Cardiomyopathie hypertrophique

P CharronM Komajda

R é s u m é. – La cardiomyopathie hypertrophique est caractérisée par une hypertrophietypiquement asymétrique prédominant sur le septum interventriculaire. Dans un quart descas, un gradient de pression intraventriculaire gauche s’y associe. La maladie est le plussouvent familiale et les gènes responsables codent pour des protéines du sarcomère(appareil contractile). L’évolution est le plus souvent favorable mais les complicationsredoutées sont la mort subite et l’insuffisance cardiaque progressive. La prise en chargethérapeutique reste difficile. Si les symptômes ne sont pas contrôlés par les bêtabloquantsou le vérapamil, et s’il existe un gradient de pression, la chirurgie de myotomie-myectomiepeut être proposée. Le stimulateur cardiaque double chambre, ou l’alcoolisation d’artèrecoronaire septale, peuvent constituer deux alternatives à la chirurgie, mais le bénéfice à longterme reste à valider. En cas de risque élevé de mort subite, le traitement fait appel àl’amiodarone ou bien au défibrillateur implantable.

© 1999, Elsevier, Paris.

HistoriqueDécrite pour la première fois en 1868 à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière parVulpian et ses élèves[88] sous le nom de rétrécissement cardiaque sous-aortique, la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est tombée dans l’oublipendant près d’un siècle avant d’être redécouverte à la fin des années 1950par les Anglo-Saxons Brock et Teare[7, 85]. Dans le travail de ce dernier, lamaladie est apparue d’emblée dans sa gravité, avec la description de septadultes jeunes décédés de mort subite. L’autopsie révélait une hypertrophiecardiaque asymétrique, inexpliquée, associée en microscopie à unedésorganisation des fibres musculaires. Dans les années qui ont suivi, se sontdéveloppées de nombreuses études cliniques, hémodynamiques (Braunwaldet Goodwin), puis échographiques (Maron) et rythmologique (McKenna etFananapazir), permettant d’identifier les autres traits marquants de lamaladie : le gradient de pression intraventriculaire (en fait présent dansseulement 25 % des cas), les anomalies de la fonction diastolique, lesarythmies supraventriculaires et ventriculaires. Plus récemment, le rôle del’ischémie myocardique d’effort et celui d’une réactivité vasculaire anormaleont été mis en évidence.La maladie est le plus souvent familiale et la génétique moléculaire a permisrécemment de franchir une étape majeure dans la compréhension de saphysiopathologie. Le premier gène a été identifié en 1990 par l’équipe deSeidman à Boston[29], ouvrant la voie à de nombreux travaux qui laissententrevoir des implications cliniques, notamment diagnostiques etpronostiques.La prise en charge thérapeutique reste un problème difficile. Les formesobstructives et cliniquement très invalidantes ont cependant bénéficié toutrécemment d’approches thérapeutiques innovantes, l’appareillage parstimulateur cardiaque double chambre ou bien l’alcoolisation d’artèrecoronaire septale, qui pourraient restreindre considérablement les indications(déjà peu nombreuses) à la cure chirurgicale proposée il y a près de 40 ans parMorrow.

Philippe Charron : Chef de clinique-assistant.Michel Komajda : Professeur des Universités, praticien hospitalier.Service de cardiologie, CHU Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris,France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Charron P et Komajda M.Cardiomyopathie hypertrophique. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Cardiologie, 11-020-A-10, 1999, 9 p.

Définition et épidémiologie

La CMH, plutôt désignée en France sous le terme de « myocardiopathiehypertrophique », fait partie des cardiomyopathies, définies parl’Organisation mondiale de la santé comme des maladies du myocardeassociées à une dysfonction cardiaque, et elle est caractérisée par unehypertrophie du ventricule gauche, sans dilatation cavitaire. Elle esttypiquement asymétrique prédominant sur le septum interventriculaire et ellepeut impliquer le ventricule droit[75].La prévalence de la maladie est longtemps restée méconnue et sous-évaluéecar les données résultaient d’études rétrospectives. Par exemple, l’étudeépidémiologique réalisée à la Mayo Clinic par Codd et al[17] dans le comtéd’Olmsted, Minnesota, retrouvait une incidence de la maladie à 2,5/105

habitants/an et la prévalence à 19,7/105 habitants (au 1er janvier 1985). Ceschiffres étaient obtenus à partir de registres qui ne dépistaient donc pas les casasymptomatiques. La seule étude prospective dont nous disposons a étérapportée par Maron et al[50]. Dans cette étude, 10 141 individus âgés de 23 à35 ans, provenant de quatre centres urbains américains et sélectionnés defaçon aléatoire, ont été contactés par téléphone en vue d’un examen médicalet une échographie cardiaque. Sur les 4 111 individus inclus dans l’étude, septse sont révélés porteurs de la maladie, soit une prévalence calculée à 170/105

habitants. Malgré quelques limites, cette étude permet donc de retenir uneprévalence non négligeable de la maladie, évaluée à 1/500 dans la populationgénérale.

