Amyloses cardiaques

Arnaud Jaccard

Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d’Ig monoclonales

CHU Limoges,

Centre de référence Amylose AL et autres maladies par

dépôt d’immunoglobuline monoclonale

CHU Limoges (Arnaud Jaccard, hématologie)

CHU Poitiers (Frank Bridoux, néphrologie)

Centres de référence/compétences associés

Amylose AL

Mutations protéines normales:

Amyloses héréditaires ATTR (+ amylose sénile : facteur temps)

Augmentation de certaines protéines:

Serum amyloid A protein (SAA) AA

b2 microglobuline (patients dialysés) A b2

Secrétion Ig monoclonale Chaînes légères d’immunoglobulines AL

Différentes formes d’amylose suivant la protéine responsable avec différents mécanismes

Amylose pas toujours AL, proportion ?

En Tunisie ?? 51 pts > 65 ans 1997-2006 67% amylose AA

Profil étiologique de l’amylose en Tunisie chez le sujet âgé Khaoula Ben Abdelghani et al La tunisie Medicale - 2012 ; Vol 90 ( n°01 ) : 13 - 18

Antécédents hydrocéphalie néonatale et BPCO

Pas d’antécédent familial, parents décédés à 76 et 96 ans

Juin 2015 dyspnée d’effort et œdèmes

Angioscanner : pas d’EP

IRM : en faveur d’une amylose, septum 20 mm, T1 mapping > normal

Homme de 61 ans

CS : TA 11/8, pas d’hypotension orthostatique, foie 13 cm

Pas d’atteinte neurologique

Echo cœur : Echo cœur : FEVG : 40 %, septum 17 mm, cardiopathie restrictive

Homme de 61 ans

CS : TA 11/8, pas d’hypotension orthostatique, foie 13 cm

Pas d’atteinte neurologique

Echo cœur :

Homme de 61 ans

NT-proBNP : 1184 ng/l, tropo US : 0,030 microgr/l

Créat nle, pas de protéinurie

Immuno

Biologie

A vos boitiers !

Pourcentage patients avec FLC normales ?

10 à 15 % (maladie souvent peu évolutive et atteinte rénale isolée fréquente)

Pourcentage sans protéine monoclonale ?

Amylose AL et Ig monoclonale ?

Attention : cardiopathie hypertrophique + ins rénale avec protéinurie + neuropathie

Maladie de Fabry

Principales formes d’amyloses systémiques

A vos boitiers !

Scintigraphie au technitium

Diagnostic ?

Scintigraphie au technitium

Diagnostic ?

Amylose sénile :

prévalence des Ig monoclonales

Algorithme

Pronostic amylose TTR sénile

Traitement amylose TTR

Traitement ? Epigallocatechine (thé vert) 400

mg/jour

Antécédent HTA, parents vivants à 84 et 92 ans

Baisse des performances depuis 6 mois, essoufflé depuis 3 mois

Agueusie depuis 3 mois

A l’impression que sa langue a grossi

Dyspnée même pour une marche sur le plat relativement lente au

bout d'environ 50 m (NYHA 3).

TA14,5/9 couchée et 13/8,5 debout avec un poul stable à 111

Foie un peu gros et discrète macroglossie, pas d'hématome cutané

ou muqueux, pas d'atteinte musculaire, pas de signe de neuropathie

périphérique

Homme de 63 ans

NT-proBNP : 8744 ng/l, Troponine US : 134 ng/l

Créatinine : 143 Micromoles/l, bilan hépatique normal

Protéinurie 2 gr/24h

FLC :

Freelite : kappa : 1790 mg/l, lambda 14 mg/l, rapport 125

Siemens : Kappa : 854 mg/l, 22,50, rapport : 38

GB normaux, anémie : 9,2 gr/l, VGM : 80, plaquettes : 540 OOO/mm3

Myélogramme : 5 % de plasmocytes

Biologie

Ventricule gauche non dilaté ; parois épaissies à 14 mm ; aspect granité du SIV ; FEVG abaissée autour de 45 % (méthode de Simpson). un index cardiaque à 2,96 l/min/m²

2D strain long global abaissé à -13% (philips) N -21 %

Dysfonction diastolique modérée (grade II)

Elévation des pressions de remplissage ventriculaire gauche.

Oreillette gauche discrètement dilatée à 34 ml/m²

Minime épanchement péricardique. Difficile de mesurer la paroi libre du VD qui parait un peu épaissie (8 mm ?)

Atteinte amyloïde significative avec retentissement sur la fct systolique, diastolique et les pressions droites Pr MOHTY Dania

Echographie cardiaque

A vos boitiers !

Evaluation de l’atteinte cardiaque

Score de la Mayo Clinic : NT-proBNP et troponine

Valeurs limites :

• Troponine t : 0.035 mg/l

• NT-proBNP : 332 ng/l

Stade 1 ; les 2 normales

Stade 2 ; 1 normale, 1 élevée

Stade 3 : les 2 élevées

Variations avec la

fonction rénale

Avec tropo Ultra-sensible ?

