Le patient diabétique de type 2 en médecine...
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22
Prévalence du diabète en France
En France, en 2007
2,5 millions de patients traités
3,95 % de la population
BEH 2008;43:409-13.
33
Prévalence du diabète en France
Augmente très rapidement :
+ 5,7 % / an
2,7% en 2000
3,6% en 2005
3,95% en 2007
BEH 2008;43:409-13.
44
Une prévalence fortement corréléeà l’âge et au sexe
BEH 2008;43:409-13.
20%
18%
16%
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
Prévalence du diabète
Hommes
Femmes
55
De fortes disparités régionales
BEH 2008;43:409-13.
Taux standardisé de prévalence du diabète (%)
2,52 - 3,53
3,53 - 3,81
3,81 - 4,25
4,25 - 7,81
66
De fortes disparités régionales
Les disparités sont nettes et augmentent
Dans notre département
– Données à reprendre dans l’article fourni dans le guide pédagogique (BEH 2008;43:9-13)
77
Qui soigne les patients diabétiques?Suivi médical des personnes diabétiques sur 2 ans,
d’après les données de l’Assurance maladie
www.invs.sante.fr/entred/
Médecins généralistes
Endocrinologues libéraux
Endocrinologues hospitaliers (hospit. service endocrino.)
Endocrinologues hospitaliers et libéraux
Type 2(n=3894)
Type 1(n=275)
Données pondérées : base consommation - France métropolitaine
82%
14%
3%1%
49%
34%
12%
5%
1010
Evolution des moyennes = -0,3 %
Données manquantes ≤ 6,5% [6,5-7] [7-8] [8-10] > 10%
- 3 pts
+ 5 pts
+ 4 pts
+ 2 pts
- 6 pts
- 1 pt
2001 2007
0%
15%
30%
45%
2001 2007 2001 2007 2001 2007 2001 2007
ENTRED : questionnaire médecin-soignant - France métropolitaine. www.invs.sante.fr/entred/
2001 200720072001
Evolution du contrôle glycémique (HbA1c)
de 2001 (n=1553) à 2007 (n=1941)
12
Le traitement du diabétique de type 2
Insuline seule
81 %
10%9%
10%44%
27%
Parmi les 81 % de patientstraités par ADO
10%
MonothérapieBithérapie
≥ Trithérapie
81%
10%
9%
ADO seul
Parmi les 100 % de patients traités médicalement
Mosnier-Pudar H et al. Diabetes Metabolism 35 (2009) 220-227.
ADO + insuline
1414
Evolution de l’équilibre glycémique et du traitement
Diabètes et métabolisme (Paris) 2000, 26, 363-369 – invs.sante.fr/ entred/
ECODIA 11999
ENTRED2001
(n=1553)
ENTRED2007
(n=2232)
HbA1c ≤ 6.5 33,3 % 28 % 34 %
≤ 7 34,9 % (entre 6,5 et 8)
15 % 20 %
≤ 8 25 % 26 %
> 8 31,8 % 24 % 15 %
Données manquantes ? 8 % 5 %
MHD seules 9,5 % NA NA
Monothérapie 62,2 % 46 % 43 %
Bithérapie 32,5 % 30 % 29 %
Trithérapie 5,3 % 7 % 8 %
Insuline 5,1 % 17 %* 17 %*
* insuline +/- autre ADO
Traitements remboursés au dernier trimestre
T12
04
0 –
Juill
et 0
9
15
Données épidémiologiquesCe qu’il faut retenir ?
• 2,5 millions de diabétiques traités (type 1 et 2), 3,95% de la population
• La prévalence augmente de 5,7% par an
• 92% de type 2
• Prédominance masculine
• Age moyen 65 ans
• Disparités régionales, avec un gradient Sud-Nord et Ouest-Est
• Le contrôle glycémique s’améliore, l’HbA1c moyenne est à 7,2%
• Le traitement est essentiellement médicamenteux, la monothérapie est la plus fréquente (43%) suivie de la bithérapie 30%.
Quelles sont les leçons à tirerdes résultats des grands essaispubliés en 2008 pour soigner
les patients diabétiquesde type 2 ?
Abaques de Régnier
1717
Les règles du jeu
Une affirmation s’affiche à l ’écran
Vous pouvez voter Vrai
Vous pouvez voter Faux
Vous pouvez voter Neutre
1818
Question d’essai
En 2006, à Berlin, la France a été championne du monde de footballen battant l’Italie.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
1919
Réponse
…et Zizou en a perdu la tête !
Référence : L’Equipe du 13 juillet 2006:1-10.
FauxFauxFauxFaux
2020
Préambule UKPDS
1. UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-53. – 2. UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65.
UKPDS. Publiée en 1998, la première phase de UKPDS était un essai contrôlérandomisé en ouvert sur 5 102 patients diabétiques nouvellement diagnostiqués ont recu un traitement conventionnel soit un traitement intensif. L’étude a durée 10 ans et a montré une différence de 0,9% d’HbA1c entre les deux groupes. Les données montrent
– Les sulfamides et l’insuline1 réduisaient significativement les rétinopathies nécessitant une photocoagulation (UKPDS 33).
