Cellules organes immunitaire

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Cellules et organes du systme immunitaire

IMMUNITE : Ensemble des mcanismes biologiques permettant un organisme de : - RECONNATRE et de TOLERER le SOI, - RECONNATRE et de REJETER le NON SOI (substances trangres, agents infectieux, ses propres constituants altrs)

SYSTEME IMMUNITAIRE : Ensemble de cellules, dorganes et de molcules

Cellules ImmunocomptentesMolle osseuse sangpolynuclaires PN/PE/PB

Cellule souche myloide Cellule souche hmatopotique

Progniteur Granulocytes monocytes

Monocyte macrophage dendritiques

Lymphocyte B

Cellule souche lymphode

Lymphocyte T Lymphocyte NK

Cellules ImmunocomptentesIMMUNITE NON SPECIFIQUEMonocytes, macrophages, polynuclaires

IMMUNITE SPECIFIQUE Cellules prsentatrices dantigne - macrophage - cellules de langherans - cellules dendritiques - lymphocyte B

Lymphocytes NK

Lymphocytes T Lymphocytes B

ACTION IMMEDIATE

ACTION RETARDEE, MEMOIRE

Origine et Distribution des cellules lymphodesthymus LT CD8 c

LT CD4 h

CSL Moelle osseuse LB Ac

Production diffrenciation

Organes Lymphodes primaires

sang

Organes Lymphodes priphriques Effection

NK c

Organes et tissus lymphodes Organes lymphodes primaires ou centraux- Thymus - Moelle Osseuse

Organes et tissus lymphodes secondaires ou priphriques- ganglions lymphatiques - rate - tissu lymphode associ aux bronches - amygdales vgtations - ganglions msentriques - plaques de peyer - tissus lymphode urognital

Organes et tissus lymphodesOrganes lymphodes primairesOrganes lymphodes secondairesAnneau de Waldeyer Ganglions Amygdales vgtations Thymus Tissu lymphode associ aux bronches Ganglions lymphatiques Molle osseuse

RateGanglions msentriques Plaques de Peyer Tissus lymphodes uro-gnital

Maturation des cellules lymphodes : dans les organes lymphodes primairesMoelle Osseuse CD34 Cellule Souche hmatopotique Cellule Souche lymphode IL3, SCF IL7, SCF

Pro-B

B naf Organes Lymphodes secondaires IL2, IL7

ThymusFT= thymuline, thymosines a1, thymopoitine

Pro-T

SCF, FT

T naf

Localisation et composition du Thymus

Vue gnrale

Mdullaire (nombreux corpuscules de hassal)

Rle du Thymusmultiplication intense (plusieurs millions de cellules produites par jour): les prcurseurs CD 34+44+ issus de la MO entrent par voie sanguine et se multiplient au niveau du cortex superficiel. (cellules doubles ngatives). maturation, diffrentiation: les cellules acquirent progressivement: le rcepteur l antigne TcR (rarrangement des gnes du TcR) les marqueurs de cellules matures (CD2, CD3, CD4, CD8) (cellules doubles positives au niveau du cortex profond) slection des lymphocytes: double. Permet la tolrance au soi Positive survie des thymocytes qui reconnaissent le CMH Cellules simples positives Ngative destruction des thymocytes qui reconnaissent trop fortement le soi (mdullaire)

Maturation thymique des lymphocytes T48 low 4 low 8 lowRarrangement TCR productif 4+8+ TCR Reco MHC S+ 4+8+ TCR reconnaissance Antignes du soi S-

prolifration Region sous-capsulaire

DN

Rarrangement TCR Non productif Non reconnaissance MHC

APOPTOSIS DP

macrophage Cortex rgion cortico-mdullaire MedullaireSP

Pas de reconnaissance Ag du soi S4-84+8+ TCR

vaisseaux

4+8TCR

4-8+ TCR

Complexe CD3TCR

_CD3

_

Reconnaissance CD3

_ _

_ _+ + +

- -

- Transduction du signal

__

LYMPHOCYTES T Structure du TCRchane chane Alpha Beta

Rgion hypervariable

CHO

CHO

Rgion Variable V

CHO

CHO

Rgion Constante C

Pont disulfure

+ +

+

Region transmembranaire Queue Cytoplasmique

Notion de rpertoire antignique1 cellule T 1 rcepteur lantigne, 10 13-15 TcR diffrentsex: TcR chane :V1, V2, V3 D1, D2 J1, J2 C1 ADN non rarrang Rarrangement D-J

