26/11/2015

1

Immunosuppression et cancer

Sophie Caillard

Service de Néphrologie et Transplantation

Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

Inserm UMR_S1109

Plan

Caractéristiques des cancers après transplantation

Augmentation de l’incidence

Dépend du type de cancer (1 à 500 fois)

Augmentation de la vitesse de croissance

Dissémination plus rapide

Pronostic plus sombre

Rôle de l’immunosuppression

Effet global lié à la charge immunosuppressive

Prolifération de virus oncogènes

Baisse de l’immunosurveillance

Effet propre de chaque molécule

Effet délétère de certaines molécules

Rôle protecteur voire thérapeutique d’autres molécules

Dépistage des cancers après greffe

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2

Incidence

Chiffres de l’ABM (1990-2005)

Près de 47 000 receveurs greffés 29 389 greffes rénales (190 518 personne*année)

9 644 greffes hépatiques (53 289 p*a)

6 458 greffes cardiaques (35 964 p*a)

1 489 greffes pulmonaires (4642 p*a)

3300 receveurs avec au moins un cancer (7%) 642 lymphomes non hodgkinien

539 poumons

475 digestifs

303 masculins (prostate)

294 urinaires ou rénaux

224 féminins (sein)

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3

Augmentation d’incidence globaledes cancers

90/1000 pts

36/1000pts

UK Registry

• 37 617 patients transplantés

(1980 à 2007)

• Suivi médian: 16 ans

• Cancers non cutanés :

• 9% à 10 ans

• SIR : 2.4 [2.3-2.5]

Collett D, Am J Transplant, 2010

Collett D et al, Am J Transplant, 2010

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Augmentation de l’incidence des cancers viro-induits

Vajdic C, Int J Cancer, 2009

Cancers urinaires et rénaux

Type de greffe

Incidence annuelle

Incidence cumulée1 à 10 ans

Risque relatif2

IC 95%

Rénale 0.12% 0.9% 4.5 3.9-5.1

Hépatique 0.04% 0.3% 1.4 0.9-2.1

Cardiaque 0.15% 0.9% 3.2 2.4-4.1

Pulmonaire 0.07% - -

Ensemble 0.11% 0.8% 3.6 3.2-4.0

ABM 1990-2005

Rôle de l’IRC

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5

IncidenceRegistre Français des LPT

0

0,5

1

1,5

2

2,5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

années après greffe

Tau

x d

'in

cid

en

ce (

%P

A)

Incidence cumulée

• 0,38% à 1 an• 0,68% à 3 ans• 1% à 5 ans • 2,1% à 10 ans

Caillard, AJT, 2012

En résumé

X 1SeinProstate

X 2PoumonColonVessieCol utérus

X 5MélanomeFoieOGE, anus

X 15ReinThyroïde

X 20 à 100PeauLPTKaposi

Dépistage ? FDR IRC VirusTerrainVirus

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Mortalité et pronostic

Pronostic des cancers chez les transplantés

• Tumeurs plus agressives ou milieu plus permissif ?

• Patients plus fragiles

1000

10000

20000

30000

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

Femmes Hommes

Transplantés avec cancer Population générale avec cancer

Transplantés sans cancer Population générale sans cancer

Décès,

tau

x p

ou

r 100,0

00

Age

AZADATA report 2009 www.anzdata.org.au/

0.2

.4.6

.81

Rela

tive S

urv

ival

0 1 2 3 4 5Years from diagnosis

transplant alone

cancer alone

transplant plus cancer

Relative Survival Ratio (excess mortality)

Cancers du sein

0.2

.4.6

.81

Re

lative

Su

rviv

al

0 1 2 3 4 5Years from diagnosis

transplant alone

cancer alone

transplant plus cancer

Relative Survival Ratio (excess mortality)

Cancers colorectaux

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7

Miao, Transplantation 2009

635 transplantés vs.1 282 984 non transplantés

IPITTR vs. SEER

Immunosuppression

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8

Dantal Lancet, 1998; Wimmer Kidney Int, 2007; Opelz CTS registryO’Donovan Sciences, 2005; Koehl Transplantation, 2006