– Chez des patients obèses (IMC = 31,4 kg/m²), la metformine2réduisait significativement le risque d’infarctus du myocarde (UKPDS 34).
Suivi à long terme : UKPDS 10 ans. De la cohorte initiale, 3 277 patients ont été revus tous les ans pendant 5 ans dans les centres UKPDS puis interrogés par questionnaires tous les ans de la 6ème à la 10ème année.
21
ConventionnelConventionnel
:
Suivi pendant 10 ans après la fin de l’étude d’intervention
880
2 118
Sulfonylurée / Insuline
279
Metformine
1997
Vivants de la cohorte
2002
Centres
Centres
Centres
Questionnaire
Questionnaire
Questionnaire
2007
379
1 010
136
Metformine
Mortalité 44% (1 852)
Perdus de vus 3.5% (146)
Age moyen 62 ± 8 ans
Sulfonylurée / Insuline
Vivants de la cohorte
UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
2222
Dix ans après : UKPDS 80Suivi post randomisation des patients
Chez les patients antérieurement randomisés dans le groupe sulfamideou insuline (UKPDS 33) et suivis par leur médecin habituel, l’HbA1c estrestée plus basse pendant 5 ans que celle des patients antérieurementrandomisés dans le groupe témoin.
UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
2323
HbA1c de 1998 à 2002
UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
Sulfamides ou Insuline vs Conventionnel
10
9
8
7
0
HbA1c (%)
1997 1998 1999 2000 2001 2002
p=0,008 p=0,14 p=0,82 p=0,84 p=0,99 p=0,71
Résultat phaseRandomisée
Résultat en 2002
FauxFauxFauxFaux
2424
Dix ans après : UKPDS 80
Chez les patients antérieurement randomisés dans le groupe sulfamide ou insuline (UKPDS 33), le bénéfice observé sur les complications microvasculaires à la fin de la phase randomisée persistait 10 ans plus tard.
UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
2525
Complications microvasculaires(Photocoagulation, hémorragies du vitré, insuffisance rénale)
UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
Sulfamides ou Insuline vs Conventionnel
HR (95%CI)
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
Hazard ratio
ComplicationsmicrovasculairesHR=0,75p=0,0099
HR=0,76p=0,001
Nombre évènements
Conv. 267213 330 400 537460
Int. 610489 737 868 11621028
19991997 2001 2003 20072005
VraiVraiVraiVrai
2626
Dix ans après : UKPDS 80
Pour les patients du groupe sulfamide ou insuline de UKPDS 33,un bénéfice commence à apparaître sur les infarctus du myocardeet la mortalité totale 20 ans après le début de l’étude.
UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
2727
RRR = Réduction du Risque Relatif, p = Log Rank
Héritage à 20 ansd’un bon contrôle de l’HbA1c
UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
Suivi médian 8,5 ans après la phase randomisée
1997 2007
Infarctus du myocarde fatal + non fatal+ mort subite
RRRp
16%0,052
15%0,014
Décès toutes causes RRRp
6%0,44
13%0,007
VraiVraiVraiVrai
3232
Etude ACCORD
ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
Essai : randomisé, multicentrique (77 centres d’Amérique du Nord) mené sur 10 251diabétiques de type 2 depuis 10 ans, âgés de 62 ans et HbA1c 8,1% en moyenne. 35%des patients ont déja eu 1 événement cardiovasculaire
But de l’étude : tester 3 stratégies thérapeutiques selon un double plan factoriel 2x2destinées à réduire la morbi-mortalité (5518 pour l’étude lipidique, et 4733 pourl’étude TA)
Durée moyenne de suivi : 3,5 ans (branche glycémique)(18 mois plus tôt que la datefinale prévue)
Dans le groupe intensif : intensification du traitement visant à obtenir une HbA1c < 6%
Dans le groupe témoin : traitement standard visant à obtenir une HbA1c entre 7 – 7,9%
Critère de jugement principal : événements cardiovasculaires majeurs (infarctus, AVC,décès CV)
Critères secondaires : décès toute cause, chacun des événements cardiovasculairesmajeurs, insuffisance cardiaque mortelle ou non.
Les deux groupes étaient comparables à l’inclusion.
3333
ACCORD
L’étude ACCORD montre, que dans une population de patientsdiabétiques T2 (depuis 10 ans) à haut risque, une stratégied’intensification du traitement hypoglycémiant visant à abaisserfortement l’HbA1c (< 6%) est très efficace sur ce paramètre.
ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
3434ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
0 1 2 3 4 5 6
0.0
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
HbA1c (%)
Ans
5109 4774 4588 3186 1744 455 436Standard5119 4768 4585 3165 1706 476 471Intensif
Nb à risque
Standard
Intensif
VraiVraiVraiVraiACCORD
3737
ACCORD montre enfin que la mortalité cardiovasculaire etla mortalité totale ont significativement diminué dans le groupetraitement intensif.
ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
ACCORD
3838
FauxFauxFauxFaux
CritèreIntensif
n = 5 128Standardn = 5 123
Hazard Ratio(IC 95%)
p
Décès CV + IdM + AVC352
(6,9%)371
(7,2%)0,90
(0,78-1,04)0,16
Mortalité Totale257(5%)
203(4%)
1,22(1,01-1,46)
0,04
Décès CV135
(2,6%)94
(1,8%)1,25
(1,04-1,76)0,002
AVC non fatal67
(1,3%)61
(1,2%)1,06
(0,75-1,50)0,74
IdM non fatal186
(3,6%)235
(4,6%)0,76
(0,62-0,92)0,004
ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
ACCORD
3939
L’étude ACCORD montre aussi qu’une stratégie d’intensification du traitement hypoglycémiant visant à abaisser l’HbA1c (< 6%), augmente significativement l’incidence des hypoglycémies nécessitant une intervention extérieure.
ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
ACCORD
4040
CritèreIntensifn = 5128
Standardn = 5123
p
Hypoglycémies nécessitant une assistance médicalisée538
(10,5%)179
(3,5%)< 0,001
Hypoglycémies nécessitant une assistance extérieure830
(16,2%)261
(5,1%)< 0,001
VraiVraiVraiVrai
ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
ACCORD
41
Etude ADVANCE
Essai : randomisé, multicentrique, mené sur 11 140 diabétiques de type 2 depuis 8,5 anset âgés de 66 ans, HbA1c 7,2% en moyenne. 35% des patients ont déjà eu 1 événementcardiovasculaire.
But de l’étude : tester 1 stratégie thérapeutique intensive, fondée sur le gliclazide, sur ledéveloppement des complications micro- et macrovasculaires en comparaison à untraitement standard.
Randomisation en ouvert pour le bras glycémique, durée moyenne de suivi 5 ans.
Dans le groupe intensif : traitement par gliclazide MR, de 30 à 120 mg/j (associé si besoinà d’autres ADO et/ou insuline) visant à obtenir une HbA1c ≤ 6,5%.
Dans le groupe témoin : traitement standard selon les recommandations locales.
Critère de jugement principal : composite des événements micro- et macrovasculaires(infarctus, AVC, décès CV, apparition ou aggravation d’une rétinopathie et d’unenéphropathie).
Critères secondaires : décès toute cause et cardiovasculaires, événements coronaires etcérébraux majeurs et totaux, insuffisance cardiaque, événements vasculairespériphériques.
Les deux groupes étaient comparables à l’inclusion.
ADVANCE HbA1c. N Engl J Med 2008;358:2560-72.
4242
Préambule ADVANCE
ADVANCE est un essai contrôlé randomisé qui a comparé deux groupes de patients diabétiques :
– les uns pris en charge selon le traitement et la cible localement recommandés.
– les autres de façon intensive pour atteindre une HbA1c ≤ 6,5% (en utilisant d’abord le gliclazide LM, de 30 à 120 mg/j, puis metformine, glitazones, acarbose, et insuline).
11 140 patients ont été suivis pendant 5 ans.
ADVANCE HbA1c. N Engl J Med 2008;358:2560-72.
4343
ADVANCE
Un contrôle intensif de la glycémie basée sur cette stratégiethérapeutique pour abaisser l’HbA1c en-dessous de 6,5% diminue le nombre de nouvelles néphropathies ou leuraggravation.
ADVANCE HbA1c. N Engl J Med 2008;358:2560-72.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
45
14% (3 to 23)Microvasculaire 526 605
apparition ou aggravation nephropathie 230 292 21% (7 to 34)
apparition ou aggravation retinopathie 332 349 5% (-10 to 18)
Intensif Standard(n=5,571)(n=5,569)
Réduction du risque Relatif (IC 95% )
FaveurIntensif
FaveurStandard
Hazard ratio0.5 1.0 2.0
†P=0.01
‡P=0.006
†
‡
Evénements microvasculaires majeurs
Nombre de patientsavec événement
VraiVraiVraiVrai
4646
Un contrôle intensif de la glycémie basée sur cette stratégie
thérapeutique pour abaisser l’HbA1c en-dessous de 6,5%
diminue le nombre d’infarctus et d’AVC.
ADVANCE HbA1c. N Engl J Med 2008;358:2560-72.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
ADVANCE
48
Evénements macrovasculaires majeurs
Macrovasculaires 557 590 6% (-6 to 16)
AVC Non-fatal 214 209 -2% (-24 to 15)
IDM Non-fatal 153 156 2% (-23 to 22)
décès Cardiovasculaire 253 289 12% (-4 to 26)
Intensif Standard(n=5,571) (n=5,569)
FaveurIntensif
FaveurStandard
Hazard ratio0.5 1.0 2.0
Nombre de patientsavec événement
Réduction du risque Relatif (IC 95% )
FauxFauxFauxFaux
5151
Veterans Affairs Diabetes Trial - VADT
Essai randomisé sur 1 791 diabétiques de type 2 depuis 11,5 ans, âgés de 60,4 ans, HbA1c 9,4 % en moyenne. 40% des patients avaient déjà eu un événement cardiovasculaire.
