons: le traitement peut être local et limité et la guérison est constante après traitement. Le diagnostic de dysplasie se fait par histologie (biopsie ou pièce opératoire).

> adénome du colon (ici on a un polype pédiculé). C’est une lésion dysplasique (qui peut être de bas grade ou de haut grade) et qui va envahir le pied pour ensuite envahir le colon. Le risque d’évolution vers un cancer est donc lié au stade de dysplasie.


Les cellules acquièrent des anomalies moléculaires et prolifèrent. Accumulent d’autres anomalies moléculaires et se multiplient puis envahissent le pied, les vaisseaux, s’en suit des métastases. Attention: une dysplasie de haut grade n’est pas cancer; le cancer c’est le stade d’après lorsque les cellules ont eu la capacité de migrer.

Si l’on part d’une muqueuse colique normale, à cause d’un évènement/mutation/anomalie, on passe en dysplasie de bas grade. Les cellules sont moins polarisées, noyaux plus identiques entre chaque cellules, elles ne sont plus alignées (2 étages, noyaux pas alignés), l’épithélium fait des micro-papilles, les cellules perdent leur différenciation (arrêtent de faire du mucus) Si les cellules acquièrent des anomalies moléculaires supplémentaires, on se retrouve en dysplasie de haut grade. Alors les cellules sont très typiques, complètement dépolarisées, on retrouve de gros et de petits noyaux, de gros nucléoles et les mitoses se font partout (normalement qu’en basal, proches des cellules souches).. Ainsi de suite, et enfin, les cellules digèrent la lame basale et la franchissent pour rentrer dans les vaisseaux lymphatiques et sanguins. C’est l’envahissement et donc l’adénocarcinome (franchissement de la lame basale).

> Ici on a une glande de Lieberkühn normale (noyaux en périphérie tout autour, noyau en position basale) et à gauche une glande dysplasique (6 noyaux s’empilent au lieu d’1, plusieurs points noirs / cellule, et de gros nucléoles (témoigne de l’activité de division cellulaire). blanc = mucus Foncé = noyaux

> De même ici on peut observer 5 à 6 couches au lieu d’une, les noyaux ne sont pas alignés.

Cette acquisition d’anomalies moléculaires est associée à un gain d’oncogènes ou une perte de gènes suppresseurs de tumeurs. Plus il y a d’anomalies, plus il y a de multiplication, plus y’a d’invasion. On peut rechercher ces anomalies moléculaires dans les lésions en biologie, car certaines sont très tardives, ce sera plus de la dysplasie de haut grade donc.


II. Rappel sur les classifications des tumeurs digestives:

1/ les principes de la classification des tumeurs :

* Selon le caractère évolutif :Tumeur bénigne ou maligne Et * Selon l’origine de la cellule tumorale: cellule épithéliale (Muqueuse malpighienne (œsophage, canal

anal) / Muqueuse glandulaire (estomac, colon…), Glande (foie, pancréas) ou cellule conjonctive (Tissu conjonctif commun ou spécialisé/vaisseaux, graisse, muscle…)

Et * Aggressivivité?

2/ Caractéristiques des tumeurs bénignes et malignes:

3/ Nomenclature des tumeurs bénignes selon l’origine:

Tumeur bénigne Tumeur maligne

Bien limitée Mal limitée

souvent encapsulée Non encapsulée

refoule le tissu normal (pas délétère) Infiltre le tissu normal

Homogène Hétérogène, remaniée

Organisation tissulaire proche du tissu normal (Ressemble a l’organe où elles sont issues)

Agencement tissulaire partiellement ou totalement désorganisée

Persistance de maturation et différenciation Perte de la maturation et de la différenciation cellulaire

Adénome hépatique

cancer primitif du foie


Quelques exemples (voir diapos si intéressé pour chaque exemple): Tumeurs neuro endocrines (estomac ou grêle), oesophage (papillome ++ car épithélium malpighien), colon = adénome (polype pédiculé, il reste en dysplasie de bas grade), adénome hépatique, angiome hépatique, tissu adipeux (lipome intestinal).

4/ Point sur la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST= Gastrointestinal Stromal Tumor)

Les tumeurs stromales peuvent se voir partout mais le GIST est une tumeur conjonctive rare du tube digestif (1000 nouveaux cas / an en France). Elle touche surtout les personnes autour de 60 ans, autant les femmes que les hommes. Sa localisation principale est l’estomac et intestin grêle (80-90%) puis l’oesophage (5%), appendice et le colon/rectum (5%). Elle peut être de bas ou de haut grade et évoluer vers le stade métastatique. Elle constitue un modèle car ce qui fait proliférer ces cellules tumorales, c’est la mutation du récepteur c-kit. Le

traitement reconnu est la thérapie ciblée: Imatinib. En connaissant les anomalies moléculaires de cette tumeur on a pu donner un traitement adapté à celle-ci. On se sert du marqueur c-kit aussi pour le diagnostic (surexpression par les cellules tumorales). Aussi, en fonction du type de mutations, les cellules sont plus ou moins sensibles au traitement => on cherche la mutation et on peut même adapter la dose de thérapie qu’on donne.

5/ Nomenclature des tumeurs malignes selon l’origine:

(!) bien différencier adénome (tumeur bénigne sur un épithélium glandulaire) du carcinome (tumeur maligne à partir du tissu épithélial).