Étiologie et génétique

La possibilité d’une transmission héréditaire de la maladie a été évoquée dès ladescription de la maladie par Teare[85] en 1958 (dans une note de bas de page) eta été confirmée peu après par Hollman et Paré. Les études échographiquesmenées ultérieurement ont permis d’évaluer à environ 55 % la part des formesfamiliales[30, 54]. Les cas non familiaux sont qualifiés de sporadiques. Cetteproportion n’a pas été réévaluée depuis les travaux de génétique moléculaire,mais la part familiale est vraisemblablement sous-estimée car certains cassporadiques relèvent en fait de mutations de novo[89, 92] et dans d’autres cas latransmission mendélienne peut être masquée par une pénétrance (ou expressionclinique du gène) particulièrement faible de la maladie[15, 69].Le mode de transmission de ces formes familiales est presque toujoursautosomique dominant[30, 54], même si d’autres modes ont pu être proposésdans certaines familles.Après avoir été localisé sur le chromosome 14q1 en 1989 par clonagepositionnel[34], le premier gène responsable de la maladie a été identifié

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l’année suivante. Il s’agit du gène codant pour la chaîne lourdeâ de lamyosine (â-MHC) [29]. La maladie est rapidement apparue génétiquementhétérogène avec l’implication de gènes différents selon les familles étudiées.Huit gènes différents sont aujourd’hui identifiés (tableau I) (revue in[4]). Ausein de chacun de ces gènes, de nombreuses mutations ont été retrouvées (plusd’une centaine au total), sans que l’une d’elles n’apparaisse prépondérante.Les mutations sont le plus souvent des mutations faux-sens (fig 1),aboutissant au changement d’un seul acide aminé de la protéine (gèneâ-MHCpar exemple), parfois des mutations touchant des sites d’épissage, conduisantvraisemblablement à une protéine tronquée (gène de la protéine C cardiaquepar exemple). Tous les gènes identifiés ont en commun de coder pour desprotéines du sarcomère (appareil contractile) et les études expérimentalescommencent à disséquer les mécanismes par lesquels les mutations induisentla maladie. Les études réalisées sur des modèles d’animaux transgéniquesmontrent que les premières anomalies sont hémodynamiques (altération de larelaxation) puis histologiques (fibrose, désorganisation myocytaire) et enfinmacroscopiques avec dilatation atriale et/ou hypertrophie ventriculaire[28].L’ensemble des travaux suggère que la CMH est avant tout une maladie dusarcomère et que c’est l’anomalie primitive de l’appareil contractile quientraîne une hypertrophie réactionnelle[4].

Anatomie pathologique

L’analyse macroscopique montre typiquement une hypertrophie asymétriquedu ventricule gauche prédominant sur le septum interventriculaire (fig 2).Parfois cependant, l’hypertrophie apparaît diffuse et symétrique (≤ 5 %). Lacavité ventriculaire est de taille normale ou diminuée. L’hypertrophie peutintéresser le ventricule droit. L’épaississement pariétal peut être considérableet même largement dépasser les 30 mm, rendant compte des plus importanteshypertrophies cardiaques rencontrées en pathologie humaine. Le degré et latopographie de l’hypertrophie de la CMH sont caractérisés par une grandevariabilité interindividuelle[47]. L’hypertrophie concerne le plus souvent à lafois le septum interventriculaire antérieur et la paroi libre antérolatérale duventricule gauche (VG). Dans les formes obstructives, le septum basal est

particulièrement épaissi avec diminution considérable de la section de lachambre de chasse du VG. Dans d’autres cas, l’hypertrophie est moinsprononcée et concerne des segments plus limités. Plus récemment, desanomalies structurales de l’appareil valvulaire mitral ont été rapportées avecaugmentation de la surface et élongation des valves mitrales, ainsi qu’uneinsertion anormale des piliers directement sur la valve antérieure[39].L’examen histologique retrouve une fibrose myocardique, une hypertrophiedes myocytes, et surtout une désorganisation tissulaire et cellulaire (fig 3)(myocardial disarraydes Anglo-Saxons) qui est hautement évocatrice de lamaladie[47]. Cette désorganisation concerne l’orientation des myocytes entreeux, mais aussi la forme des cellules ainsi que l’organisation des myofibrillesà l’intérieur des myocytes (fig 2). La désorganisation est présente chezquasiment tous les patients et elle est le plus souvent très étendue (intéressantenviron 33 % du septum et 25 % de la paroi libre du VG). Cet aspect n’est passpécifique de la maladie mais dans les autres pathologies, les zones dedésorganisation représentent une partie mineure du myocarde analysé (moinsde 5 %). L’examen note par ailleurs dans la majorité des cas unépaississement des parois des artères coronaires intramurales, avecrétrécissement de la lumière.

Physiopathologie

Les études se sont longtemps focalisées sur l’obstruction dynamique du VGmais ce gradient systolique de pression intraventriculaire n’est retrouvé quedans environ 25 % des cas et ses implications tant cliniques que pronostiques

Tableau I. – Gènes responsables de la cardiomyopathie hypertrophique familiale.

Locus Gène Annéechromosome de découverte du gène

14 q11-12 chaîne lourde bêta de la myosine 19901 q3 troponine T cardiaque 199415 q2 alpha-tropomyosine 199411 p11.2 protéine C cardiaque de liaison à

la myosine1995

12 q chaîne légère régulatrice de lamyosine

1996

3 p chaîne légère régulatrice de lamyosine

1996

19 p13-q13 troponine I cardiaque 199715 q14 actine cardiaque 1999

1 A. Arbre généalogique d’une famille française avec cardiomyopathie hypertrophique. Lapénétrance est ici incomplète puisque plusieurs individus sont cliniquement sains, bien queporteurs de la mutation.Symbole plein : cliniquement atteint ; symbole vide : cliniquement sain ; « m » indique lessujets porteurs de mutation.B. Dans cette famille, la mutation (Arg 723 Cys) identifiée dans le laboratoire de K Schwartzconsiste en un remplacement du nucléotide cytosine en position 2 253 du gène par unethymine (qui correspond au changement de l’acide aminé arginine en position 723 de laprotéine par une cystéine dans la chaîne lourde bêta de la myosine). B

A

2 Aspect anatomique d’une cardiomyopathie hypertrophique : vue macroscopique aveccoupe passant par le petit axe des ventricules.