Durée moyenne de suivi 5,6 ans.
Objectif : obtenir dans le groupe intensification une valeur d’HbA1c 1,5% en dessous de celle du groupe témoin.
Critère de jugement principal : événements cardiovasculaires majeurs(infarctus, AVC, décès CV, insuffisance cardiaque, maladie coronaire inopérable, chirurgie vasculaire, amputation pour gangrène).
Critères de jugements secondaires : apparition d’un angor, accident ischémique transitoire, claudication intermittente, ischémie cérébrale, décès toute cause, et complications microvasculaires.
Les deux groupes étaient comparables à l’inclusion.
Duckworth W & al. VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39.
5353
VADT
L’objectif de l’intensification du traitement hypoglycémiant était d’obtenir une HbA1c inférieure de 1,5% dans le groupe intervention versus le groupe témoin. Il a été atteint pendant 6 ans.
Duckworth W & al. VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
5454Duckworth W & al. VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39.
Evolution de l’HbA1c médianependant 78 mois
Intensif
Standard
7872666054484236302418126 0
Mois
HbA1c (%)
10,5
10,0
9,5
9,0
8,5
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
4,5
4,0
0
899 811 812 759 760 727 727 707 688 667 644 472 329 225Standard892 801 805 763 754 729 706 692 668 661 639 489 340 223Intensif
Nb à risque
VraiVraiVraiVrai
5555
VADT
Concomitamment, il y a eu significativement moins d’événements cardiovasculaires majeurs dans le groupe intervention versusle groupe témoin.
Duckworth W & al. VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
5656
VADT : efficacité
CritèreIntensifn = 892
Standardn = 899
Hazard Ratio (IC 95%)
p
Principal composite235
(33,5%)264
(29,5%)0,88
(0,74-1,05)0,14
Mortalité Totale102
(11,4%)95
(10,6%)1,07
(0,81-1,42)0,62
Décès CV33
(3,7%)40
(4,4%)1,52
(0,62-3,72)0,35
Duckworth W & al. VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39.
FauxFauxFauxFaux
5757
VADT : hypoglycémies
Parallèlement, il y a eu plus d’hypoglycémies dans le groupe intervention versus le groupe témoin.
Duckworth W & al. VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39.
NeutreNeutreNeutreNeutreVraiVraiVraiVrai FauxFauxFauxFaux
5858
VADT : hypoglycémies
CritèreIntensifn = 892
Standardn = 899
p
Hypoglycémie symptomatique(pour 100 patients/année)
1333 383 < 0,001
Hypo avec glycémie < 0,5 g/l(pour 100 patients/année)
203 52 < 0,001
Duckworth W & al. VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39.
VraiVraiVraiVrai
59
Que faut-il conclure d’UKPDS 20 ans ?
L’étude UKPDS-20 ans montre l’effet «mémoire glycémique» traduisant un bénéfice vasculaire à longterme du contrôle précoce et intensif de la glycémie.
6 années d’intervention intensive initiales ont suffi pour obtenir des effets bénéfiques, 10 ans pourdiminuer significativement le risque microvasculaire (-25 %), et 15 à 20 ans pour diminuersignificativement celui d’infarctus du myocarde (-15 %) et de décès (-13 %).
Que faut-il conclure d’ACCORD ?
Le risque de décès a été significativement plus important dans le groupe intensif, ce qui a justifiél’arrêt prématuré de l’étude.
Le risque d’infarctus du myocarde a été significativement réduit dans le groupe intensif.
L’incidence des hypoglycémies sévères a été beaucoup plus importante dans le groupe intensif.
Que faut-il conclure d’ADVANCE ?
Bénéfice du traitement intensif sur la prévention de la néphropathie.
Pas de bénéfice sur les événements macrovasculaires ni sur la rétinopathie sévère (pouvants’expliquer par une durée insuffisante du suivi).
La stratégie thérapeutique de cette étude fait également la preuve de sa sécurité comparé à celle del’étude ACCORD.
Que faut-il conclure de VADT ?
Pas de bénéfice du traitement intensif sur les événements vasculaires (pouvant s’expliquer par unedurée insuffisante du suivi).
L’incidence des hypoglycémies sévères a été plus importante dans le groupe intensif.