Pas encore évident

Seuil probablement 70 ng/ml

Scores pronostiques

Score Mayo classique:

Stade 1 : NT-proBNP et troponine normaux

Stade 2: seulement 1 élevé

Stade 3: les 2 élevés

Score modifié (Europe):

Idem pour 1 and 2

Stade 3a: NT-proBNP < 8500 ng/l

Stade 3 b : NT-proBNP > 8500 ng/l

Nouveau score Mayo

Médiane NT-proBNT, dFLC, troponine

1, 2, 3 or 4 au dessus du seuil

years

years

years

517 patients

Survie médiane 9,6 ans 5.6 ans 2,1 ans 2.8 ans 0.4 ans 5 ans 81% 5.9 ans 3.2 ans 1.4 ans

Score MAYO

Dyspnée : NYHA

TA : grave si < 10 systolique

Echo cœur :

Épaisseur du septum (> 15 mm)

Strain (< -10 %)

Fraction d’éjection (baisse tardive)

Dilatation oreillette gauche

Holter rythmique : troubles du rythme ou de la conduction

Evaluation de l’atteinte cardiaque

Amylose cardiaque : traitement

Difficile

Eviter inhibiteurs calciques

B-bloquants

IEC

Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids, + thiazidique si nécessaire (Esidrex 12,5 à 25 mg/j)

Anticoagulants si ACFA

Cordarone

Autres marqueurs pronostiques :

Facteur de Willebrand

A vos boitiers ! 3 questions

Consensus pour les amyloses non IgM

http//www.cr.amylose-al.fr

Survie des patients non répondeurs en fonction du stade Mayo

32

• Plus la maladie est sévère plus vite il faut obtenir une réponse

Pourquoi pas bortezomib pour tous les patients ?

M-Dex 6 cycles

Chaîne légère lambda

Janvier 2006 Septembre 2016

Patiente de 50 ans

M-Dex

FLC Kappa

NT-proBNP

Atteinte cardiaque isolée

Troponine normale

Patiente de 50 ans

M-Dex M-Dex + bortezomib

NT-proBNP

FLC Kappa

Suivi

36

1 year survival : 57%

60 patients, USA, GB, France

Tetracyclines ? A. Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment ?)

Tetracyclines ? A. Wechalekar ASH 2015

A J22 aucune réponse, TA : 100 de systolique et NT-proBNP :15000 ng/l

Traitement par VCD + tetracycline débuté le

17/06

A vos boitiers !

Traitement par VRD

Décès le 20/08 malgré la pose d’un défibrillateur après résultats du holter

Evolution

NT-proBNP

• Aggravation progressive avec insuffisance rénale et hypotension progressive

Patient de 62 ans avec une amylose

cardiaque sévère et rénale, RC après 1

cycle de VCD

NT-proBNP

4 mois

Albumine

4 mois

Patient de 62 ans avec une amylose

cardiaque sévère et rénale, RC après 1

cycle de VCD

Pourquoi un diagnostic précoce ?

Survie des stades III médiocre,

catastrophique si NT-proBNP >

8500

Enquête chez 533 patients, symptômes initiaux : fatigue, dyspnée, fatigue, neuropathie, œdèmes

Points importants:

Plus d’un an pour faire le diagnostic chez 40 % des patients

32 % ont été vus par au moins 5 médecins avant le diagnostic

Diagnostic fait par :

Hémato/onco : 34%

Néphro : 23%

Cardio : 19%

Gastro : 8%

Neurologue : 5%

Généraliste 4%

Autres : 8%

223 hématologues ont raté le diagnostic

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Facile dans certaines situations :

Purpura + ou - étendu

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Facile dans certaines situations :

Macroglossie

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Facile dans certaines situations :

Macroglossie + prognathisme + purpura

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Facile dans certaines situations :

Atteinte cutanée ++

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Immunoglobuline monoclonale +++ MGUS : 4,2 % après 50 ans 9 % des progressions : amylose AL

Mais souvent clinique peu spécifique :

Asthénie

Dyspnée

Oedèmes

Amaigrissement

Dégout alimentaire

Saignements digestifs

Paresthésies

Hépatomégalie isolée

Kyle/NEJM 2002

Amylose AL : présentations multiples

Insuffisance cardiaque et/ou péricardite, HTAP

Syndrome néphrotique ou insuffisance rénale sans protéinurie (rare)

Hépatomégalie avec cholestase anictérique ou insuffisance hépatique rapidement progressive (rare), hématome spontané du foie

Polyneuropathie avec dysautonomie ou mononévrite (rare), notamment diplopie ou houppe du menton

Pseudo hypertrophie musculaire ou polymyosite

Macroglossie, hypertrophie glandes salivaires, agueusie, dysphagie, saignement digestif, ascite, ulcère gasto-duodénal, diarrhée, constipation...