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apparaissent minimes, même si la controverse se poursuit[47, 93]. L’obstructionsystolique est liée essentiellement à un mouvement systolique antérieur de lagrande valve mitrale (systolic anterior motion,SAM) venant au contact duseptum interventriculaire hypertrophié. Ce gradient de pression varie avec lescirconstances qui modifient la contractilité myocardique et les conditions decharge du VG. Chez certains patients, le gradient peut être absent au repos etse manifester lors de tests de provocation qui augmentent la contractilité duventricule ou diminuent la précharge ou la postcharge (administrationd’isoprénaline, nitrite d’amyle, dérivés nitrés, manœuvre de Valsalva, effortphysique, etc). Le SAM apparaît lié pour une part à un effet « Venturi », forced’aspiration résultant d’un hyperdynamisme du VG au travers d’une chambrede chasse rétrécie, et pour une autre part aux anomalies morphologiques del’appareil mitral mentionnées (cf supra). Il en résulte, pour certains auteurs,un obstacle à l’éjection du VG, qui participerait ainsi à la survenue dessymptômes. Cependant, le fait que 80 % du volume sanguin expulsé pendantla systole l’est avant l’apparition du gradient, conduit d’autres auteurs àestimer qu’il n’y a pas véritablement d’obstacle à l’éjection mais plutôtvidange précoce d’un ventricule hyperdynamique. L’absence de relationstricte entre la fréquence du gradient et celle des symptômes ou du risque demort subite plaide également, indirectement, en faveur de cette thèse.La fonction systolique du VG est habituellement normale ou supranormaleavec une fraction d’éjection augmentée. Cette bonne performance de lafonction pompe semble s’expliquer par une réduction de la contraintesystolique plutôt que par une hypercontractilité, ce qui fait qualifier le VGd’hyperdynamique plutôt que d’hypercontractile. Parfois, dans la phasetardive de la maladie, la fonction systolique peut évoluer vers unedétérioration en relation avec la fibrose myocardique. Les parois du ventricules’amincissent, le gradient intra-VG disparaît, la fraction d’éjection s’abaisse,le volume télésystolique du VG augmente. La dilatation du VG reste souventmodérée[58].La fonction diastolique est anormale chez la majorité des patients, mêmelorsque l’hypertrophie est modérée ou lorsque le patient est asymptomatique.L’augmentation de la pression télédiastolique du VG est due ici à la fois à unealtération de la compliance et de la relaxation du VG. La diminution de lacompliance est liée directement à l’hypertrophie myocardique parl’augmentation de la rigidité. L’anomalie de relaxation, objectivée par untemps de relaxation isovolumique prolongé et un allongement du remplissagerapide du VG, apparaît de mécanisme plus complexe[47, 93].Une ischémie myocardique induite par l’effort est fréquemment retrouvée surdes examens comme la scintigraphie au thallium 201, témoignantessentiellement d’une anomalie de la réserve coronaire. Le mécanismeapparaît multifactoriel, impliquant une augmentation de la demande enoxygène, une diminution de la densité capillaire du myocarde, unecompression des artères coronaires septales, le rétrécissement des artèresintramurales[42, 47, 93].Enfin, une réactivité vasculaire anormale à l’effort est habituellementretrouvée[27], ainsi qu’une anomalie du baroréflexe[86].

Diagnostic

L’expression clinique de la maladie est multiple et éminemment variable d’unpatient à un autre. Les études les plus récentes montrent cependant que lespatients sont le plus souvent asymptomatiques ou paucisymptomatiques[80].La découverte de la maladie est donc souvent fortuite, se produisant àl’occasion d’un souffle cardiaque, d’un électrocardiogramme (ECG) ou d’une