64
Insulinorésistance
Insuline
X
Diminution de la capture du
glucose
Les besoins en insuline sont plus important pour
compenser
Activité des cellules insuline
Facteurs
d’environnemen
t et mode de vieSédentarité
Alimentation
Prise de poids
Pancréas normal
=
Glycémie
normale
Fonction normale des cellules et
pancréatiques
Insulinesuffisante
Glucagonapproprié
Pancreas
anormal
=
Altération de la
tolérance
glucidiqueAvec progression
Diabète type 2
Dysfonction des cellules et pancréatiques
Insulineinsuffisante
GlucagonEn excès
DT2. Dysfonctions des cellules et pancréatiques
67
Effet
incrétines
L’effet incrétine est l’amplification de l’insulinosécrétion après glucose par voie orale
Adapté de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.
Glu
co
se
(m
g/d
L)
0
50
100
150
200
-30 0 30 60 90 120 150 180 210
Temps (min)
Insu
line
(pm
ol/L
)
0
100
200
300
400
-30 0 30 60 90 120 150 180 210
Temps (min)
Oral IVN = 8 sujets sains
68
Métabolisme du GLP-1 et GIP
Cellule KCellule L
ProGIP
GIP [1-42]
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]GLP-1[7-36]Actif
GLP-1[9-36]Inactif
DPP-4
Capillaire
GIP [1-42]Actif
GIP [3-42]Inactif
DPP-4
Capillaire
Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)
1. Clive en N-terminal les dipeptides
2. Inactivation du GLP-1 et GIP en ~ min
69
Effets du GLP-1 chez l’homme
Foie : la du glucagon diminuela production hépatique deglucose
Cellules alpha : sécrétionde glucagon
Estomac : ralentissementde la vidange gastrique
Sécrétion de GLP-1 lorsde la prise alimentaire
SNC : Stimulation de la satiétéet diminution de l’appétit
➜ perte de poids
Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapté de Larsson H, et al.Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.;
Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Cellules bêta : sécrétion d’insuline
glucose-dépendante
73
Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1
Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.
Agonistesdes récepteurs
au GLP-1(injection sous-cutanée)
Produits prolongeantl’activité du
GLP-1 endogène(Inhibiteur DPP-4, per os)
74
Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1
Agonistes des récepteurs au GLP-1
– Dérivés du GLP-1, DPP-4 résistants
• Liraglutide : analogue du GLP-1 lié à l’albumine
• Résistant à action DPP-4
• 1 injection sous cutanée par jour
– Nouveaux peptides qui reproduisent les actions glucorégulatricesdu GLP-1
• Exenatide (Exendine-4) : version synthétique d’une protéine issue dela salive d’un lézard (Gila monster)
• 53% analogie avec GLP-1 humain
• Résistant à action DPP-4, se lie au récepteur GLP-1
• 2 injections sous cutanées par jour
➥ Byetta®
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
78
DPP-4inhibiteur
Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
GLP-1 (9-36)inactif
(>80% du pool)
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4
Repas
S° intestinaleDe GLP-1
GLP-1 t½= 1 à 2 min
GLP-1 (7-36)actif
GLP-1 (7-36)actif
GLP-1 (9-36)inactif
(>80% du pool)
Thérapeutiques utilisant les propriétés du GLP-1Inhibition de la DPP-4
81
Metformine + Galvus® 50mg x 2Réduction de l’HbA1c de -1,1% à 24 semaines
Vildagliptine 50 mgx2 + Met n = 185
Placebo + Met n = 182
7,0
7,5
8,0
8,5
-8 -4 0 4 8 12 16 20 24
Semaines
Hb
A1
c(%
)
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5. (NIT 2008)
Dose moyenne de metformine 2,1 g/j depuis 17,2 moisN = 544 (416 en ITT) (vilda 50 mg n= 177)
Age moyen 54,2 ans, IMC 32,8 kg/m², durée diabète 6,2 ans
p <0,001 –1,1 %
+ 0,2 %
- 0,9 %
82
BL: 1,81 g/l 1,78 g/l
ΔG
AJ
(g/L
)
Vilda 50mg x2 + metformine (n = 185)
Placebo + metformine (n = 182)
Glycémie a jeun
-0,18
0,12
-0,75
-0,5
-0,25
0,0
0,25
,05
Metformine + Galvus® 50 mg x 2Réduction de la glycémie à jeun
p <0,001 : -0,30 g/l
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5. (NIT 2008)
