chez le diabétique - SAMEV

Les facteurs preacutedictifs de lrsquoatteinte reacutenale chez le diabeacutetique

R MALEK

Service de Meacutedecine Interne

CHU de SETIF

5egraveme congregraves de la SAMEV Alger 27 avril 2013

1

Sommaire

bull Introduction physiopathologie

bull Facteurs preacutedictifs de la MRD ndash Albuminurie

ndash Deacuteseacutequilibre glyceacutemique

ndash Hypertension arteacuterielle

ndash Dyslipideacutemie

ndash Tabac

ndash Autres facteurs

2

Sommaire

bull Introduction physiopathologie de la MRD

bull Facteurs preacutedictifs de la MRD

ndash Albuminurie




ndash Tabac

3

Introduction

bull La maladie reacutenale diabeacutetique (MRD) 1egravere cause

drsquoinsuffisance reacutenale terminale

bull Incidence croissante dans tous les pays (enjeu de santeacute

publique majeur)

bull Sa survenue ou son eacutevolution peuvent ecirctre preacutevenues ou

retardeacutees par le controcircle intensif

bull Lrsquo IRCT du diabeacutetique eacutepideacutemie silencieuse

bull En Algeacuterie 2011

ndash Les patients dialyseacutes 18250

ndash Diabeacutetiques 23

ndash N hypertensive 25

4

Le diabegravete est la premiegravere cause drsquoinsuffisance reacutenale terminale

5

Pathogeacutenie Interactions des facteurs geacuteneacutetiques meacutetaboliques et heacutemodynamiques

Meacutediateurs en jeu

Systegraveme reacutenine angiotensine Angiotensine II Endotheacuteline 1 Peptides Natriureacutetiques Oxyde Nitrique (NO) Bradykinines

Conseacutequences Action heacutemodynamique Hyperfiltration

Prolifeacuteration cellulaire Hypertrophie

Hypertrophie cellulaire Expansion meacutesangiale

Effet inflammatoire fibrosant Fibrose reacutenale

Alteacuteration permeacuteabiliteacute capillaire Proteacuteinurie

6

Le continuum physiopathologique cardiovasculaire et reacutenal cibles des ISRA

Adapteacute de Dzau VJ Circulation 2006 114 2850-70

ISRA

Leacutesions tissulaires IDM AVC I Reacutenale

AOMI

Atheacuterothrombose et progression de la maladie CVx

Facteurs de risque - Dyslipeacutemie - Hypertension - Diabegravete - Tabagisme - Adipositeacute visceacuterale

Remodelage pathologique

Leacutesions des organes cibles

Deacutecegraves

Insuffisances organiques IC IRT

Stress oxydatif et meacutecanique Inflammation

Dysfonction endotheacuteliale

Verma S Circulation 2003 108 2054-9 7

Les actions theacuterapeutiques qui permettent de ralentir la progression de la neacutephropathie diabeacutetique sont de

trois ordres

bull Les agents qui bloquent le systegraveme reacutenine angiotensine ndash Controcircle de la pression arteacuterielle ndash Reacuteduction de la proteacuteinurie

bull Les agents stimulants lrsquoeacuterythropoiumlegravese (ASE)

ndash Correction de lrsquoaneacutemie ndash Preacutevention de la fibrose

bull Les statines

ndash Correction du LDL cholesteacuterol ndash Reacuteduction de la proteacuteinurie ndash Effet anti-inflammatoire et fibrosant reacutenal