enquête familiale. Le diagnostic de la maladie est souvent porté àl’adolescence ou chez l’adulte jeune, et il est habituel de noter uneprédominance masculine.Les signes fonctionnels sont :– une dyspnée d’effort, souvent modérée et variable d’un jour à l’autre ;– des douleurs thoraciques, atypiques ou d’allure angineuse, non calmées parles dérivés nitrés ;– des palpitations ;– des lipothymies et des syncopes, dont la survenue au cours ou au décoursd’un effort est évocatrice de la maladie.La fréquence et l’intensité des symptômes n’apparaît pas corrélée avec ledegré d’hypertrophie ou le gradient de pression intraventriculaire, même sicette relation est suggérée par certains auteurs[51, 93].L’examen physique peut être normal. En cas d’obstruction sous-aortique, ilest retrouvé un souffle systolique au bord gauche du sternum, près duquatrième espace et à l’endapex, d’intensité souvent modérée mais variableen particulier d’un jour à l’autre, à maximum mésosystolique, sans irradiationmarquée. Le souffle augmente en position debout, par la manœuvre deValsalva, la prise de trinitrine, de nitrite d’amyle et il est renforcé après uneextrasystole. Il est au contraire diminué en position accroupie. L’auscultationcardiaque peut également retrouver un souffle d’insuffisance mitrale, un bruitde galop présystolique, un dédoublement du deuxième bruit[93]. Le poulsartériel est par ailleurs habituellement bifide.La radiographie thoracique peut être normale mais elle montre souvent uneconvexité augmentée de l’arc inférieur gauche en rapport avec l’hypertrophieventriculaire gauche. Un aspect de dilatation de l’oreillette gauche est parfoisobservé. L’aorte ascendante est de petit calibre. L’ECG est rarement normal(7 à 15 % des patients avec atteinte échographique)[16, 60, 78]. Trois anomaliessont particulièrement fréquentes et suggestives de la maladie, même si ellesne sont pas spécifiques. Les anomalies de la repolarisation sont les plusfréquentes (environ 70 %), avec sous-décalage du segment ST, ondes Tnégatives ou plates. L’hypertrophie ventriculaire gauche est présente dansenviron 55 % des cas, et semble associée à un degré d’hypertrophieéchographique plus marquée. La présence d’ondes Q anormales, souventfines et profondes (fig 4), souvent dans le territoire inférieur ou latéral, estnotée dans environ 30 % des cas. Sa signification reste mal élucidée ; ellepourrait être liée à une hypertrophie marquée du septum antérieur contrastantavec l’absence d’hypertrophie ventriculaire droite[44]. D’autres anomaliespeuvent être observées : une hypertrophie auriculaire gauche, une déviationisolée de l’axe du QRS, des troubles de conduction (bloc de brancheincomplet droit voire gauche) ou une fibrillation auriculaire, plus rarementdes extrasystoles ventriculaires, un aspect de préexcitation. Enfin, des ondesT négatives géantes (amplitude supérieure ou égale à 10 mm) dans lesdérivations précordiales sont observées dans les CMH de topographiepurement apicale[95].L’échocardiographie représente l’outil de choix du diagnostic de la maladie,de son bilan et de sa surveillance. L’examen TM objective l’hypertrophie(épaisseur de paroi > 13 mm dans les formes familiales ; critère plus strict,> 15 mm, en dehors de ce contexte) et son caractère habituellementasymétrique (rapport septum/paroi postérieure > 1,3 ; ou > 1,5 pour d’autresauteurs). Le septum est épais et hypokinétique, contrastant avec une paroipostérieure non épaissie et hyperkinétique (fig 5). La cavité ventriculairegauche est de petite taille, l’oreillette gauche est souvent dilatée. Le degréd’hypertrophie est en fait très variable et dans les formes familiales, la valeurdiagnostique du critère d’épaisseur (> 13 mm) est ainsi caractérisée par uneexcellente spécificité (100 %) mais une faible sensibilité (62 %) vis-à-vis dustatut génétique[16]. Chez l’enfant, les valeurs sont rapportées à l’âge et à lasurface corporelle[14, 32]. L’examen bidimensionnel (2D) guide le TM etpermet d’analyser la topographie de l’hypertrophie, au mieux en incidenceparasternale petit axe (fig 5, 6). Parfois il dépiste une hypertrophie qui n’avait

3 Coupe histologique de tissu myocardique. Aspect typique de désorganisation myocy-taire (image aimablement fournie par le Pr Desnos).

4 Tracé électrocardiographique présentant des ondes de pseudonécrose en dérivationD2D3VF et V4V5V6.

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pu l’être par le TM, en raison de son siège particulier[51]. Les principaux typesd’hypertrophie selon la classification de Maron[20, 51] sont :– le type I où l’hypertrophie est limitée à la partie antérieure du septum(10 %) ;– le type II où l’hypertrophie intéresse l’ensemble du septum (20 %) ;– le type III où l’hypertrophie touche le septum et la paroi antérolatérale(52 %) ;– le type IV où l’hypertrophie ne concerne pas le septum basal antérieur(18 %).L’examen TM visualise parfois un mouvement systolique antérieur de lagrande valve mitrale (SAM) venant au contact du septum hypertrophié(fig 6B). Le SAM est sévère si ce contact dure plus du tiers de la systole. Laprésence et l’importance du SAM sont corrélées à la présence d’un gradientde pression systolique. Une « butée » de la grande valve mitrale sur le septumest également parfois observée en systole. Une fermeture mésosystolique dessigmoïdes aortiques (aspect en « aile de papillon ») est fréquemment observéeen TM en cas de gradient intraventriculaire gauche. L’examen doppler parvoie apicale retrouve une fois sur quatre un gradient de pression systolique

intraventriculaire gauche. Le doppler continu retrouve alors un flux d’éjectioncaractéristique avec accélération progressive et pic de vitesse télésystolique(aspect en « lame de sabre ») (fig 7). Le gradient est particulièrement variabled’un examen à un autre[38]. Il peut être absent ou minime dans les conditionsde base et être provoqué par diverses épreuves (cf Physiopathologie). Uneinsuffisance mitrale est souvent retrouvée à l’examen doppler. Sa présence etson importance sont habituellement corrélées au gradient de pressionsystolique. Enfin, l’examen doppler retrouve une altération de la fonctiondiastolique ventriculaire dans la très grande majorité des cas,indépendamment de la fonction systolique ou du degré d’hypertrophie[81].L’analyse du flux transmitral retrouve une inversion du rapport E/A, avecdiminution du pic E et augmentation du temps de décélération, augmentationdu temps de relaxation isovolumétrique. Le doppler tissulaire semblepermettre une analyse plus précise de la fonction diastolique et des pressionsde remplissage[68].

Le holter ECG retrouve souvent des troubles du rythme[56, 63]. Unehyperexcitabilité supraventriculaire est assez souvent notée. La fibrillationauriculaire est souvent paroxystique et présente dans environ 5 % des cas au

5 Images d’échographie bidimensionnelle.A. Vue parasternale grand axe.B. Vue parasternale petit axe.C. Vue apicale.

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6 Images d’échographie unidimensionnelle.A. Incidence parasternale, coupe transventriculaire (épaisseur du septum : 30 mm).

A BB. Incidence parasternale, coupe transmitrale. Aspect typique de systolic anterior motion(SAM).