Épaississement des séreuses, obstacle au retour lymphatique

Asplénie fonctionnelle, rupture splénique

Thrombocytémie, anémie par carence en fer

Anomalies de l’hémostase, fibrinolyse, déficit en facteur X…

Pneumopathie interstitielle et/ou épanchements pleuraux

Polyadénopathie (+ toutes formes d’amylose localisée)

Localisations cutanées diverses et atteinte des ongles

Syndrome du canal carpien et polyarthopathie

Localisations osseuses : fractures os longs, tassements vertébraux, lyses osseuses, paraplégie, ostéocondensations

Claudication intermittente, mâchoires, diaphragme

Masses amyloïdes sous cutanées ou musculaires (IgM)

Y penser quand :

Ig monoclonale + protéinurie faite d’albumine

Cardiopathie hypertrophique (+ microvoltage)

Diagnostic plus rapide ?

Y penser quand :

Ig monoclonale + protéinurie faite d’albumine

Cardiopathie hypertrophique (+ microvoltage)

Neuropathie (avec dysautonomie +++)

Hépatomégalie inexpliquée (fibroscan)

Diagnostic plus rapide ?

Y penser quand :

Ig monoclonale + protéinurie faite d’albumine

Cardiopathie hypertrophique (+ microvoltage ECG)

Neuropathie (avec dysautonomie +++)

Hépatomégalie inexpliquée (fibroscan)

Syndrome du canal carpien

Dégout alimentaire (agueusie)

Ig monoclonale + élévation chaînes légères libres : NT-proBNP systématique ? (+ recherche protéinurie)

Diagnostic plus rapide ?

Diagnostic plus rapide ?

L’amylose AL (comme le myélome) est toujours précédée d’une

phase initiale de MGUS

85 % des patients ont un excès de chaînes légères libres au diagnostic

Les patients avec une MGUS et un excès de chaînes légères libres

sont

à risque

Dans notre base de données seulement 18/650 patients n’ont pas

un NT-proBNP élevé et/ou > o.5 Gr/l de protéinurie au diagnostic

Diagnostic plus rapide ?

NT-proBNP 76 patients avec amylose AL

67 patientsMGUS

Sensibilité 80%

Spécificité 87%

Patients avec une MGUS et un FLCR anormal doivent avoir une

mesure

du NT-proBNP et une recherche de protéinurie pour détecter une

atteinte d’organe précoce (Merlini & Palladini, Hematology 2012)

Patient de 45 ans

Merci de prendre en charge Monsieur D. Lionel, hospitalisé dans le

service de Médecine Interne A du 27 février au 05 mars pour la prise

en charge diagnostique d'une altération de l'état général marquée

par une asthénie croissante et progressive à laquelle s'associe

secondairement une toux sèche chronique intermittente, une

anorexie, une hypotension artérielle inhabituelle évoluant depuis

environ 3 mois

Des examens réalisés à la Clinique X étaient restaient négatifs

notamment une échographie cardiaque et une épreuve d'effort en

dehors d'une onde Q V1 et V2 témoignant d'une pseudo-nécrose

antérieure

Patient de 45 ans

Il se présente spontanément aux Urgences le 24 février 2012 devant

une majoration des symptômes avec dyspnée, toux, fièvre jusqu'à 39,

5°C, anorexie et perte de poids d'environ 10 kg

Examen clinique

Patient altéré sur le plan de l'état général, hépatomégalie, signes droits,

foyer de pneumopathie de base gauche, hypotension artérielle à 90/60

mmHg

Examen biologique

Elévation de la troponine à 0, 07, élévation du ProBNP à 7500

Echo cœur

Traitement par VCD, après 2 cycles

Pas de baisse des chaînes légères

Aggravation de la dyspnée (stade IV NYHA)

Hypotension permanente 8 de systolique

A vos boitiers !

Transplantation cardiaque en SU

Greffe cardiaque

VCD Vmdex

Lenalidomide Dex

Amylose AL : transplantation cardiaque ?

Transplantation cardiaque ?

Homme de 58 ans

Kappa libres

01/ 2006 07/2006 03/2007

VCD M-Dex

Greffe cardiaque

Autogreffe

Nouvelles stratégies :

pour accélérer l’élimination des dépôts

Ac monoclonaux ciblant les dépôts

2 Ac anti-conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

– International Phase III for naive patients VCD + NEOD001 or placebo,

50 patients included

– Phase II for patients already treated with a persistent cardiac

dysfunction

Ac Anti-SAP après traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

15 patients Très rapide élimination des dépôts hépatiques : Coeur et rein ?

July 15, 2015

Amylose AL : résumé

Diagnostic précoce +++

Ne pas se tromper de type d’amylose +++

Traitement adapté à la sévérité (stade Mayo)

et à la réponse +++ (dosage chaînes légères libres)

Nécessité de traitement innovant pour les stades III les plus graves

Nouvelle ère avec les traitements ciblant les dépôts et peut être les

anticorps anti-CD38

http//www.unilim.fr/cr-amylose-al.fr