Cancers chez les patients transplantés rénaux

Pr. Jacques Dantal

ITUNCHU Nantes

Inserm U643

Position du problème

Pascual et al. New Engl J Med 2002;346:581

Pilmore H et al. Transplantation 2010; 89:851

Alberu J et al, Transplant Proc, 2010.

Cancers et système immunitaire

« The Hallmarks of Cancer »

Hanahan D et al. Cell. 2000.

« The Hallmarks of Cancer »

7ième caractéristique : Mécanisme extrinsèque = Echappement à l immunosurveillance

(Dunn G et al. Nat Immunol. 2002)

Zitvogel L et al. Nature. 2006.

Théorie de l immunosurveillance

Souris nudesStutman O. Sciences. 1974.

Stutman O. J Natl Cancer Inst. 1979Stutman O. Exp Cell biol. 1979

Souris ThymectomiséesLaw L. Sciences. 1965

Si injection MCA : 81% vs 79% de tumeurs à J75

Concept d immunosurveillance abandonné

1880 : Régression de tumeurs après infections bactériennes1900 : Immunosurveillanceproposé par Ehrlich,

sauf pour les tumeurs viro-induites

Réveil du conceptDighe A et al. Immunity. 1994Engel A et al. Scand J Immunol. 1997Kaplan D et al. PNAS. 1998Shankaran V et al. Nature. 2001

Théorie de l immunosurveillance

Théorie de l immunosurveillance

Shankaran V et al. Nature. 2001

« Cancer immunoediting »

De l immunosurveillance à l immunoediting

Vesely M et al. Annu Rev Immunol. 2011

Phase d éliminationPhase non observée in vivo

Plus forte incidence de K chimio induits ou spt chez des souris immunodéficientes

T , T , NK, NKT, éosinoTRAIL, FasLIL12R , IL23, IFN , GM-CSFPerforine

Système d alerte: - DAMPs- Ligands de stress (MICA/B)

microenvironnement inflammatoire

Vesely M et al. Annu Rev immunol. 2011

Immunité innée + Immunité adaptative

Linley A et al. Int J Hematol. 2011

Notion de TAA

Base de l immunothérapie des cancers

Phase d équilibrePhase de latence clinique probablement la plus longue du processusAguirre-Ghiso J. Nature Rev Cancer. 2007

Koebel C et al. Nature. 2007

Phase d échappement

Vesely M. Ann Rev Immunol. 2011

Perte TAAMHCProcessing Ag

Expression HLA GNKG2D

Milieu immunosuppresseur TGF , IL10, Galectin, Déplétion en IDORecrutement Treg/MDSCVEGF, MICAs

Ligand proapoptotiquesFasL,RCAS1, CD70

Ligands inhibiteursPDL-1, B7H3, B7H4

Phénotype tumoral completEchappement à la réponse immunitaire (détérioration du SI Immunosuppression induite par le K)

Applications aux patients immunosupprimés

Phase d élimination?

Augmentation d incidence des cancers chez les patients ayant un déficit immunitaire primitif

1132 ptsRisque global : 1,6 [1,22 2,07]

Très fort risque pour certains K- NHL- Estomac- Leucémie- Thymus

Vajdic C et al. Blood. 2010.

Augmentation d incidence des cancers chez les patients ayant un déficit immunitaire acquis (HIV)

Silverberg M et al. Cancer Epi Bio Prev. 2011 (in press)

Guiguet M et Al. Lancet Oncol. 2009

Taux CD4+ : prédictif- KS- NHL- HL- K Poumon- Hépatocarcinome- K du col

Durée CD4+<200mm3- K anus

Augmentation d incidence des cancers chez les receveurs d une transplantation d organe

Collett D et al, Am J Transplant, 2010

Augmentation d incidence des cancers chez les receveurs d une transplantation d organe

19 ansEntre 1999-2008123 360 KT pts

4179 cancers3.39%

Augmentation de l incidence des cancers après Txd organe surtout pour les cancers viro-induits

Merkel Cell Polyomavirus (MCC & NMSC)

Virus non identifiés ?

Vajdic C et al, Int J Cancer, 2009Feng H et al, Science, 2008, Kassem A et al, Int J Cancer, 2009

Augmentation de l incidence des cancers après Txd organe surtout pour les cancers viro-induits

Collett D et al, Am J Transplant, 2010

Applications aux patients immunosupprimés

Phase d équilibre?