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moment du diagnostic. Une tachycardie ventriculaire non soutenue estprésente chez 25 % des patients adultes. Les tachycardies ventriculairessoutenues, en revanche, sont rares.

L’exploration hémodynamique et l’angiographie ne sont maintenantqu’exceptionnellement réalisées à visée diagnostique, alors qu’elles restentindiquées dans l’évaluation des formes les plus sévères de la maladie. Lecathétérisme peut retrouver un gradient de pression systoliqueintraventriculaire gauche (pression élevée en amont de la chambre de chasseet plus basse en aval dans la chambre de chasse et dans l’aorte ascendante)présent à l’état basal ou après provocation (fig 8) ; parfois une augmentationde la pression télédiastolique ventriculaire gauche, malgré la fractiond’éjection normale, en rapport avec la dysfonction diastolique.L’angiographie ventriculaire gauche (en OAD essentiellement) retrouve unecavité de petite taille en « systole », pouvant même devenir virtuelle (fig 9) ;une rupture de l’axe base-pointe ; une hypertrophie des piliers ; une« encoche » sous-aortique correspondant au septum antérieur hypertrophié ;un aspect en « as de pique » en cas d’hypertrophie apicale.

Histoire naturelle et facteurs pronostiquesIl convient d’emblée de rectifier la notion classique de pronostic péjoratif de lamaladie. La mortalité de la maladie, représentée essentiellement par la mortsubite, a longtemps été surestimée (taux de mortalité évalué entre 2 à 3 % par anchez les adultes et entre 4 à 6 % par anchez les enfants) par des études réaliséespar des centres de référence avec des biais de sélection importants[55, 63, 64]. Desétudes plus récentes réalisées dans des populations moins sélectionnées ontretrouvé des taux de mortalité bien inférieurs, de l’ordre de 1 % par an, et mêmemoins pour certaines études, indiquant que le pronostic des CMH est bienmeilleur que celui communément admis[9, 11, 48, 80].L’évolution de la maladie est en fait très variable. La majorité des patientsreste asymptomatique ou paucisymptomatique pendant très longtemps[80].Dans d’autres cas, l’évolution peut se faire vers la fibrillation auriculaire (5 %des CMH au moment du diagnostic, puis 10 % en plus dans les 5 ans)[63, 64],avec risque d’accident vasculaire cérébral et d’embolies systémiques. Unegreffe infectieuse avec endocardite peut survenir et concerner le feuillet mitralantérieur, une sigmoïde aortique, voire le septum au point de contact avec lavalve mitrale[43]. L’incidence de l’endocardite a récemment été évaluée à 1,4pour 105 patients/an et le risque apparaît limité aux formes obstructives de lamaladie[83]. L’évolution peut surtout se faire vers les deux complicationsmajeures de la maladie : l’insuffisance cardiaque et la mort subite.L’évolution vers la dysfonction systolique et l’insuffisance cardiaquecongestive s’observe dans environ 10 % des cas[11, 25, 58, 82]. Cette évolution estprogressive, s’accompagne d’une dilatation cavitaire et d’un amincissementprogressif des parois, le gradient de pression diminue puis disparaît, la gênefonctionnelle augmente et peut évoluer vers une insuffisance cardiaqueréfractaire. Dans l’expérience du réseau français, la part des décès parinsuffisance cardiaque (si on y associe les transplantations cardiaques)apparaît presque aussi importante que celle des morts subites, avec un âge desurvenue cependant nettement plus tardif.La mort subite représente la complication redoutée de la maladie, notammentpar son caractère imprévisible, pouvant constituer la première manifestationde la maladie. Elle survient habituellement chez le sujet jeune (entre 10 et 30ans), et dans 40 % des cas pendant ou juste après un effort important (dans60 % pendant une activité sédentaire ou un effort modeste)[49]. La CMHreprésente d’ailleurs la première cause (50 %) de décès chez les athlètes demoins de 35 ans[57]. Les mécanismes de la mort subite dans les CMH sont malconnus mais font habituellement intervenir un trouble du rythmeventriculaire, consécutif à des stimuli variables : un trouble du rythmesupraventriculaire, une chute excessive des résistances vasculaires à l’effort,une ischémie d’effort, une augmentation brutale du gradientintraventriculaire, voire des troubles de conduction. Malgré des investigationsconsidérables, l’identification des patients à haut risque de mort subite resteparticulièrement difficile, notamment en raison de la mauvaise valeurprédictive positive des différents indices pronostiques[84]. Les principauxfacteurs de risque sont représentés par (tableau II) :– les antécédents familiaux de mort subite (notion de formes familialesmalignes) ;

7 Image de doppler montrant un gradient de pression intraventriculaire gauche avecaspect en « lame de sabre » (gradient maximal au repos 32 mmHg).

8 Cathétérisme avec enregistrement des pressions du ventricule gauche et de l’aorte.Phénomène de Brockenbrough avec apparition d’un gradient post-extrasystolique (imageaimablement fournie par le Dr Drobinski).

9 Angiographieventriculairegaucheen « systole » (clichés aimablementfournis par le Dr Drobinski).

A. Aspect de gradient sous-aortique avec biloculation.B. Aspect d’effacement de lapointe.A B

Tableau II. – Groupes à haut risque et faible risque de mort subite.

Patient à haut risque Patient à faible risque

- arrêt cardiaque récupéré - pas d’histoire familiale de décès préma-turé ou de mutation maligne

- enfant ou adulte jeune dans une familleavec nombreux décès prématurés

- peu ou pas de symtômes

- enfant ou adulte jeune avec mutation« maligne »

- pas de TV ns au Holter

- arythmie ventriculaire grave (TV soute-nue, TV non soutenue nombreuses)

- réponse normale PA à l’effort

- réponse anormale de la PA à l’effort - pas de gradient marqué- syncopes récidivantes chez l’enfant - degré d’HVG modéré ?