8

Classification FR = DFG + albuminurie

KI suppl 2013 3 5-14 9

Suivi

KDIGO 2012 Kidney Int vol 3 1 janv 2013 10

Sommaire






ndash Tabac


11

Le facteurs de progression de la neacutephropathie diabeacutetique sont connus

12

Qursquoest ce que la neacutephroprotection chez le diabeacutetique

bull Toute intervention dieacuteteacutetique mode de vie ou theacuterapeutique capable de ndash Preacutevenir la maladie reacutenale

ndash Reacuteduire le risque reacutenal

ndash Ralentir la vitesse de progression de la maladie reacutenale

lorsqursquoelle est preacutesente bull Eacuteviter la classe des AINS toxiciteacute aigueuml heacutemodynamique (action

vasoconstrictrice des capillaires glomeacuterulaires) ou chronique cumulative

bull Adapter la posologie de la plupart des antibiotiques bull Produits iodeacutes

13

Sommaire



ndash Albuminurie ndash Deacuteseacutequilibre glyceacutemique



ndash Tabac


14

bull IDNT (Lewis et coll)

bull IRMA 2 (Parving et coll)

bull RENAAL (Brenner et coll)

15

Facteurs preacutedictifs de la progression de lrsquoatteinte reacutenale (IRCT) et de la mortaliteacute chez les DT2

DFG et albuminurie leur combinaison meilleure

Abeba M Berhane et al Clin J Am SocNephrol 2011 October 6(10) 2444ndash2451 16

Facteurs preacutedictifs du deacuteclin et preacuteservation de la fonction reacutenale chez les DT2

Zoppini G et al Clin J Am Soc Nephrol 2012 Mar7(3)401-8

Analyses multivarieacutes Albuminurie (P lt0001) eacutetait le meilleur preacutedicteur

de la baisse annuelle du DFG Dautres facteurs preacutedictifs

patients les + acircgeacutes lrsquoHTA

traitement agrave lrsquoinsuline

17

les bloqueurs du SRA Guidelines et recommandations

bull Les BSRA agrave dose maximale (de lrsquoAMM)

ndash Efficaces et figurent dans toutes les recommandations

ndash Il faut bloquer lrsquoAT qui est profibrosant

bull Mise agrave jour 2012

ndash Blocage excessif du SRA (IDR ou doses supratheacuterapeutiques) NON

ndash Traiter la microalbuminurie sans HTA OUI

ndash Preacutevenir la microalbuminurie NON

ndash Double blockage SRAA agrave eacuteviter

ndash Meilleure association HCT ou IC 18

IEC et diureacutetiques les avantages

bull Meilleur controcircle PA

bull Contre-balance la stimulation du SRA induite par les diureacutetiques

bull Reacuteduit le risque drsquohyperkalieacutemie

bull Synergie sur la proteacuteinurie drsquoautant que les apports sodeacutes sont eacuteleveacutes

bull Limite les effets meacutetaboliques

adverses des diureacutetiques

Vascular health and risk management 2009 5 411-427

Les eacutetudes HOPE CAPP

FACET ABCD

BPLTTC DETAIL

ALLHAT SHEP

ADVANCE

19

IEC et anticalciques les avantages


bull Effets meacutetaboliques favorables

bull Contre-balance le reacuteflexe sympathique induit par les AC

bull Reacuteduit la VD et les oedegravemes

bull Effet natriureacutetique des AC

bull Synergie pour la reacuteduction de la proteacuteinurie et la perte de DFG

bull Augmente la compliance des artegraveres


Les eacutetudes SHIELD ANDI MORE FACET HOT INVEST

BENEDICT ASCOT-BPLA ACCOMPLISH AMANDHA

20

Inteacuterecirct du controcircle intensif progression de lrsquoIRC drsquoalbuminurie

bull Dans le bras intensif risque d eacutevoluer vers CKD 5 est plus faible ainsi que

de deacutevelopper une Micro-Albuminurie et ou une Macro-Albuminurie

Vlado Perkovic et al Intensive glucose control improves kidney outcomes Kidney International (2013) 83 517ndash524 21