Immunosuppression

Le poids de l’IS Induction déplétante

Doses CNI élevées

Quadrithérapie vs. tri ou trithérapie vs. bi

Aggravent les conséquences d’infections oncogènes

Diminuent l’immunosurveillance

Rôle propre des drogues IS AZA : génotoxicité/UV

CNI : augmentation cytokines

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9

Induction

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10

Induction et tumeurs solides

Plus de cancers cutanés après OKT3

Moins de cancers solides chez les patients sous

antiRIL2 vs. ATG, RR=0,25 [0,07-0,87]

Cancers cutanés sont associés à la lymphopénie CD4

Plus de cancers chez les patients traités par ATG

pour un rejet aigu cellulaire

Ducloux Transplantation 1998Thibaudin Transplantation 2005

Webster Cochrane Library 2010

Lim Transplantation 2014

Lampros J Heart Lung Transplant 1998

Induction et tumeurs solides

Lim Transplantation 2014

7153 greffés de rein entre 97-2009

HR=1.42, p=0,039

Surtout cancers génito urinaires (x 2,2)

TTT du rejet par Ac T déplétant

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11

Induction et LPT

13

0,7LP

T (

%)

sans OKT3

avec OKT3

Cockfield, Transplant Proc, 91 Duvoux, Transplantation 2002

LPT 8,3 vs. 2,1%, RR=4,2

480 transplantés hépatiques3 centres français

Opelz Transplantation 2006

RR x 5 à 30

Induction et LPT

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Anticalcineurines

Ciclosporine (et Tacrolimus)Données expérimentales

Rôle carcinogène direct par inhibition de la calcineurine baisse des mécanismes de réparation de l’ADN

Augmentation de la synthèse de l’IL6 et l’IL10 facteur de croissance des LB infectés par l’EBV Walz 1999

Hermann Lab Clin Invest 2001 Yarosh J Invest Dermatol 2005

Hermann Lab Clin Invest 2001

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Ciclosporine et TacrolimusDonnées expérimentales

Effet anti-apoptotique

Favorise les métastases

augmentation du TGF beta Hojo

M, Nature 1999, Koehl G, Transplantation 2004 Maluccio M, Transplantation, 2003

augmentation du VEGF Basu

Cancer Res 2008

inhibition l’adhésion cellulaire Hojo M, Nature 1999; Luan F, Transplantation, 2002

Ciclosporine et cancers

• Guérison de certains LPT après arrêt ciclosporine

• Régression de métastases d’un carcinome de Merckel après arrêt de la ciclosporine

• Régression d’un sarcome de Kaposi après arrêt de la ciclosporine

Starzl LancetBeveridge 1984

Ogata Int J Hematol 2004

Friedlaender MM Transplantation 2002

Hussein MM NDT 2000

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Ciclosporine et cancers

Dantal Lancet 1998

150-250 ng/ml

75-125 ng/ml

Cancer de peau23 vs. 15%

Ciclosporine et LPT

Boubenider, J Nephrol, 1997Opelz, AJT 2003

11

27

% de LPT parmi les Kpost-greffe

sans ciclo

avec ciclo

Penn, Transplant Proc, 91 Gao J Heart Lung Transplant 2002

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15

Time to PTLD

3.53.02.52.01.51.0.50.0

Pro

po

rtio

n o

f P

TL

D

.03

.02

.01

0.00

Neoral

Tacrolimus

Tacrolimus et LPT

Opelz, AJT 2003Caillard, Transplantation 2005

Patients sans induction

Antimétabolites

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AzathioprineDonnées expérimentales

6 thioguanine s’incorpore à l’ADN

Défaut de réparation de l’ADN

Echanges chromosomiques

Apparition d’oncogènes (p53) De Graaf Exp dermatol 2008

Aggravé par les UV ( oxydation de la 6-

thioguanine) O’Donovan, Science 2005

Effets réversibles Hofbauer AJT 2012

Cancers cutanés +++

Spino-cellulaires

Azathioprine

Hofbauer AJT 2012

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Cancers cutanés: effet des UV

De Fijter, NDT 2007

Nord de l’Australie

Pays Bas

MycophénolateDonnées expérimentales

Inhibition l’IMPDH de type II

Activité anti-tumorale

Activité cytostatique sur toutes les lignées in vitro Koehl Transplantation 2007

Synergie avec Everolimus Stracke, Transplant Proc 2006

Chez la souris: inhibition de la croissance tumorale de cellules cancéreuses humaines

Effet anti-angiogénique Koehl Transplantation 2007

Rôle favorisant de la multiplication virale

CMV, BKV, HPV, autres ?