RAG,Recombinase Activating gene

V1, V2, V3

D2J6 C1

enz de rparation Endonuclase TdTTerminal Desoxynucleotidyl transferase

Rarrangement V-D-J V2 D2J6 C1 ADN rarrang Ly T

Transcription, pissage, traduction chane TCR

Slection positive et ngative dans le thymus

Anatomie du Thymus

Thymocytes prcoces DN

Thymocytes corticaux DP

Thymocytes mdullaires SP

Evolution du Thymus avec lge

Marqueurs des cellules TTCR CD2, CD5, CD7 CD3 CD4 CD8 CD28 CD40L IL2R LFA1, ICAM-1 CD45 RA / RO rcepteur lantigne marqueurs de ligne T transduction du signal liaison MHC Cl II liaison MHC Cl I co-activation / B7 co-activation / CD40 rcepteur lIL2 molcules dadhsion marqueur de diffrenciation

SYNAPSE IMMUNOLOGIQUE (1)adhsion

Cellule T CD4

CD-2

Reconnaissance 1er signal LFA-1 TCR

Costimulation 2me signal CD28

IL-1 IL-6 TNF-alpha IL-12 IL-15

CD4peptide

TNF-beta IFN-gamma GM-CSF IL-4

Cellule prsentatrice

LFA-3

ICAM-1

Class II MHC

B7-1/B7-2 (CD80/CD86)

SYNAPSE IMMUNOLOGIQUE (2) Cellule T CD8adhesion 1ier signal reconnaissance

LFA-1

TCR

CD-2

2ieme signal costimulation: absent

peptid e

CD8

Cellule cible

ICAM-1

Class I MHC

LFA-3

Anatomie de la molle osseuse

fonctions de la molle osseuse

MO assure 3 fonctions: Maintien d un contingent de cellules souches Maturation et diffrentiation des prolymphocytes B en lymphocytes B matures aptes coloniser les organes lymphodes secondaires L hbergement des B activs par l antigne en provenance des organes secondaires et qui se transforment en plasmocytes scrteurs d anticorps

Maturation des lymphocytes B dans la MOMoelle Osseuse CD34 prolifration CD19- CD20 Pseudo BCRuH + psylambda

CSL Pro-B Pr-B I Pr-B II B nafs

BCR H + LIgM

Priphrie

IgM IgD

B matures

LES LYMPHOCYTES B

BCR

- BCR : immunoglobuline membranaire - 105 BCR identiques / LB - Reconnaissance directe d un Ag (conformationnelle)

LB

BCR BCR

pitope

antigne

LYMPHOCYTES B Structure du BCRChane lgreVL CL CH1 VH

Chane lourdeCH2 CH3

Ig-

Ig-

Ig-

Ig-

Notion de rpertoire antignique1 cellule B 1 rcepteur lantigne, >10 13-15 BcR diffrents

Configuration germinale de lADN

Maturation dans la MO des lymphocytes B

Marqueurs des cellules BBCR CD19, CD20 Ig (CD79a)/ Ig (CD79b) CD21 CD22, CD72 CD40 CD80/86 rcepteur lantigne marqueurs de ligne B transduction du signal Rcepteur c3d/EBV, transduction molcules dadhsion co-activation / CD40L co-activation / CD28