Sommaire



ndash Deacuteseacutequilibre glyceacutemique ndash Hypertension arteacuterielle


ndash Tabac


22

HbA1c preacutedictive de la microangiopathie

DCCT 1993 Baisse de 2 HbA1c reacuteduction de 54 lrsquoincidence de la ND 23

Incidence de la ND selon le traitement du diabegravete

Apregraves 30 ans de DT1 incidence cumuleacutee ND 25 si HbA1c 9 9 si HbA1c 7

DCCT Arch Intern Med 2009 169 1307-16 24

Meacutemoire glyceacutemique

N Engl J Med 365 2366ndash2376 2011

Lameacutelioration du controcircle glyceacutemique au deacutebut du DT1 se traduit eacutegalement par la reacuteduction de lincidence de la reacutetinopathie diabeacutetique et la neuropathie pendant la phase intensive ainsi que dans le long terme de suivi ce qui suggegravere une forme de laquomeacutemoire meacutetaboliqueraquo

25

Inteacuterecirct du controcircle intensif de la glyceacutemie sur le rein

bull Analyse issue de lrsquoeacutetude ADVANCE

bull Effet du traitement intensif du DT2 ( HbA1c agrave 65

) sur le risque reacutenal est compareacute au bras

controcircle avec un traitement

standard ( HbA1c agrave 73 )

bull Evaluation des risques

ndash vers CKD 5 (stade terminale)

ndash de doubler la creacuteatinine de base

ndash de deacutevelopper une micro-Albuminurie ou une macro-

Albuminurie

Vlado Perkovic et al Intensive glucose control improves kidney outcomes Kidney International (2013) 83 517ndash524

26


(a) End-stage renal disease Hazard ratio for intensive versus control 035 95 confidence interval (CI) 015ndash083 P frac14001 (b) Renal death Hazard ratio for intensive versus control 085 95 CI 045ndash163 P frac14063 (c) Combined ESRDrenal death Hazard ratio for intensive versus control 064 95 CI 038ndash108 P frac14009 ( (d) Sustained doubling of serum creatinine Hazard ratio for intensive versus control 083 95 CI 054ndash127 P frac14038

IRCT Deacutecegraves par IR

IRCT+ Deacutecegraves par IR doublement de la creacuteatinine au moins 200 mmol l (23 mgl)

1 ll yrsquoa donc un inteacuterecirct agrave intensifier le traitement du

DT2 mecircme en cas de Macro-Albuminurie

2 lrsquoobjectif de 65 doit ecirctre raisonnablement atteint

et ecirctre reacuteserveacute agrave des patients bien informeacutes plus

jeunes agrave moindre risque drsquohypoglyceacutemie et indemnes

de complications cardio-vasculaires

3 lintervention sur le diabegravete ou la neacutephroprotection

cest du long terme


Guidelines et recommandations Traitement du diabegravete dans la MRD

bull Lrsquohyperglyceacutemie est la cause principale des complications vasculaires du diabegravete dont la MRD

bull Le traitement intensif de lrsquohyperglyceacutemie preacutevient et retarde la progression de la MRD

bull Mise agrave jour 2012 ndash Un taux drsquoHb A1c autour de 7 est la cible qursquoil y ait ou

non une maladie reacutenale chronique

ndash Pas lt 7 si risque drsquohypoglyceacutemie

ndash Au dessus de 7 si comorbiditeacutes ou espeacuterance de vie limiteacutee

28

Sommaire




ndash Hypertension arteacuterielle ndash Dyslipideacutemie

ndash Tabac


29

Guidelines et recommandations Traitement de lrsquoHTA dans la MRD

bull La plupart des MRD ont une HTA Le traitement de lrsquoHTA ralentit la progression de la MRD

bull LrsquoHTA des MRD doit ecirctre traiteacutee par un IEC ou un ARA 2 souvent associeacute agrave un diureacutetique

bull Dans les MRD stade 1 agrave 4 la PA cible doit ecirctre lt 13080 mm Hg ndash Ne pas baisser la systolique en dessous de 120 mm Hg

chez les patients agrave haut risque vasculaire et coronaire

30

Kidney Int 2012 suppl 2 Kidney Int 2013 83 377-83

31

Sommaire





ndash Dyslipideacutemie ndash Tabac


32

Les deacutepocircts lipidiques (oxydeacutes) intrareacutenaux sont impliqueacutes dans lrsquoinflammation et la fibrose reacutenale