85
Evolution du poids
Population ITTData on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2309
Comparaison metformine Association pioglitazone
G. Bolli et al. Diabetes Obesity & Metabolism 2008;10:82-90.
Vildagliptine 50mg x2 (n=511)
Metformine 1000 mg x2 (n=249)
-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semaines
100
95
90
85
80
(kg)
Vildagliptine 50mg x2 + metformine
Pioglitazone 30mg + metformine
-4 0 4 12 16 24
96
94
92
90
(kg)
Semaines
86
Etude de comparaison directevildagliptine + metformine
versus glimepiride + metformine
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
87
Objectif
Etudier l'efficacité et la tolérance à long terme d'un traitementpar Vildagliptine (Galvus®) (50mg 2x/j) comparativement auGlimepiride (titré jusqu’à 6 mg/j, conformément au RCP)
Chez des patients ayant un DT2 insuffisamment contrôlé(HbA1c > 6,5% et ≤ 8,5%) par Metformine ( ≥ 1500 mg/j depuis≥ 3 mois) en monothérapie
Etude randomisée en double insu, multicentrique denon infériorité sur l’HbA1c
Evénements et tolérance– Hypoglycémies : fréquence, gravité– Evolution poids
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
88
Dose moyenne de metformine ~ 1,9 g/j depuis ~ 36 moisGlimepiride utilisé à la dose moyenne de 4,5 mg/j
Efficacité sur 52 semainesEvolution de l’HbA1c
Vildagliptine 50mg x2 n=
Glimepiride titré à 6 mg/j n=
1118
1072
1081
1042
1062
1011
1081
1039
1037
1001
1023
989
992
976
Sem 52 Vilda : 6,75%
Sem 52 Glim : 6,72%
Vildagliptine 50mg x2 + metformine
Glimepiride titré à 6 mg/j + metformine
7,50
7,25
7,00
6,75
6,50
0
HbA1c (%)
-4 0 12 16 24 32 40 52 semaines
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
89
Non infériorité démontrée dans les populations Per Protocole et ITT pour la marge de non inférioritéprédéfinie (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 7,59% IC < 0,3%).
Différence intergroupe dans la réduction ajustée HbA1c vs valeurs initiales à 52 semaines : 0,09% (0,03%)et IC 97,5% IC = 0,02-0,16.
Efficacité sur 52 semainesEvolution de l’ HbA1c
Glimepiride titré à 6 mg/j + metformine
Vildagliptine 50mg x2 + metforminej
Moyenne àl’inclusion ~ 7,3%
Moyenne à l’inclusionsi HbA1c > 8% ≈ 8,4%
n=1118 n=1072
- 0,44
- 0,53*
n=149 n=169
- 0,92 - 0,95
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
Ecart HbA1c (%)depuis l’inclusion
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
90
224
23
39
554
• Incidence des hypoglycémies : moins d’épisodes (554 vs 39, p <0,01) et moins de patients atteints (1,7% vs 16,2%)
• Hypoglycémies sévères de grade 2 : aucune sous vildagliptine vs 10 sous glimepiride en addition à metformine (p < 0,01)
* p < 0,001
Glim + MetVilda + Met
Hypoglycémies jusqu’à la semaine 52
Population de tolérance – Tous les événements sont inclus (avec ou sans traitement de secours)
Nb. de Patients Nb. d’épisodes hypoglycémiques Nb. d’épisodes sévères
0
50
100
150
200
250
1,7%
16,2%
0
100
200
300
400
500
0
2
4
6
8
10
0
10
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
91
Population per protocole
* p <0,001 vs glimepiride
Variation moyenne ajustée (ANCOVA)
Evolution pondéralejusqu’à la semaine 52
Glimepiride titré à 6 mg/j + metformine
Vilda 50mg x2 + metformine
Evo
luti
on
mo
yen
ne
du
po
ids
(kg)
-0,23
-1,80
1,56
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
n=1117 n=1071
Variation du poidsà 52 semaines
(Moyenne à l’inclusion = 89 kg)
Différence moyennevs Glimepiride
p < 0.001
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
93
En résumé
Galvus®+ metformine ou Eucreas® en échec de metformine :
– -1,1% HbA1c
– Pas de prise de poids
– Pas de majoration d’effets digestifs de la metformine
– Pas d’hypoglycémie
– Tolérance générale comparable au placebo
Galvus®+ metformine ou Eucreas® en échec de metformine et comparé à l’association Amarel® (4 mg/j) + metformine :
– Efficacité comparable
• -0,5% si HbA1c de base ~ 7,5 %
• -0,9% si HbA1c de base ~ 8,5 %
– Pas de prise de poids (+1,8 kg sous Amarel®)
– 14 fois moins d’hypoglycémies, et pas d’hypoglycémie sévère
– Tolérance générale meilleure que Amarel® + metformine
94
Vildagliptine en bithérapie
2311 (24 sem)Base ~ 8,5%
Addition à l’insuline
HbA1cVariation
par rapportaux valeursde base (%)
Pbo + Comparateur
Vilda 50 mg x 2 + Comparateur
Vilda 50 mg x 1 + ComparateurVilda=vildagliptine, Met=metformine; SU=sulfamide;Pio=pioglitazone; Pbo=placebo
Critère principal population ITT
* P<0,001, # P=0,022 (vs Pbo)
#
-0,51
-0,24
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0,4 2303 (24 sem)Base ~ 8,4%
Addition à la Met
-0,88
-0,51
0,23
2305 (24 sem)Base ~ 8,5%
Addition à un SU
-0,58-0,63
0,07
Addition à la Pio
2304 (24 sem)Base ~ 8,6%
-0,76
-0,97
-0,3
96
Ajouter Sulfamides
Efficacité démontrée
Discrète prise de poids
Durabilité courte
Risque d’hypoglycémie ++
Ajouter Inhibiteur DDP-4
Efficacité démontrée
Neutralité pondérale
Pas d’hypoglycémie
Durabilité à démontrer
Ajouter Glitazones
Efficacité démontrée
Prise de poids
Durabilité démontrée
Risque cardiovasculairediscuté
Contre indication si IC
Les possibilités de bithérapies
Diagnostic
Monothérapie Metformine pour tous
Bithérapie ≥ 6,5%
Galvus®Eucreas®
99
AMM européennedu 26 septembre 2007
En association à la metformine ou à une TZD, la dose quotidienne recommandée de vildagliptine estde 100 mg (50mg x2).En association à un SU, la dose recommandée de vildagliptine est de 50 mg par jour en une prise le matin.Chez ces patients, 100 mg/j de vildagliptine n’est pas plus efficace que 50 mg/j.