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MMF, LPT et cancers

time to PTLD

3.53.02.52.01.51.0.50.0

Po

rpo

rtio

n o

f P

TL

D

.03

.02

.01

0.00

MMF

No MMF

Caillard, Transplantation 2005USRDS

Robson, AJT 2005CTS et UNOS

Inhibiteurs du signal de prolifération

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Inhibiteurs de mTorDonnées expérimentales

Dysrégulation de la voie mtor mise

en évidence dans de nombreux

cancers

Inhibition de la voie mtor

Arrêt de la prolifération des

cellules en phase G2

Prévention ou diminution du

développement tumoral

Luan Transplantation 2002Wulff J Invest Dermatol 2008

Inhibiteurs de mTorDonnées expérimentales

Blocage de l’effet du VEGF

Effet anti angiogénique De

gruijl Int J Cancer 2009

Inhibition du TGF beta Koehl G Transplantation 2004

Augmentation de l’apoptose

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20

Inhibiteurs de mTorDonnées expérimentales

Réduit les mutations p53 UV induites De Gruijl Int J Cancer 2009

Protège les animaux p53 KO Koehl transplantation 2006

Inhibiteurs de mTorDonnées expérimentales

Diminue le potentiel métastatique

Augmentation de molécules d’adhésion (E-cadherine)

Luan Transplantation 2002

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Campistol JM J Am Soc Nephrol. 2006 Feb;17(2):581-9

Après transplantation, PSI en « prévention primaire »

Etude prospective 430 patients randomisés à M3

Réduit l’incidence de cancers cutanés d’environ 60%

Alberu J Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):303-10

Etude CONVERT• 551 convertis au SRL et 273 sous CNI

Knoll GA et al. BMJ. 2014 Nov 24;349:g6679

Pour 1000 patients traités pdt 2 ans, on évite 95 cancers cutanés

40% de réduction de risque de cancer chez les patients sous inhibiteur de mTOR

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PSI en « prévention secondaire »

Tx hépatique pour CHC : diminution de la récidive

Carcinomes spinocellulaires: étude TUMORAPA (64

patients switchés vs. 56 sous CNI)

• Délai: 15 vs. 7 mois, p=0,02, RR=0,56 Euvrard, NEJM 2012

Menon, Pharmacol Ther 2013

PSI et Kaposi

Données expérimentales Inhibition de la lymphangiogénèse

Données cliniques Régression de Kaposi sous sirolimus chez 15 patients

Stallone AJT 2009

Stallone NEJM 2005

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PSI et cellules lymphoblastoidesDonnées expérimentales

Inhibition de la prolifération des lignées lymphoblastoides in vitro

Inhibition de la croissance tumoraledes cellules lymphoblastoides chez la souris SCID

Inhibition du signal médié par l’lIL10

Majewski PNAS 2000

Nepomuceno Cancer Res 2003

UNOS, 59560 patients

(2000-2004)

ATG RR x 1.63

Campath et antiRIL2 NS

Inhibiteurs mtor RR x 2

USRDS, 53719 patients

(2000-2006)

Sirolimus RR x 1,2

Receveurs EBV neg ++

Kirk AJT 2007, Nee Transplantation 2011

PSI et LPT

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24

PSI et LPT Rôle des combinaisons d’IS

Sampaio, Transplantation 2012

mTORi + TAC

UNOS 2000-2009Receveur EBV neg

Belatacept

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25

Belatacept MI

Belatacept LI

CsA

BENEFIT

1ere année 1 2 1

Après un an 2 0 0

Total 3 2 1

BENEFIT-EXT

1ere année 1 2 0

Après un an 1 1 0

Total 2 3 0

Cas rapportés de lymphomes dans les deux études BENEFIT

PTLD

• N=11 vs 1

• 6 LPT cérébraux

• 7 patients EBV neg (RR x 4)

Études BENEFIT + BENEFIT-EXT

Vincenti AJT 2010, Durrbach AJT 2010Grinyo Transplantation 2010

CI chez patients EBV neg

n=1209 patients

Conclusion

CNI PSI MMF AZA

ATGantiRIL2 CNIPSI ?MMF AZA

ATG ?antiRIL2 ?