33

Guidelines et recommandations Traitement de la dyslipideacutemie dans la ND

bull Le RCV est consideacuterablement augmenteacute population agrave haut risque

bull Mise agrave jour 2012 ndash dans la MDC et chez les transplanteacutes cible de LDL-C doit

ecirctre lt 1gl

ndash Un taux de 07gl est une option theacuterapeutique

ndash Le traitement doit comporter une statine ou une association statine eacutezeacutetimibe (ezetrol)

ndash Ne pas initier de ttt au stade de la dialyse sauf srsquoil y a une indication cardiovasculaire

34

Sommaire






ndash Tabac ndash Autres facteurs

35

Tabac + neacutephropathie diabeacutetique laquo des eacutetincelles dans le reacuteservoir de carburant raquo

Vishal Arvind Chakkarwar World J Diabetes 2012 December 15 3(12) 186-195

Possible mechanism involved in smoking-induced oxidative stress TGFszlig Transforming growth factorszlig PKC Protein kinase C eNOS Endothelial nitric oxide synthase NO Nitric oxide SREBP Sterol regulating element binding protein VED Vascular endothelial dysfunction

36

Tabac + neacutephropathie diabeacutetique Les meacutecanismes possibles impliqueacutes dans la dyslipideacutemie induite

par le tabagisme


eNOS Endothelial nitric oxide synthase NO Nitric oxide SREBP Sterol regulating element binding protein VED Vascular endothelial dysfunction LDL Low density lipoprotein VLDL Very low density lipoprotein HDL High density lipoprotein LPL Lipoprotein lipase

Le tabagisme est freacutequent chez les patients diabeacutetiques En association avec lhyperglyceacutemie il augmente le stress

oxydatif et laccumulation de lipides qui reacutegule TGF becircta avec

accumulation des AGE Diminution de la production doxyde nitrique

CSQ eacutepaississement de la membrane basale glomeacuterulaire et lexpansion meacutesangiale

avec une progression dans la glomeacuteruloscleacuterose et la fibrose interstitielle

37

Sommaire






ndash Tabac


38

Risque ethnique et des eacutetudes geacuteneacutetiques pour la neacutephropathie diabeacutetique

bull Donneacutees de lUS Renal Data System IRCT million

drsquohabitants

ndash Eacutetats-Unis 1178

ndash Caucasiens 310

ndash Hispaniques 333

ndash Ameacuterindiens 425

bull loci chromosomiques de susceptibiliteacute gegravenes y compris 3Q 7Q 10p 14q et 18q

39

Indicateurs geacuteneacutetiques

bull Les concentrations plasmatiques de lADMA et SDMA significativement correacuteleacutees avec le DFG

bull Rapport ADMA SDMA et L-arginineADMA normaliseacute pour GFR ont eacuteteacute identifieacutes comme facteurs preacutedictifs significatifs de la progression de la ND

bull Tenir compte des diffeacuterences geacuteneacutetiques des populations

Tanhaumluserovaacute V et al Kidney Blood Press Res 201236(1)200-8

40

Biomarqueurs de la ND

bull La cystatin C urinaire predit la progression de la ND

bull Les microARN peuvent servir au deacutebut comme indices datteinte reacutenale chez les diabeacutetiques

P Delanaye et al Neacutephrologie Vol 24 ndeg 8 2003 pp 457-468 Kim SS et al Diabetes Care 2013 Mar36(3)656-61