- adulte > 40 ans.

TV : tachycardie ventriculaire ; PA : pression artérielle.

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– le substrat génétique avec l’identification d’une mutation associée à unmauvais pronostic (Arg403Gln dans la chaîne lourde bêta de la myosine parexemple, mutations dans le gène de la troponine T cardiaque)[90, 91] ;– des épisodes récidivants de syncope (surtout chez l’enfant) ;– l’enregistrement (surtout chez l’adulte) de tachycardie ventriculaire nonsoutenue sur le holter de 24 à 72 heures (épisodes répétés et/ou prolongés, valeurprédictive positive et négative d’environ 22 et 97 % respectivement)[56, 63] ;– la réponse anormale de la pression artérielle à l’effort (augmentation< 20 mmHg pour la systolique, valeur prédictive positive et négatived’environ 15 et 97 % respectivement)[46, 77]. Citons enfin un âge jeune (surtout< 15 ans) au moment du diagnostic[64]. La détection d’ischémie myocardiquepourrait également aider à la stratification pronostique[19] mais les donnéessont encore contradictoires[94].

D’autres éléments ont également une valeur pronostique controversée ou peudocumentée :– la présence de symptômes[48] ;– le degré d’hypertrophie ventriculaire[48] ;– la présence d’un gradient de pression intraventriculaire gauche[46, 48] ;– l’exploration électrophysiologique[22] ;– la présence d’un pont myocardique chez l’enfant[96].

L’identification des sujets à faible risque est plus aisée en raison de la bonnevaleur prédictive négative de la plupart des indices. Elle repose sur l’absencedes différents éléments cités (tableau II).

Formes cliniques

Formes selon l’âge

Quelques rares cas de maladie identifiée chez le nouveau-né ont étérapportés[59]. Le plus souvent la maladie apparaît chez l’adolescent et elle estassociée, à ce stade, à une augmentation importante de l’hypertrophie alorsque les symptômes sont stables et habituellement minimes[58]. À l’âge adulte,l’évolution peut se faire vers une détérioration clinique, alors quel’hypertrophie n’évolue plus. Le VG peut même subir un remodelage avecdiminution de l’hypertrophie, augmentation modérée des dimensionscavitaires, voire altération de la fonction systolique[59]. Chez le sujet âgé,l’hypertrophie est habituellement modérée et le gradient de pression souventabsent. Il s’y associe fréquemment une hypertension artérielle et descalcifications de l’anneau mitral[87].

Formes familiales et formes sporadiques

Que la maladie soit familiale ou sporadique, le tableau clinique est similairedans les deux cas[54]. Les études génétiques menées dans les formes familialesont montré que 20 à 30 % des adultes sont « porteurs sains» c’est-à-dire porteursde mutation mais cliniquement sains au regard des critères diagnostiquesconventionnels[13]. La pénétrance, ou expression clinique de la maladie, estdonc incomplète. Elle est également influencée par l’âge (55 % avant 30 ans,75 % entre 30 et 50 ans et 95 % au delà), et par le sexe (plus importante chezl’homme que chez la femme)[13]. Un autre enseignement des études génétiquesest que l’histoire naturelle de la maladie apparaît fortement influencée par legène ou la mutation sous-jacente. Certaines mutations sont associées à unpronostic favorable et d’autres à un pronostic péjoratif[15, 69, 90, 91]. La génétiquepourrait ainsi aider à l’avenir le clinicien à établir la stratification pronostiquedes patients.

Formes obstructives et non obstructives

La distinction classique entre ces deux formes ne se justifie pas, car le tableauclinique et le risque évolutif ne sont pas différents, en dehors de la constatationdu gradient et des ressources thérapeutiques différentes si les symptômes sontinvalidants.

Formes apicales

Décrites principalement au Japon[95], ces formes s’accompagnent d’ondes Tgéantes négatives sur l’ECG, le diagnostic échographique n’est pas toujoursfacile et bénéficie alors de l’imagerie par résonance magnétique (IRM).L’évolution est le plus souvent favorable. Il s’agit bien de la même maladieque la CMH, puisque diverses études ont montré la coexistence des différentstypes d’hypertrophie (classiques et apicales) au sein d’une même famille[37].Dans les pays occidentaux, les patients porteurs d’ondes T géantes semblentavoir un spectre clinique plus large[1].

Formes avec gradient médioventriculaireet anévrisme apical

Certains cas de CMH avec obstruction médioventriculaire peuvent évoluerde façon particulière vers un anévrisme apical, pouvant en imposer à tort pourune séquelle d’infarctus par athérome coronaire. Ces formes sont volontiersassociées à des troubles du rythme ventriculaire et le pronostic esthabituellement péjoratif[52].

Formes du sportif

Une hypertrophie ventriculaire gauche physiologique peut être constatée chezl’athlète de haut niveau (cyclisme, aviron, canoë-kayak)[73], rendant parfoisdifficile la distinction avec une CMH. Le diagnostic différentiel est crucial, etdifférents éléments orientent vers l’hypertrophie physiologique du sportif :– un degré d’hypertrophie modéré (≤ 16 mm) ;– des dimensions cavitaires ventriculaires augmentées ;– une oreillette gauche de taille normale ;– une fonction diastolique normale[73] ;– plus récemment, un gradient de vélocité protodiastolique normal enéchographie doppler tissulaire[72].