La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2
– En bithérapie orale, en association avec :
• la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique estinsuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine enmonothérapie
• un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôleglycémique est insuffisant, malgré une dose maximale tolérée desulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pasappropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication
• une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémiqueest insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedioneest appropriée
157157
Jean-Pierre a 64 ans, son diabète a commencé il y a 15 ans.
Son père et sa mère étaient en surpoids et diabétiques.
Il est marié et a pris sa retraite il y a 2 ans.
Il a fumé pendant 35 ans et a cessé il y a 8 ans.
Il a une hypertension artérielle bien contrôlée par le traitement.
Son IMC est à 31 kg/m². Il avait perdu du poids au début de son diabète, mais il a tout repris à l'arrêt du tabac.
Il fait très attention à son alimentation et marche 1 heure tous les jours en promenant son chien.
Il prend bien ses médicaments (surveillé par sa femme) .
Il est allergique au Bactrim® et à l’Esidrex®.
Situation clinique
158158
Données cliniques :
– Poids 87 kg - IMC 31 kg/m² - Tour de taille 103 cm
– PA 128/78 mmHg - FC 62/mn
– LDL-cholestérol 0,98 g/l - Triglycérides 1,20 g/l
– Créatinine 11 mg/l - DFG = 80ml/mn - Micro-albuminurie = 0
– Fond d'œil récent normal - Pas de neuropathie
– Exploration cardiologique complète normale il y a 3 mois
– Fraction d'éjection ventriculaire gauche 53%
Traitement actuel :
– Metformine 3 g/j, ramipril 10 mg/j
– Il ne tolère pas les alphaglucosidases
Situation clinique
159159
Aujourd'hui, il vient avec une HbA1c à 8,2%.
Elle était à 7,7% il y a 6 mois et à 7,9% il y a 3 mois.
Ses automesures glycémiques à jeun, faites 3 fois par semaine, sont entre 1,35 et 1,80 g/l.
Il n'a pas changé son mode de vie et n'arrive pas à perdre du poids malgré ses rendez-vous réguliers avec la diététicienne .
Quelles sont les alternatives thérapeutiques disponibles et que lui proposez-vous pour abaisser son HbA1c ?
Situation clinique
161
Ajouter Sulfamides
Efficacité démontrée
Discrète prise de poids
Durabilité courte
Risque d’hypoglycémie ++
Respect des CI
Allergie bactrim et esidrex
Ajouter Inhibiteur DDP-4
Efficacité démontrée
Neutralité pondérale
Pas d’hypoglycémie
Durabilité à démontrer
Ajouter Glitazones
Efficacité démontrée
Prise de poids
Durabilité démontrée
Risque cardiovasculairediscuté
Contre indication si IC
Les possibilités de bithérapies
Diagnostic
Monothérapie Metformine
Bithérapie ≥ 6,5%
Galvus®Eucreas®
162
Metformine + Galvus® (Eucreas®)Réduction de l’HbA1c de -1,1% à 24 semaines
Vildagliptine 50 mgx2 + Met n = 185
Placebo + Met n = 182
7,0
7,5
8,0
8,5
-8 -4 0 4 8 12 16 20 24
Semaines
Hb
A1c
(%)
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5. (NIT 2008)
Dose moyenne de metformine 2,1 g/j depuis 17,2 moisN = 544 (416 en ITT) (vilda 50 mg n= 177)
Age moyen 54,2 ans, IMC 32,8 kg/m², durée diabète 6,2 ans
p <0,001–1,1 %
+ 0,2 %
- 0,9 %
163163
— Vous décidez d’utiliser un inhibiteur de la DPP-4.
– Rédigez la nouvelle ordonnance de Mme R.
— Quelles en sont les modalités de surveillance ?
