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Quelles greffes
chez quels diabétiques?
Christian Noël CHRU de Lille
Séminaire National de Néphrologie décembre 2012
« Transplantation rénale »
Diabétique de type 1 - Avec Insuffisance rénale G. rein + pancréas simultané (Mody) (SPK)
G. rein suivi pancréas (PAK)
G. rein + îlots simultanés
G. rein suivi d’îlots (après échec ou non SPK)
G. pancréas seul (après échec SPK mais rein fonctionnel) (PTA)
G. rein seul (KTA)
- Sans Insuffisance rénale
pancréas seul (PTA)
îlots seuls
Diabétique de type 2: rein seul (quoi que…)
Mucoviscidose: multiorgane
« Typologie de patients »
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20-40% diabétiques développent une néphropathie D sur environ 25 ans
5 à 15% arrivent au stade terminal
Facteurs de risque CV + + + :
HTA, Dyslipidémie, mauvais équilibre Glucidique, âge, BMI, tabac
Evènements cardiovasculaires accélérés après la mise en dialyse
Cependant,
Gain d’espérance de vie améliorée de 10 ans/ dialyse (> autres causes d’IR)
Diabétique de type 1 3 possibilités initiales:
- Greffe rein + pancréas simultanée (DD) SPK
- Greffe rein seul DD (DDKA)
- Greffe rein seul DV (LDKA)
Evaluation:
- Survie patient, survie greffon
- bénéfices de l’euglycémie, qualité de vie et complications du diabète
Survie patient précoce (90 jours) Avantage LDKA. 2% vs 5% (Guessner 2010, Current opinion Organ T) Moindres comorbidités du D et du receveur DV / DD Morbidité/mortalité de procédure pancréatique Comorbidités + importantes pour R de DD
Survies patients et survie greffon rénal (1 an et 6 an) Young 2009. UNOS database de 2000 à 2007/ LDKA/DDKA . Clin J Am Soc Nephrol
% Survie patient 1an
Survie greffon Rénal 1an
Survie patient 6 ans
Survie greffon Rénal 6 ans
SPK 95 93 85 72
LDKA 97 95 80 72
DDKA 93 89 69 58
Mêmes conclusions à 8 et 10 ans (Morath C Clin J Am Soc Nephrol 2010) Equilibre glucidique → Moins de complications CV à distance (le sur-risque chirurgical initial est compensé)
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Impact de la greffe pancréatique sur la survie du greffon rénal
● CTS : 1984-2000, diabétique de type 1 de moins de 45 ans lors de la greffe. ● Aucune greffe pancréatique après greffe rénale seule ● Analyse stratifiée selon 2 périodes :
● [1984-1990] : DDK (n=2944), LDK (n=992), SPK (n=850) ● [1991-2000] : DDK (n=2761), LDK (n=1198), SPK (n=2675)
1984-1990 1991-2000
LDK > SPK à court et moyen terme, mais les survies deviennent équivalentes à long terme Les survies sont moins bonnes pour les DDK vs SPK ou LDK
Morath C, J Am Soc Nephrol 2008
Mais 15% perdent leur pancréas au cours de la première année! Mc Cullough 2009 Am J Transplant
% Survie patient à 7 ans
SPK + 88.6
SPK - 74
LDKA 80
1 - DDKA < LDKA ou SPK en survie patient et greffon rénal
2 – SPK avec perte de greffon P, mortalité (2%) + perte greffon pancréatique (15%) 1 année → LDKA > SPK à 6 ans
3 - La survie pancréatique explique les meilleures survies patient en SPK
4 – 85% des SPK ont une meilleure survie → groupe SPK total > LDKA
Conclusions
Pour ceux greffés d’un rein seul: intérêt d’une greffe pancréatique secondaire? (PAK)
PAK entre 1995 et 2000 Venstrom JAMA 2003. Risque de mortalité à 90 j X 3 (42% de sur risque à 4 ans)
PAK entre 1995 et 2003 Gruessner Am J transplant 2004 (9 ans de suivi) Risque de surmortalité équivalent mais disparait à 4 ans
Etudes plus récentes (inclusions 1997 à 2007) Sampaio Clin transplant 2009. PALK vs LDKA. Estim à 8 ans
Survie patients 85% vs 75% Estim. Survie greffon rénal 75% vs 62%
Kleinclauss Clin transplant 2009. Résultats à 1, 5 et 10 ans équivalents
Malgré de moins bon résultats en survie pancréatique / SPK (+++)
78% vs 65% à 3 ans (perte du greffon P par rejet chronique: 14% vs 5%)
Amélioration des résultats récents sous ATG (Fridell JA. Clin transplant 2009)
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Problème d’accès au pancréas
15 à 20% des pancréas acceptés par les équipes! (subjectivité?)