III. Rôles de l'examen anatomo-pathologique en pathologie tumorale digestive

1/ Place de l’anatomopathologie en cancérologie digestive

En anapathomo-pathologie on a à notre disposition :

- Biopsie sous endoscopie (estomac, œsophage) ou guidée sous échographie = écho-endoscopie (pancréas: ponction à travers le duodénum ou l’estomac => diagnostic, +/- pronostic

- Pièces opératoires (examen extemporané, macroscopique et histologique)=> pronostic

- on peut aussi s’intéresser aux pathologies moléculaires. On cherche à trouver des marqueurs qui prédisent la résistance de la tumeur ou de la réponse à un traitement. => thérapeutique


2/ L’examen extemporané

Il a lieu pendant la chirurgie, est peropératoire (envr. 30 min). Son indication est une modification du geste thérapeutique (preuve diagnostique, métastase ganglionnaire, état des limites…). Réception —> cryogongélation —> coupe au cryostat —> coloration Il est donc rapide mais malheureusement la qualité est limitée, la morphologie est pas belle et on a du mal à tout reconnaître, notamment car après congélation les cellules éclatent. On a ainsi un risque d’erreur (5%) du à cette qualité non optimale de la technique extemporané.

> à gauche: après cryocongélation (architecture est perdue) par rapport à la photo de droite (examen définitif, toujours réalisé ensuite)

3/ L’examen macroscopique sur pièce opératoire:

A. Examen à l’état frais –-> Description –->photographies –-> prélèvements frais —> congélation

B. Prélèvements sur la pièce fixée repérés sur un schéma portent sur: * la tumeur * le tissu péri-tumoral * Les ganglions * les limites de résection (marges, tumeur enlevée en totalité ou pas?)

C. Fixation (24 heures) au formol D. Etapes techniques d’inclusion / coupes / colorations (24 / 48 h au min)

4/ L’examen microscopique

Dans le compte rendu histologique, on retrouve: - Le type histologique de la tumeur - Le grade de différenciation - Le stade - Les marges - Les marqueurs histopronostiques

A/ Le type histologique de la tumeur, selon l’OMS, classification histogénétique en fonction de la tunique ayant donnée naissance à la tumeur Tissu épithélial = Carcinome épidermoïde / Adénocarcinome

Tissu conjonctif = sarcome


Autres tissus = Lymphome (MALT), Tumeur neuroendocrine....

Si la tumeur est peu différenciée on peut s’aider de marqueurs immunohistochimiques pour savoir de quoi il s’agit /tandis que bien différenciée = ressemble au tissu normal.

B/ Le grade de différenciation. Il prend en compte l’aspect des cellules et l’architecture. On choisi le grade majoritaire ou le plus péjoratif si il y en a plusieurs.

C/ Le stade, est-ce une tumeur localisée ou envahissante?

C’est un élément majeur du diagnostic qui évalue l’extension de la tumeur. Elle s’appuie sur la classification pTNM et les marges distales et circonférentielles

La classification pTNM Elle reflète l’évolution de la tumeur, à partir d’une pièce opératoire uniquement (pas biopsie), ces critères dépendent de la localisation de la tumeur.

T : tumor (taille et infiltration de la tumeur) –T0: pas de tumeur primitive –T1 à T4: dimension ou extension maximale de la tumeur

N : nodes (métastase ganglionnaire régionale): – Nombre et/ou siège des ganglions envahis : N0, N1, N2, Nx

M : metastasis (métastase à distance) – M0: pas de métastase – M1: métastase à distance – Mx: métastase non évaluable

= Stade I, II, III, IV en fonction du TNM

Valeur pronostique pour la plupart des tumeurs, définit des groupes homogènes de survie. Limites: cette classification dépend de : – l’extension de la résection chirurgicale – l’exhaustivité de l’analyse pathologique

Il existe 24 combinaisons possibles de TNM mais en pratique peu (si on a des métastases, il y a surement des ganglions envahis). Par exemple pour le cancer colique on a 4 stades. Dans le colon, T n’est pas la taille mais la profondeur d’envahissement, plus la T augmente plus cela envahit le muqueuse, musculeuse puis le péritoine.

On prend donc en compte les marges longitudinales et circonférentielles. (détail: parfois on peut faire de la thérapie avant la chirurgie pour réduire la taille de la tumeur, on aura alors ypTNM, le p de pTNM était pour pathologie). Elle évolue avec le temps.

La pTNM d’une tumeur résiduelle :

R0: Absence de cellules tumorale au niveau des limites chirurgicales R1: tumeur résiduelle = marges envahies


R2: cela veut dire que le chirurgien dit lui même que la tumeur résiduelle est macroscopique.

D/ les marges

! !

E/ les marqueurs histopronostiques et pathologies moléculaires:

==> aide au choix des thérapeutiques via :

- la mutation KRAS, l’instabilité micro satellitaire (MSI) très dépendeur de la chimiothérapie

- l’index de Prolifération cellulaire (Ki-67)

- le profil transcriptomique (microarray)

- la sensibilité aux thérapeutiques ciblées (Récepteurs aux facteurs de croissance (HER2, c-MET))

- l’angiogenèse...

! Dédi:

À ma co-ronéotypeuse Philou: since DAY 1, tu m’as donné ta veine, t’es le sang, ha et aussi à ton épaule droite (RIP), toujours des débuts d’année fracassants avec toi et à la fonction « dictée » de Apple,

Aux 8 salopes, transformées en 8 salopettes (parce que apparemment ça fait trop sale),

A ton fillot, à ma fillotte,

ps: Niousha mon tire-bouchon stp <3


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