Les cellules NK Population htrogne de cellules lymphodes, Cytotoxicit +++ rpartition tissulaire: - reprsentent 10-15 % des lymphocytes du sang priphrique (Grands lymphocytes granuleux avec granules lytiques: perforine, granzymes) - foie, rate +++ - tissus inflamms Diffrenciation au contact du micro-environnement mdullaire Progniteur commun avec les LT, expriment certains marqueurs des T (CD2 par ex)

Les cellules NKCellules de limmunit inne : Pas de rcepteur spcifique de l Agfonctions limination des cellules infectes (bactries, virus, parasites)(phase prcoce de l infection) surveillance des tumeurs (diminution de l expression HLA-1 dans les tumeurs pour chapper aux LT cytotoxiques) participation la rgulation d une rponse spcifique: par la synthse de nombreuses cytokines (IFN-_, TNF-_) NK actives par: des cellules allogniques ou xnogniques (CMH diffrent) des cellules du soi avec un dfaut d expression du CMH classe 1 (HLA-E protge les cellules normales de la lyse par NK) les cytokines produites lors d une raction inflammatoire

NK, l interface de l immunit inne et de l immunit adaptative

Marqueurs des cellules NKKIR, LIR, CD94 NKp44, 46, 30, NKG2D CD16 LFA-1, CD18/11, CD56 CD2 RIL2, RIL12, RIL15 NK rcepteurs / CMH Cl I Rcepteurs de cytotoxicit naturelle Rcepteur Fc IgG molcules dadhsion co-activation rcepteurs de cytokines

CD3-, CD56+ et/ ou CD16+

Organes et tissus lymphodesOrganes lymphodes primairesOrganes lymphodes secondairesAnneau de Waldeyer Ganglions Amygdales vgtations Thymus Tissu lymphode associ aux bronches Ganglions lymphatiques Molle osseuse

RateGanglions msentriques Plaques de Peyer Tissus lymphodes uro-gnital

Le rseau lymphatique

Les ganglions lymphatiques- environ 1000 dans tout lorganisme : surveillance de nombreux territoires- petit organe rniforme, de 1 15 mm de diamtre - disposs sur le trajet des voies lymphatiques La circulation lymphatique seffectue dans un seul sens : tissus ganglions sangPntration de l Ag

Lymphocytes nafs Lymphocytes activs lymphocytes mmoires Vue gnrale

Structure dun ganglion lymphatique- zone CORTICALE : amas ovalaires de lymphocytes B - avant stimulation antignique : follicule PRIMAIRE - 3 5 j aprs avoir rencontr lAg : follicule SECONDAIRE - zone PARACORTICALE : aire thymo-dpendante riche en lymphocytes T et en CPA - zone MEDULLAIRE : zone mixte comprenant des lymphocytes B et T, plasmocytes et macrophages

Zone corticale Zone paracorticale Zone mdullaire

La Rponse Immune Spcifique Schma gnral / ganglionLymphatique affrent Ag priphrie CD4 artre

+/- DCIDC / FDC Follicule lymphode B CD8 Lymphatique effrent

Lymphatique affrent artre

Maturation finale des LB Ac

Lymphatique effrent

Effecteurs T Ly mmoires CTL

Recirculation des lymphocytesLymphocytes nafs dans la circulation sanguine : arrive dans le ganglion Retour des lymphocytes dans le sang par le canal thoracique

Chimiokines/ R de chimiokines +++

Les antignes des aires infectes vont dans les ganglions via le systme lymphatique

La rate- forme ovale, organe lymphode le plus volumineux ( 12 cm de L)- situe dans lhypochondre gauche - branche sur la circulation sanguine : rle +++ puration du sang (100 200 ml/mn) : capture des Ag injects dans la circulation sanguine organe PHAGOCYTAIRE principal : macrophages +++ ex : patients splnectomiss : susceptibilit particulire aux infections bactriennes germes capsuls - pas de drainage par une circulation lymphatique