Amélioration
Enquête sur donneurs ciblés (âge 19- 40 ans) acceptés pour autres organes et refus pancréas (Wiseman AC transplantation 2010)
→ « Donor risk index »: score tenant compte âge, BMI, cause décès, fonction rénale ….:
Prédiction de la fonction d’un greffon pancréatique → moins de refus d’équipe
Développement du DV
Impact de la durée d'attente en dialyse sur les survies en transplantation
Goldfarb-Rumyantzev A, Nephrol Dial Transplant 2005
Survie greffon Survie patient
Intérêt d'une greffe précoce, voire pré-emptive
Patient T1 DM and GFR < 30 ml/mn
Candidature SPK NON Evaluation pour KA (DV ou DCD)
DV disponible? SPK NON
Patient dialysé ?
OUI
LDKA
Puis PAK
OUI
Inscrit en SPK
NON
Préemptif SPK Dialyse proche
Greffe d’ îlots
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Greffes d’îlots pancréatiques
Diabète de type 1 sans IR
Inclusions = hypoglycémies sévères
PA remis en perspective
Protocole d’Edmonton
Islet preparations
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Percutaneous (n=9)
or surgical (n=26)
Intra portal transplantation
• 1/14 hématome!
• 1/14 hémocholécyste!
• 1/14 ponction blanche!
Effets secondaires de la procédure initiale
Daclizumab / Sirolimus / Tacrolimus
Immuno suppression
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88 ± 53 days
Insulin withdrawal
Long term graft function ?
Edmonton 5 ans après
52 patients et 128 procédures • 88% de succès à 1an • 50% d’arrêt de l’insuline à 3 ans (88% C-pept>0) • 10% d’arrêt de l’insuline à 5 ans (80% C-pept >0)
• Indications: 88% insensibilité aux hypo, 55% labilité, 34% complications évolutives • Complications: - saignement: 15% - thrombose 2% - ponction vésicule
biliaire : 4%. - aphtose buccale - diarrhée- anémie-kystes ovariens - HTA: 40% Statines : 80% - 10% RP 10% µ à macroalbU
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Edmonton, Miami , Minneapolis
• >75 receveurs- en moyenne 2 donneurs • Fonction primaire: 99% • C-peptide > 0 à 1 an: 96% • Insulino-indépendance à 1 an: 85%; à 2 ans: 70%
qualité isolement /IS
FDA - critère de succès: Euglycémie sans insuline ou avec besoins réduits
Theorical benefits
- The end of hypoglycemic episodes
- Discontinuation of insulin with satisfactory glycemic balance
- Stabilization or prevention of chronic complication of diabetes
Potential drawbacks - the need to transplant at least two pancreases - acute complications potentially linked to portal puncture - the need for an immunosuppressive regimen +++ - the risk of hyperimmunization
Adaptation du protocole d’Edmonton à des patients porteurs d’un greffon rénal fonctionnel
greffés secondairement d’îlots de Langerhans.
Résultats préliminaires du groupe G4 Nord.
Noël C, Vantyghem MC, Arnalsteen L, Declerck N, Provôt F, Glowacki F, Hazzan M, Kerr-Conte J, Pattou F.
CHRU de Lille Pôle de Néphrologie (EA 2686)
Endocrinologie, Chirurgie Thérapie Cellulaire du Diabète (INSERM ERIT-M 0106)
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→ Après greffe rénale, greffon rénal « assuré »
Premier choix: pas de greffe simultanée (6 mois)
Stratégie des séquences thérapeutiques Assurer la greffe rénale
Reproduire les résultats d’Edmonton - procédure prélèvement/isolement - pas de stéroïdes +++ - anti-CD 25 prolongé - tacrolimus + Sirolimus
Deuxième choix: Immunosuppression initiale rein: « belts + braces » SAL polyclonal (ATG), syndrome cytokinique: TNF FK + MMF: maîtrise plus aisée de la toxicité des anti-calcineurines Delate graft function: adaptation des doses d’IS sans compromettre îlots Stéroïdes: faibles doses, sevrage précoce + facile
- Sevrage stéroïdes actuellement à J7
- Conversion progressive MMF → Sirolimus - évaluation et adaptation aux effets secondaires
Période de 3 à 12 mois surveillance et conversion immunosuppression
Entre le 6ème et 12èmemois
- si pas de rejet, - fonction rénale stable et > 30ml/mn (Cockcroft)
- sans protéinurie glomérulaire < 0.5 g/24h - pas d’infection virale en cours
Inscription sur liste îlots
DFG / Cockcroft
0,00
20,00
40,00 60,00
80,00
100,00
M12 M24 Greffe d'ilots
M36 M48 M60
Coc
kcro
ft
DFG / MDRD
0
20
40
60
80
100
M12 M24 Greffe d'ilots