Phase d équilibre: à considérer pour tous les futurs receveurs d une transplantation d organe

Cancer dormant chez un receveur :

Dépistage des lésions au moment de l inscription et réactualisationCibler la recherche en fonction des facteurs de risque

- Receveur âgés- Maladies inflammatoires chroniques- ATCD familiaux, - ATCD personnels

Cas particulier : MGUS

Blotta S et al. Blood. 2009

Phase d équilibre: à considérer pour les receveurs ayant un antécédent de cancer

Cellules métastatiques dormantes = Délai d attente avant d introduire une immunosuppression

Knoll G et al, CMAJ, 2005.

7 - 8 %Cancer de la thyroîde

3 - 12 %Cancer du testicule

30 %Cancer rénal

18 %Cancer de la prostate

48 % - 62 %Cancer basocellulaire

67 %Myèlome multiple

21 %Mélanome

11 %Lymphome

12 - 21 %Cancer colorectal

5 - 6 %Cancer du col de l utérus

5.4 - 63.6 %Cancer du sein

18-26 %Cancer vésicalDonnées base DIVAT:

Le risque de récidive est variable

Il diminue avec le temps d attente:- Moins de 2 ans : 54 %- 2 à 5 ans : 33 %- Plus de 5 ans : 13 %

Il augmente avec - le stade au moment du diagnostic- si diagnostic fait après dialyse

3%4.1% 4.9%

7.6%

1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-2010

USA : 5% H.F. Kauffman et al., Transplant Rev 2005ANZDATA : 2,1% G. Wong et al, Transplant Rev 2008

Phase d équilibre: à considérer pour les receveurs ayant un antécédent de cancer

Transplantation pour cancer

Néoplasie rein (s)

Mais aussi sans délai critères de sélectionHTxAngiosarcomes cardiaques

LuTx:Rares cancers pulmonaires

LTx:CholangicarcinomesHepatocarcinomes

Phase d équilibre et risque de transmission d un cancer0.5 3% des donneurs avec ATCD de néoplasie Kauffman HM et al. Transplantation. 2007. 84: 272

Transmission 0.02% - 6% Ison MG et al. Am J Transplant. 2011. 11: 1123

Carcinome rénal : 63% Buell JF et al. Ann Transplant. 2004. 9: 53.

Mélanome : 77%Choriocarcinome : 93%Poumon: 41%Colon : 19%Sein : 29%Prostate : 29%Kaposi : 67%

Liver

Kidney

Heart

Rejet de la tumeur n est pas systématique

Strauss D et al. Lancet Oncol. 2010.

A rechercher systématiquement chez le donneur

Phase d équilibre et risque de transmission d un cancerRecommandations Nalesnik M et al. Am J Transplant. 2011; Campistol JM et al. Transplant Rev. 2012. 26: 261.

Applications aux patients immunosupprimés

Phase d échappement?

Phase d échappement d un cancer chez le receveurTumeurs différentes de celles de la population générale?

Tumeurs plus agressives ou milieu plus permissif?

1000

1000

020

000

3000

0

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

Femmes Hommes

Transplantés avec cancer Population générale avec cancer

Transplantés sans cancer Population générale sans cancer

Déc

ès, t

aux

po

ur

100,

000

Age

AZADATA report 2009 www.anzdata.org.au/0

.2.4

.6.8

1R

elat

ive

Sur

viva

l

0 1 2 3 4 5Years from diagnosis

transplant alonecancer alonetransplant plus cancer

Relative Survival Ratio (excess mortality)

Cancers du sein

0.2

.4.6

.81

Rel

ativ

e S

urvi

val

0 1 2 3 4 5Years from diagnosis

transplant alonecancer alonetransplant plus cancer

Relative Survival Ratio (excess mortality)

Cancers colorectaux

Phase d échappement d un cancer chez le receveur

Van Leeuwen M et al, BMJ, 2010

Arrêt du traitement IS est associé à une réduction du risque de développer un cancer de novo

Modifications du régime d IS pour les patients avec un cancer de novo ?