Traitement

Hygiène de vie

Le sport de compétition est proscrit[53] et, en dehors de ce cadre, une activitésportive intensive est déconseillée[47].Le risque d’endocardite bactérienne justifie les mesures habituelles deprophylaxie antioslérienne[47], surtout dans les formes obstructives[83].

Traitements médicamenteux

L’efficacité et les indications des différentes classes médicamenteuses n’ontpas été évaluées par des études contrôlées et randomisées, ce qui, allié à ladiversité de la réponse pharmacologique, rend compte du caractère souventempirique de la prise en charge thérapeutique.

Bêtabloquants

Il s’agit de la classe médicamenteuse de première intention chez les patientssymptomatiques. Les bêtabloquants sont efficaces sur les principauxsymptômes de la maladie, qu’un gradient de pression soit présent ou non, avecune réponse obtenue dans plus de la moitié des cas[26]. Le médicamenthabituellement utilisé est le propranolol, à des doses augmentéesprogressivement jusqu’à 160 à 320 mg/j[47]. Des doses plus fortes ont étéproposées (jusqu’à 640 mg/j et au-delà) pour mieux contrôler les symptômes,mais avec une efficacité modeste et des effets secondaires plus fréquents.L’action des bêtabloquants semble liée à la bradycardie (amélioration dutemps de remplissage) ainsi qu’à l’effet inotrope négatif (attesté par ladiminution du gradient de pression), sans qu’une action directe sur la fonctiondiastolique ait pu être retrouvée[33].

Inhibiteurs calciques

Le vérapamil s’est avéré particulièrement efficace dans le traitement dessymptômes de la maladie, qu’un gradient soit présent ou non. En cas d’échecdes bêtabloquants notamment, le vérapamil est efficace dans près de 60 % descas[76]. La dose recommandée est de 240 à 360 mg/j. L’action du médicamentest liée à ses effets inotrope et chronotrope négatifs, ainsi qu’à une actionspécifique sur la fonction diastolique (améliore la relaxation et leremplissage)[5, 33]. Des effets secondaires ont cependant été notés (œdèmepulmonaire, hypotension, bloc auriculoventriculaire, dysfonction sinusale),essentiellement en cas de pression capillaire élevée et surtout si un gradientde pression au repos est associé. Les autres inhibiteurs calciques ne sonthabituellement pas recommandés mais les études cliniques sont rares[2, 47].

Disopyramide

Il peut être proposé (600 à 800 mg/j) car il présente, outre son activitéantiarythmique, un effet inotrope négatif qui réduit le gradient de pression etaméliore les symptômes de la maladie[79]. Récemment, la cibenzoline aégalement été proposée en raison de son efficacité à réduire le gradient depression intraventriculaire[31].

Amiodarone

À côté de son efficacité sur les troubles du rythme supraventriculaires, etparfois sur les symptômes de la maladie, cette molécule pourrait avoir une

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action vis-à-vis du risque de mort subite. Mc Kenna a comparé deux cohortesde patients avec tachycardie ventriculaire au holter et constaté que la mortalitédes patients était moindre sous amiodarone (dose de charge de 800 mg/jpendant 7 jours puis 300 mg/j en entretien) que sous antiarythmiquesconventionnels (aucun décès parmi 21 patients versus 7 décès parmi 24,pendant un suivi de 3 ans)[65]. Une étude plus récente va dans le mêmesens[12]. Ces données sont cependant limitées par les faibles effectifs et surtoutpar le caractère rétrospectif de l’étude, source de nombreux biais potentiels.La prudence est d’autant plus nécessaire que des résultats opposés, suggérantun effet proarythmogène, ont été retrouvés par Fananapazir[24] : 50 patients(42 % avec tachycardie ventriculaire [TV] au holter) ont été traités paramiodarone (dose de charge de 1 600 mg/j pendant 10 jours puis 400 mg/j) etsuivis pendant une moyenne de 2 ans. Sept morts subites sont survenues, alorsmême que les TV présentes initialement sur les holters avaient disparu soustraitement. Les fortes doses utilisées dans cette étude rendent peut être comptedes résultats obtenus.

Traitement chirurgical

La chirurgie de la CMH est proposée depuis 1958 dans le traitement desformes obstructives avec symptomatologie sévère résistante au traitementmédicamenteux. L’intervention habituelle est la myotomie-myectomie deMorrow [66] consistant à réséquer une partie du septum basal au travers d’uneaortotomie (proposée habituellement lorsque l’épaisseur septale dépasse18 mm). La simple myotomie (procédure de Bigelow) avec incision dubourrelet septal sans résection est rarement proposée[3]. Un remplacementvalvulaire mitral prothétique a également été proposé, soit comme gesteassocié, soit comme alternative à la myotomie-myectomie[18] en casd’hypertrophie peu marquée et de fuite mitrale importante sur malformationde l’appareil valvulaire. Enfin, la myectomie est parfois combinée à un gestesur la grande valve mitrale (plicature ou bien extension) avec un meilleurrésultat postopératoire[62]. La mortalité périopératoire est habituellement de5 à 8 %[8] et tombe à moins de 2 % dans les centres les plus spécialisés[84, 93].La chirurgie abolit ou diminue significativement le gradient de pression dansplus de 90 % des cas, et l’amélioration persistante des symptômes à 5 ans estnotée dans 70 % des cas[8, 61]. Les effets de la chirurgie sur la survie sont enrevanche mal connus[61, 84], et rien ne permet de dire que la chirurgie pourraitprévenir la mort subite. Les mécanismes de l’amélioration clinique sont malcompris et impliquent la diminution marquée du gradient de pression, ainsiqu’une diminution de la pression télédiastolique du VG, avec desconséquences favorables sur le remplissage ventriculaire et l’ischémiemyocardique[10].