M36 M48 M60
MD
RD
Evolution de la Creatinine
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18
M12 M24 Greffe d'ilots
M36 M48 M60
Cre
atin
ine
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10
Dose de FK mg/Kg/j
0,00 0,04 0,08 0,12 0,16
M12 M24 Greffe d'ilots
M36 M48 M60
FK
Dose de Sirolimus mg/Kg/j
0
0,05
0,1
0,15
0,2
M12 M24 Greffe d'ilots
M36 M48 M60
Siro
limus
Residuelles de FK ng/ml
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18
M12 M24 Greffe d'ilots
M36 M48 M60
Residuelles de Sirolimus ng/ml
0
5
10
15
20
M12 M24 Greffe d'ilots
M36 M48 M60
Résultats : Collaborative Islet Transplant Registry [1999-2010]
● Ilots seuls (575 patients) : – Insulino-indépendance : 55-71 % à 1 an, 35-57 % à 2 ans
● Ilots + rein (102 patients) – Insulino-indépendance : 50-60 % à 1 an
● Amélioration des résultats avec le temps, insulino-indépendance à 3 ans
– 1999-2002 : 27 % – 2003-2006 : 37 % – 2007-2010 : 44 %
Barton F, Diabetes Care 2012
Quoi de neuf sur les îlots P?
Nouveaux protocoles IS
TRIMECO: anti-TNF, courte corticothérapie, ATG+ Anti-CD25, Tacro/MMF
…
Evaluation du risque d’immunisation HLA après greffe d’îlots seuls (difficulté d’accès à un greffon rénal secondairement
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Greffe rénale
chez le diabétique de type 2
Survie greffon > 60 ans Survie patient > 60 ans
Diabétiques de type 2: 50% >60 ans
Diabète type 2 : Survie greffon Diabète type 2 : Survie patient
NS
Diabétiques vs Non Diabétiques
NS
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Mortalité post-transplantation dans la première année post-greffe (> 60 ans: n= 8895, UNOS) Kauffman et al, Transplantation 2007, 83:404
Cosio et al Am j Transplant 2008. Mortalité précoce avec ou sans diabète Evènements CV: 25 vs 7.4% ; Mortalité CV: 12 vs 1.1%; Mortalité TC 19.3 vs 6%
Données épidémiologiques Prévalence en dialyse : 20 %, 2e cause d'IRCT
Rapport REIN 2010
Données épidémiologiques Prévalence en greffe : 6.5 %
Rapport REIN 2010
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Des comorbidités cardiovasculaires plus fréquentes
Patients incidents 2010
Rapport REIN 2010
Des comorbidités cardiovasculaires plus précoces
Rapport REIN 2010
Patients incidents 2010
Survie en dialyse : impact du diabète
Rapport REIN 2010
Incidents 2002-2010
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Survie en dialyse : impact des comorbidités
65 % à 5 ans
43 % à 5 ans
27 % à 5 ans
Rapport REIN 2010
Incidents 2002-2010
Survie en dialyse : impact du diabète
Rapport REIN 2010
Incidents 2002-2010
Impact de la durée d'attente en dialyse sur les survies en transplantation
Goldfarb-Rumyantzev A, Nephrol Dial Transplant 2005
Survie greffon Survie patient
Intérêt d'une greffe précoce, voire pré-emptive
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Des difficultés d'accès à la liste d'attente
35 %
4 %
75 %
49 %
7 %
Rapport REIN 2010
20-40% diabétiques développent une néphropathie D sur environ 25 ans
5 à 15% arrivent au stade terminal
Facteurs de risque CV + + + :
HTA, Dyslipidémie, mauvais équilibre Glucidique, âge, BMI, tabac
Evènements cardiovasculaires accélérés après la mise en dialyse
Gain d’espérance de vie améliorée de 10 ans/ dialyse (> autres causes d’IR)
→ Bilan pré-greffe
Le plus tôt possible
→ Sélectionner « les bons » receveurs
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Risque coronarien - Pathologie souvent asymptomatique
- Risque de toxicité des produits de contraste
Bilan
ECG et Échographie cardiaque simple: ne suffisent pas
Épreuve d’effort
Scintigraphie d’effort: danger des défectes inférieurs (artéfacts )
Echo-doppler d’effort
Evaluation du Risque cardiaque
IRM cardiaque - Risque Fibrose Néphrogénique Systémique? enquête Pro-FINEST - Utiliser le gadolinium macrocyclique pour lequel aucun cas n’a été rapporté dans la littérature (Dotarem)
Exercise Tolerance Test Inscription ou non sur liste d’attente
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Concordance entre IRM et Coro
22 IRM positives : - Coro positive : 17 patients - Coro négative : 3 patients - Pas de coro réalisée : 2 Patients (patients qui seront
récusés).