En pratique

Prévention = population générale

+ spécificité du transplanté rénal

Modifiable

Non modifiable

Cancer et insuffisance rénale

Vajdic C et al, JAMA, 2006

La prévention des infections virales

D Funch et al. Am J Transplant 2005

Virus des hépatites

Rôle de l EBV

Prophylaxie anti-virale

HPV?

La prévention à visée dermatologiquePhotoprotection E. Mahé et al., Transplantation 2004

Auto-suivi et/ou CS dermatologiques systématiques

Autre type de prévention

Eviter le blocage du SRA chez les fumeurs!? Sipahi I et al. Lancet Oncol. 2010. 11: 627

Opelz G et al et al., Am J Transplant. 2011.11, 2483.

Biais sur l âgeNon confirmé/ajustement

Le poids de l immunosuppression est déterminant

Opelz G et al, Am J Transplant, 2004,

Dantal J et al, Lancet, 1998, 251, 623

Minimiser l IS oui mais

Le type de l immunosuppression est déterminantLe poids de l IS (dose CNI, bi versus trithérapie, induction )Mécanismes de l immunosuppression : blocage co-stimulation Aggrave les conséquences d infections oncogènes (primo-infection EBV)

Rôle propre des drogues IS- AZA : genotoxicité/UV (O Donovan P et al. Sciences. 2005)

- CNI : augmentation IL6, VEGF, TGF (Koehl G et al. Transplantation 2004)

Hojo M et al, Nature, 1999. Luan F et al, Transplantation, 2002. Maluccio M et al, Transplantation, 2003.

Contrôle CsA 20 mg/kg 1j/2

CsA

1 m

g/m

l

Le type de l immunosuppression est déterminant

Geissler E. Transplant Proc 2010

Guba M et al, Nat Med, 2002

Koehl G et Al. Oncogene 2010Ferte C et al. Nat Rev Clin Oncol. 2010

Apoptose des lignées tumorales et de celle induite par la DXM et le Cisplatine

Shi Y et al Cancer Res, 1995Majewski M et al PNAS 2000

E Caderine

Luang F et al Transplantation. 2002

Rao R et al. Immunity 2010Gattinoni L et al. Nat Med 2009

De Gruijl F et al. Int J Cancer 2009

Le type de l immunosuppression est déterminant

Luan F et al, Transplantation, 2002, 73, 1565Guba M et al, Nat Med, 2002, 8, 128

Kauffman H et al, Transplantation. 2005. 80: 883

Evaluation de la place des inhibiteurs mTOR en clinique

Wimmer CD et al. Kidney Int. 2007. 71: 1271.

Evaluation de la place des inhibiteurs mTOR en clinique

SRL pour KS

SRL pour ATCD de cancer: 4/6 pts récidive d un carcinome urothélial malgré SRLWang S et al. Transplant Proc. 2008

CONVERT Alberu J et al. Transplantation 2011

All pts ITT

Sans ATCD

TUMORAPA Euvrard S et al. N Engl j Med. 2012

Evaluation de la place des inhibiteurs mTOR en clinique

Variables Groupe SRLN=64

Groupe CNI N=56

P-value

Au moins un nouveau SCC en ITT

A un anA 2 ans

2 (4.1%)14 (20.6%)

20 (36.4%)22 (38.6%)

< 0,0010.027

Au moins un nouveau SCC en PP

A 2 ans8 (19,1%) 22 (42,3%) 0,016

Délai d apparition (moyenne)

15,3 ± 6,8 8,3 ± 4,9 0,013

Délai d apparition (médiane) 15,3 (3,2 24) 6,8 (1,6 22,5)

Au moins un nouveau SCCUn SCC à l inclusion> 1 SCC à l inclusion

08 (44,4%)

9 (31%)13 (56,5%)

0,0030,443

En conclusionReceveurs de transplantation d organe présentent une incidence plus importante de cancers viro induits mais aussi d autres types de cancers que la population générale

Phase de latence piège rare mais aux conséquences dramatiques pour l évaluation du donneur et des receveurs

Evolution des cancers semble plus rapide

Suivi des patients à adapter en fonction des facteurs de risque connus (pop. générale et des transplantés)

Le type de traitement immunosuppresseur peut influencer le processus néoplasique par différents mécanismes

Impact sur les infections viralesImpact sur la production de cytokines/facteurs de croissance

Modulation du traitement immunosuppresseur à envisager (mTORi) mais