Tumeurs solides

Hémopathies

- +Corticoïdes

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Prévention et dépistage

Ne pas oublier la prévention

Tabac+++

UV

Information des patients

Si possible écrite Clowers-Webb Arch Dermatol 2006

Dès la prise en charge en milieu néphrologique

Vaccins

avant greffe+++

Hépatite B

Gardasil (HPV)

Webster AJT 2008

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Cancer du sein

Population générale

Mammographie/2ans pour toutes les femmes entre 50 et 69 ans

Après transplantation

Pas de RCT mais KDIGO et reco. européennes favorables

Mammographie/an ou par 2 ans pour toutes les femmes entre 50

et 69 ans

Dépistage à partir de 40 ans ? Au-delà de 70 ans (selon

l’espérance de vie) ?

Pas d’intérêt chez la femme diabétique et/ou âgée Kiberd AJT 2003

Kasiske JASN 2010

Cancers du col

Population générale

Frottis de col / 2 ou 3 ans chez la femme en activité sexuelle

Transplantées

Pas de RCT mais KDIGO favorables

Examen clinique++ Cancers ano-génitaux très fréquents dans la population ID

(HPV++)

Frottis du col annuel

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Cancer colo-rectal

Population générale

Chez les individus de plus de 50 ans

Hemoccult annuel

Et sigmoidoscopie/ 5 ans

Après transplantation

Pas de RCT, recommandé par les KDIGO et AST

Plus précoce si ATCD familiaux de cancer colorectal

A partir de 40 ans ou 5 ans post transplantation car survenue du

cancer colo rectal à un âge plus jeune après transplantationPark JM, et al. Increased incidence of colorectal malignancies in renal transplant recipients:

a case control study. Am J Transplant. 2010;10:2043

Cancer de la prostate

Population générale

Dépistage controversé

PSA annuel chez l’homme >50 ans

Patients transplantés

Pas de RCT, screening recommandé par les guidelines

PSA annuel et/ou TR chez les hommes de plus de 50 ans

PSA d’élimination rénale, augmentent dans l’IRC Bruun L, J

Urol 2004

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Cancers dépistés chez les transplantés

Cancers cutanés

Incidence des cancers cutanés très augmentée

chez les transplantés (spino>baso>mélanome)

Rôle++ de l’exposition solaire

1er cancer après transplantation (40% des

patients à 10 ans)

Dépistage par un examen clinique réalisé par

un spécialiste au moins 1 fois/an

Fréquence plus rapprochée: /3 mois ou /6 mois

si ATCD de tumeur cutanée

Lésions pré cancéreuses +++

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Cancers du rein

RR x 5 par rapport à la population générale

Rôle ++ de l’IRCT et de la maladie kystique acquise

Mortalité élevée si cancer du rein post transplantation

MAIS pas de dépistage recommandé par les sociétés savantes

(KDIGO et AST) !

Echographie ne détecte que les lésions > 3 cm

Difficulté diagnostique sur reins kystiques

Les lésions ne progresseraient pas assez rapidement pour affecter la

morbi-mortalité ?

KDIGO Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2009;9:S1-S155.Kasiske BL, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol. 2000:S1-S86.

Limites du dépistage

Bénéfice des tests n’est validé que dans la pop gale

Exemple des cancers du sein Plus de calcifications mammaires chez la femme IRCT

Plus d’adénomes bénins sous ciclosporine Baildam AD, Br J Surg 1996

Plus d’examens invasifs (biopsies) Castellanos MR Nature Clin Prac Nephrol 2008

Problème de coût/bénéfice Wong G, Transplantation 2008

Non recommandé chez les sujets âgés ou avec de nb

comorbidités (DC compétitifs++) Kiberd BA, Am J Transplant. 2003

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Conclusions

Poids de l’IS ++

Rôle de chaque molécule difficile à apprécier

Intérêt des inhibiteurs de mtor mais

Risque d’immunisation anti-HLA

Prudence pour les lymphoproliférations

Importance de développer et valider des stratégies de

prévention et de dépistage appropriées

Après diagnostic du cancer

Nécessité d’un traitement adapté

Baisse de l’IS +++