Coro Pos :19 Coro Neg :8 IRM pos : 20 17: VP 3: FP (11,1%) IRM neg : 7 2: FN (7,4%) 5 : VN
27 coronarographies en tout
Sensibilité : 89,5% Spécificité : 62,5%
« Valeur de l’IRM » : quand elle est négative!
Devenir des patients dépistés.
13 patients avec IRM positive sans ATCD coronarien (n=95) : 13,7% des patients
12 coronarographies 1 coro non faite : récusé
9 Coro positives
1 pontage Ao Coronarien. 3 stenting 5 traitements médicaux
3 Coro négatives
Réalisés avant inscription sur liste
Dépistage positif.
Devenir de ces patients diagnostiqués de novo : un seul de ces patient, inscrit sur liste a présenté un IDM en dialyse, alors qu’il avait
déjà été stenté lors de la coro « post irm ».
9,4% de maladie coronarienne inconnue !
Evaluation des calcifications coronariennes
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Score calcique score d’Agatson indique l’importance des calcifications coronaires intimales en terme de surface et densité Un score nul rend la présence de plaque d'athérome improbable. Plus le score est élevé, plus la probabilité de coronaropathie obstructive est élevée, mais la relation n'est pas linéaire et le score n'est pas un indicateur du site anatomique de la sténose
- < 100 : risque faible - entre 100 et 400 : risque modéré - > 400 : risque élevé
Calcifications coronariennes/Scanner
Le score calcique reflète un risque indépendant de maladie cardiovasculaire
Faisabilité de l’anastomose vasculaire
Echo doppler des membres inférieurs
Difficultés pour les iliaques
(Vaisseaux cervicaux)
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Risque de décompensation d’une artériopathie des membres inférieurs
Cartographie lésionnelle Examen systématique à tous les étages
Aorte → artères jambières → pied
Relevé systématique des lésions
description
quantification des sténoses
évaluation revascularisation
Etablissement d’un schéma lésionnel
Évaluation du risque opératoire Examen indispensable pour la visualisation des calcifications
Bilan urologique +++
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Entraînement à l’effort avant (et après) la greffe
Associé à un amaigrissement
Principe : améliorer l’utilisation musculaire de l’O2 en jouant sur – L’échangeur pulmonaire – La pompe cardiaque – Les effecteurs musculaires
Le programme de travail est déterminé en fonction du résultat des explorations fonctionnelles à l’exercice
• Pic de VO2 : performance globale • 1er et 2e seuils ventilatoires (2e = ex « seuil
aérobie »)
Réadaptation à l’effort Programme de soins
L’expérience lilloise
Objectif: Faire maigrir et reconditionner à l’effort les patients à risque avant la transplantation rénale
Moyens: Création et développement d’une filière de soins impliquant : – Les néphrologues référents des patients – L’équipe de transplantation rénale (Néphrologues, Chirurgiens &
Anesthésistes) – Un centre de rééducation spécialisé dans la réadaptation cardio-
vasculaire à l’effort – Les médecins nutritionnistes
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Evaluation pré-greffe médico-chirurgicale • Bilan cardio-vasculaire standard • Explorations fonctionnelles à l’exercice (VO2pic)
Prise en charge active • Amaigrissement: régime • Réadaptation à l’effort : stage en centre spécialisé pendant 3
mois
Réévaluation clinique • Poids • Explorations fonctionnelles à l’exercice (VO2pic)
Conclusions Quelque soit le type de diabète
Quelque soit le type de greffe envisagée
Evaluer les patients le plus tôt possible
Après greffe
Résistance à l’insuline sous ACN +++ Sevrage précoce en Stéroïdes
Essayer de les sevrer en insuline
Dans le diabète de type 1, la greffe rénale simultanée à celle du pancréas
1- donne les meilleurs résultats en terme de survie patients
2- les résultats sont bien supérieurs à la greffe rénale avec DV
3- de la qualité de la sélection avant greffe dépendent les bons résultats
4- les patients non sélectionnés doivent demeurer en dialyse
Dans le diabète de type 2, la greffe rénale
1- de la qualité de la sélection avant greffe dépendent les bons résultats
2- La coronarographie est obligatoire dans le bilan pré-greffe
4- la greffe préemptive ne donne pas de meilleure résultats en terme de survie greffon
5- La greffe d’îlots secondaire après rein donne de bons résultats