Structure de la rate : pulpe blanche et pulpe rouge- la pulpe rouge : occupe le plus grand espace, rseau de sinus veineuxet de cordons cellulaires (cordons de Billroth) FILTRE A ANTIGENES Destruction des hmaties - la pulpe blanche : tissus lymphodes sous forme de manchons autour des rameaux artriels, entours de la zone marginale LIEU DE LA REPONSE IMMUNITAIRE

Coupe transversale

Structure de la rate : pulpe blanche

Structure de la rateCapsule fibreuse Zone T artriole Zone B

Vue gnrale

Pulpe rouge / pulpe blanche

Tissu lymphode annex aux muqueuses : MALT (Mucosal Associated Lymphod Tissue)- assure la protection de plus de 400 m2 de muqueuses(respiratoire, digestive, urognitale, oculaire) - comporte du tissus lymphode diffus (qui infiltre toutes les muqueuses) et des structures individualises (plaque de Peyer, appendice, amygdales) - prpondrance de la rponse humorale avec IgA scrtoires +++ (capables de traverser les muqueuses et donc den assurer leur protection) fonction importante dans les ractions immunitaires locales - dveloppement tardif systme li lenvironnement et capable de sadapter en permanence

Tissu lymphode annex aux muqueuses : MALT (Mucosal Associated Lymphod Tissue)- on peut individualiser diffrents systmes:- nasopharynx: NALT (Nasopharyns Associated Lymphod Tissue) - Voies ariennes suprieures : BALT (Bronchus Associated Lymphod Tissue) - Tube digestif : GALT (Gut Associated Lymphod Tissue) : contient lui seul plus de cellules immunitaires que le reste de lorganisme - glande mammaire: synthtisent les IgA scrtoires du lait maternel pour la protection du tube digestif du nouveau-n

Systme lymphode du tube digestif GALT Plaques de Peyer

Rpartition tissulaire des populations lymphocytairesLymphocytes T Lymphocytes B Lymphocytes NK

Sang priphrique Moelle osseuse Thymus Ganglions Rate

70-80 %

10-15 %

10-15 %

5-10 %

80-90 %

5-10 %

99 % 70-80 %

450/mm3 482/mm3 (SD = 164)

CD8+ CD3+

26% (SD = 5)

CD8+ totaux

30,1% (SD = 6)

555/mm3 (SD = 165)

Ratio CD4+ CD3+ / CD8+CD3+

> 0.68

VARIATION DES SOUS POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES AVEC LAGESang J1-11 mois de cordon Lymphocytes % .103/mm3 Cellules T CD3+ % .103/mm3 Cellules T CD4+ % .103/mm3 Cellules T CD8+ % .103/mm3 CD4/CD8 41 5.4 55 3 35 2 29 1.5 1.2 (0.8-1.8) 47 4 64 2.5 41 2 21 0.9 1.9 (1.5-2.9) 1-6 ans 7-17 ans 18-70 ans

46 3.5 64 2.5 37 1.6 29 0.9 1.3 (1-1.6)

40 2.5 70 1.8 37 0.8 30 0.8 1.3 (1-1.4)

32 2 72 1.4 42 0.8 21 0.7 1.2 (1-1.5)

LYMPHOCYTES SANGUINS PERIPHERIQUES sous populationsLymphocytes totaux T-NK: CD2 T: CD3/TCR T auxiliaires: CD4 nafs: CD45RA mmoires: CD45RO T cytox/suppr: CD8 15-30% 5-15% 5-15% 30-60% 100% 80-90% 60-80%

NK: CD16-56, 57 B: CD19

LA LYMPHOPENIE CD4 PATIENTS VIH Marqueur simple du dficit immunitaire T1re phase sroconversion 2me phase asymptomatique 3me phase 4me phase progression SIDA virus

CD4 mois Annes

RESTAURATION IMMUNITAIRE augmentation des CD4CD4/mm3

traitement

500 400 300 200 100

Redistribution 1-5 CD4/mm3/j

CD4 totaux CD4 mmoires CD4 naives Rgnration 0.1 CD4/mm3/j