Ho J Kreidberg JA J Am Soc Nephrol 23 400ndash404 2012

41

Facteurs de progression de lrsquoinsuffisance reacutenale chronique chez les diabeacutetiques de type 2

bull taux drsquoalbumine bas

bull llsquoaneacutemie

bull absence de linsulinotheacuterapie

bull PAM eacuteleveacutee

Hideki Ueda et al Diabetes Care 261530ndash1534 2003

42

Lrsquoaneacutemie responsable drsquoune hypoxie reacutenale chronique induit des meacutediateurs profibrosants

43

Nature reviews in nephrology 2012 8 61

JASN 2012 23 165-73

44

45

Neacutephropathie diabeacutetique traitement Lrsquoavenir

Agent anti fibrotique (Tranilast)

Glycoaminoglycanes (Sulodexide)

Inhibiteurs de la formation des AGE (Pyridoxamine)

Inhibiteurs de la Proteacuteine Kinase C (Robixistaurine)

Pentoxifylline

Antagonistes de lrsquoEndotheacuteline (Avosentan)

Conclusion

bull Incidence croissante de la MRD dans tous les pays mais elle nrsquoest plus ce qursquoelle eacutetait dans les anneacutees 70

bull Enjeu de santeacute publique majeur

bull La physiologie reacutenale explique la MRD et son traitement

bull Interventions diagnostiques et theacuterapeutiques initiales peu coucircteuses

46

Conclusion Facteurs interventionnels

47

Sommaire

bull Introduction physiopathologie





ndash Tabac


2

Sommaire



ndash Albuminurie




ndash Tabac

3

Introduction




publique majeur)








4


5









6



ISRA


AOMI





Deacutecegraves






trois ordres




bull Les statines


8


KI suppl 2013 3 5-14 9

Suivi


Sommaire






ndash Tabac


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Sommaire






ndash Tabac


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FACET ABCD

BPLTTC DETAIL

ALLHAT SHEP

ADVANCE

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Sommaire





ndash Tabac


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Albuminurie


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cest du long terme









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Sommaire





ndash Tabac


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Sommaire







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ecirctre lt 1gl




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Sommaire







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par le tabagisme








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Sommaire






ndash Tabac


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drsquohabitants






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JASN 2012 23 165-73

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Pentoxifylline


Conclusion





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Sommaire



ndash Albuminurie




ndash Tabac

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Introduction




publique majeur)








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5









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ISRA


AOMI





Deacutecegraves






trois ordres




bull Les statines


8


KI suppl 2013 3 5-14 9

Suivi


Sommaire






ndash Tabac


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Sommaire






ndash Tabac


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FACET ABCD

BPLTTC DETAIL

ALLHAT SHEP

ADVANCE

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ndash Tabac


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Albuminurie


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cest du long terme









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ndash Tabac


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Sommaire







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par le tabagisme








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ndash Tabac


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drsquohabitants






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JASN 2012 23 165-73

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Pentoxifylline


Conclusion





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Introduction




publique majeur)








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5









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ISRA


AOMI





Deacutecegraves






trois ordres




bull Les statines


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KI suppl 2013 3 5-14 9

Suivi


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ndash Tabac


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FACET ABCD

BPLTTC DETAIL

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ADVANCE

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Albuminurie


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cest du long terme









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par le tabagisme








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Pentoxifylline


Conclusion





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AOMI





Deacutecegraves






trois ordres




bull Les statines


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KI suppl 2013 3 5-14 9

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Sommaire






ndash Tabac


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FACET ABCD

BPLTTC DETAIL

ALLHAT SHEP

ADVANCE

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Albuminurie


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cest du long terme









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ndash Tabac


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ecirctre lt 1gl




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par le tabagisme








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ndash Tabac


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Conclusion





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trois ordres




bull Les statines


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KI suppl 2013 3 5-14 9

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ADVANCE

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Albuminurie


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Pentoxifylline


Conclusion





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trois ordres




bull Les statines


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KI suppl 2013 3 5-14 9

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Pentoxifylline


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trois ordres




bull Les statines


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KI suppl 2013 3 5-14 9

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FACET ABCD

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Albuminurie


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chez le diabétique - SAMEV

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