Questions
164
Modalités de prescription et de surveillance
Eucreas® 50mg/1000mg est indiqué et remboursé en addition à la metformine
Si la posologie antérieure de la metformine est 2 g/j
Eucreas® 50mg/1000mg : 1 comprimé matin et soir
Si la posologie antérieure de la metformine est 3 g/j
Vérifier la réelle observance de 3 comprimés/j (les patients n’en prennent souvent que 2 cp/j)
Si oui, Eucreas® 50mg/1000mg : 1 comprimé matin et soir
+ metformine 1000 mg : 1 comprimé le midi
Galvus® 50mg est indiqué et remboursé en addition à la metformine
Galvus® 50mg : 1 comprimé matin et soir
metformine : même posologie
Surveillance.
– Contrôle de la fonction hépatique avant l’instauration du traitement, tous les 3 mois pendant 1 an, puis régulièrement
– Surveillance de lésions cutanées (vésicules, ulcérations)
166166
Situation clinique
Madame R., 57 ans, ouvrière agricole, a un diabète de type 2 découvert à l’occasion d’un bilan fait à sa demande il y a 2 ans.
Elle a un surpoids persistant malgré des efforts diététiques mis en œuvre dès le diagnostic (IMC = 29,4 kg/m²) et un LDL-C < 1 g/l sous simvastatine 40 mg/j.
Elle n’a aucune complication micro ou macroangiopathique.
Elle a été très progressivement mise sous metformine mais il n’a pas été possible d’augmenter la posologie au delà de 1 g/j et elle a été contrainte d’arrêter ce traitement.
Elle est actuellement sous glibenclamide 15 mg/jour.
167167
Questions
Elle vous consulte avec un dosage récent d’HbA1c à 8%(vs 7,8%, il y a trois mois et 7,6%, il y a 6 mois).
1. Le diabète de cette patiente est-il équilibré ?Changez-vous le traitement ?
2. En dehors du renforcement des règles hygiéno-diététiques,quelles sont les alternatives thérapeutiques chez Mme R. ?
169
Ajouter insuline ?
Efficacité démontrée
prise de poids
Injectable +++
Risque d’hypoglycémie ++
Ajouter Inhibiteur DDP-4
Efficacité démontrée
Neutralité pondérale
Pas d’hypoglycémie
Bonne tolérance
Ajouter Glitazones
Efficacité démontrée
Prise de poids
Risque cardiovasculairediscuté
Contre indication si IC
Les possibilités de bithérapies
Diagnostic
Monothérapie Sulfamides (intolérance metformine)
Bithérapie ≥ 6,5%
Galvus®50 mg/j
170
Avantages des inhibiteurs de la DPP-4
- Efficacité démontrée
- Faible risque d’hypoglycémie
- Pas d’hypoglycémie sévère
- Neutralité pondérale
- Bonne tolérance
- Facilité d’emploi
- Faible risque d’interaction médicamenteuse
- Pas d’adaptation posologique chez la personne âgée
Insuline• Titration
• Injectable
• Hypoglycémies
• Prise de poids
Glitazones• Prise de poids . Insuffisance cardiaque
• Oedèmes . Fractures
• Surveillance maculaire
171171
1. Vous décidez d’utiliser un inhibiteur de la DPP-4.
– Rédigez la nouvelle ordonnance de Mme R.
2. Quelles en sont les modalités de surveillance ?
Questions
172
Galvus® 50mg est indiqué et remboursé en addition à un sulfamide
1 comprimé à 50mg par jour le matin
Surveillance.
– Contrôle de la fonction hépatique avant l’instauration du traitement, tous les 3 mois pendant 1 an, puis régulièrement
– Surveillance de lésions cutanées (vésicules, ulcérations)
Modalités de prescription et de surveillance
173
La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2
– En bithérapie orale, en association avec :
• la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique estinsuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine enmonothérapie
• un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôleglycémique est insuffisant, malgré une dose maximale tolérée desulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pasappropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication
• une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémiqueest insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedioneest appropriée
En association à la metformine ou à une TZD, la dose quotidienne recommandée de vildagliptine estde 100mg (50mg x2).En association à un SU, la dose recommandée de vildagliptine est de 50mg par jour en une prise le matin.Chez ces patients, 100mg/j de vildagliptine n’est pas plus efficace que 50mg/j.
AMM européennedu 26 septembre 2007
174
Vildagliptine en bithérapie
2311 (24 sem)Base ~ 8,5%
Add-on Insuline
HbA1cVariation
par rapportaux valeursde base (%)
Pbo + Comparateur
Vilda 50 mg x 2 + Comparateur
Vilda 50 mg x 1 + ComparateurVilda=vildagliptine, Met=metformine; SU=sulfamide;Pio=pioglitazone; Pbo=placebo
Critère principal population ITT
* P<0,001, # P=0,022 (vs Pbo)
#
-0,51
-0,24
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0,4 2303 (24 sem)Base ~ 8,4%
Add-on Met
-0,88
-0,51
0,23
2305 (24 sem)Base ~ 8,5%
Add-on SU
-0,58-0,63
0,07
Add-on Pio
2304 (24 sem)Base ~ 8,6%
-0,76
-0,97
-0,3