Traitements non chirurgicaux et non médicamenteux

Deux techniques novatrices se sont développées ces dernières années et sontproposées comme alternative à la chirurgie décrite plus haut.

Stimulation cardiaque double chambre

Les premières évaluations de cette technique (stimulateur en mode DDD) ontmontré une diminution importante du gradient intraventriculaire, ainsi qu’unenette amélioration des symptômes[23, 35]. La technique est proposée en cas degradient significatif au repos ou lors de provocation. La procédure nécessiteune optimisation du délai auriculoventriculaire pour permettre à la fois unecapture ventriculaire complète (délaiAV programmé habituellement entre 40et 90 ms) et un temps de remplissage suffisant (obtenu par ralentissement dela conduction nodale, pharmacologique voire par ablation du faisceau de His).Les études randomisées ultérieures ont retrouvé l’amélioration dessymptômes et l’allongement de la durée d’exercice ; mais elles ont tempérél’enthousiasme initial en montrant que l’amélioration clinique apparaissaitliée en grande partie à un effet placebo[36, 45, 71]. Une altération de la fonctiondiastolique a même été rapportée par certains[70]. L’intérêt et la place dustimulateur double chambre restent donc à préciser.

Réduction non chirurgicale

La réduction non chirurgicale du septum par injection d’alcool dans lapremière artère coronaire septale est également proposée dans les formessévères associées à un gradient de pression intraventriculaire. Les donnéessont encore limitées mais le gradient apparaît significativement réduit et laclasse fonctionnelle abaissée[21, 40]. Une amélioration de la fonctiondiastolique a également été récemment rapportée[67].

Indications thérapeutiques

Elles vont dépendre essentiellement de trois éléments : la présence desymptômes, d’un gradient de pression, de facteurs de risque de mort subite(fig 10).

Le patient symptomatique bénéficie, en première intention, d’un traitementmédicamenteux. Le choix est souvent empirique mais les bêtabloquants sonthabituellement utilisés comme traitement initial, surtout en cas de dyspnéeou s’il existe un gradient de pression (le disopyramide peut aussi être utiliséici) [84]. Le vérapamil est proposé par certains en cas de douleurs thoraciques.Il apparaît de toute façon surtout utile en cas d’inefficacité des bêtabloquants.Son administration doit être particulièrement prudente en cas d’obstructionou de pression capillaire élevée.En cas d’échec du traitement médicamenteux (essai successif des différentesclasses à doses suffisantes) chez un patient symptomatique, la présence d’ungradient de pression supérieur ou égal à 50 mmHg au repos fait discuterclassiquement une intervention de myotomie-myectomie. Le recourspréalable à des techniques comme le stimulateur double chambre oul’alcoolisation d’artère septale apparaît comme une alternative raisonnable.En l’absence de gradient de pression, des signes d’insuffisance cardiaqueconduisent à la prescription de diurétiques (en association avec lesbêtabloquants ou le vérapamil si la fonction systolique est conservée), voired’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, de dérivés nitrés ou de digitaliques(si la fonction systolique est altérée). L’insuffisance cardiaque réfractaire peutconduire à proposer une transplantation cardiaque.Concernant le patient asymptomatique (et ne présentant pas de risque élevéde mort subite), les données disponibles sont trop parcellaires pour justifierun traitement médicamenteux. Aucune étude prospective n’est disponiblepour nous dire si une telle attitude ralentirait l’apparition des symptômes ouaméliorerait le pronostic. Dans la mesure où les études les plus récentesindiquent que la majorité des patients asymptomatiques le restent pendant denombreuses années, l’abstention thérapeutique se justifie chez la plupart deces patients. Quelques situations particulières peuvent amener à déroger àcette règle selon certains auteurs, en cas d’hypertrophie ventriculaire massive(supérieur ou égal à 35 mm), de gradient de pression marqué, d’antécédentsfamiliaux de mort subite chez un enfant ou adolescent[84].Chez les patients à haut risque de mort subite (cf Évolution et pronostic etfigure 10), les deux alternatives proposées sont l’amiodarone et ledéfibrillateur automatique implantable. L’efficacité de ces deux stratégies n’apas été évaluée par des études randomisées, et les critères de choix entre lesdeux options ne sont donc pas clairement définis. L’amiodarone est proposéeavec des doses d’entretien relativement faibles (100 à 300 mg/j) et apparaîtlargement prescrite dans les pays européens, en présence de plusieurs facteursde risque. La présence de rares salves brèves de TV non soutenue ne semblepas suffisante pour proposer ce médicament. Les sujets les plus à risque (arrêtcardiaque récupéré, TV soutenue) semblent bénéficier d’investigations plusagressives avec un choix thérapeutique guidé par des explorationsélectrophysiologique (stimulation ventriculaire programmée)[22]. Même si lemécanisme de la mort subite n’est pas univoque et qu’une étude préliminaireindique un faible taux de choc approprié pendant le suivi[74], le défibrillateurimplantable apparaît souvent ici comme un choix raisonnable[6, 97].

Patient

Symptômes ? Haut risque de mort subite ?

Non Oui Non Oui

Pas de traitement(sauf cas particulier)

Traitementmédicamenteux(bêtabloquant, vérapamil)

Résistance à ce traitement

Gradient de pression ?

Non Oui

Si insuffisance cardiaque :- diurétiques...- greffe cardiaque

- Chirurgie : myectomie- Stimulateur DDD- Alcoolisation coronaire

Selon symptômes Amiodaroneoudéfibrillateur

10 Stratégie thérapeutique.

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