Transplantation et grossesse - CUEN

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02/01/2018 1 Transplantation et grossesse Transplantation et grossesse Epidémiologie et résultats des grossesses après transplantation Effets de la grossesse sur la fonction du transplant Quels sont les risques pour la mère? Quels risques pour le fœtus? Existe-t-il des facteurs prédictifs du risque materno-fœtal? Quels risques pour les donneuses en cas de grossesse après don? Quelles sont les recommandations des sociétés savantes? Quelle immunosuppression avant et pendant la grossesse?

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Transplantation et grossesse

Transplantation et grossesse

�Epidémiologie et résultats des grossesses après transplantation

�Effets de la grossesse sur la fonction du transplant

�Quels sont les risques pour la mère?

�Quels risques pour le fœtus?

�Existe-t-il des facteurs prédictifs du risque materno-fœtal?

�Quels risques pour les donneuses en cas de grossesse après don?

�Quelles sont les recommandations des sociétés savantes?

�Quelle immunosuppression avant et pendant la grossesse?

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Epidémiologie et résultats des grossesses après transplantation

En 1958, Edith Helm fut la première transplantée rénale enceinte

• 2 ans après sa greffe

• Cas publié en 1963

Murray JE, Reid DE, Harrison JH, Merrill JP. Successful

pregnanciesafter human renal transplantation. N Engl J Med 1963;

269: 341–343.

• Pas d’immunosuppression car la donneuse était sa sœur jumelle Wanda Foster

• Accouchement par césarienne d’un garçon de 3,3 kg

• 2ème grossesse dans les suites avec succès

• Décès en 2011 avec hommage rendu dans l’AJT en tant que la transplantation la plus ancienne de l’histoire de la transplantation.

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La transplantation restaure la fertilité• Fertilité et IRC

• Aménorrhée fréquente dans les stades avancés

• Hyperprolactinémie par réduction de l’élimination rénale

• Augmentation de la production de suppresseurs de l’activité dopaminergique: inhibe la sécrétion de GH

• Augmentation de LH et FSH sans variation durant le cycle entrainant une anovulation

• Impact psychologique : dépression et diminution de la libido

• La transplantation restaure la fertilité et une grossesse a plus de chance de succès chez la jeune femme :

• Risque de grossesses non planifiées plus important

• discuter d’une méthode contraceptive immédiatement après la transplantation chez les jeunes femmes en âge de procréer

Matuszkiewicz-Rowinska et al NDT 2004

Meuwese CL et al. Arch Med Res 2013Finkelstein FO et al Nat Clin Pract Nephrol 2007Davison JM et al J Obstet Gynaecol Res 2003

• Données rétrospectives issues de 4 registres de référence

• National Transplant Pregnancy Registry (NTPR, USA, depuis 1991)

• UK Obstetric Surveillance System (UKOSS) et UK TPR (depuis 1997)

• Registre de l’EDTA

• ANZDATA, Australie et Nouvelle Zélande

• Basées sur la libre déclaration des évènements et de ce fait non exhaustives

Résultats des grossesses après transplantation

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Evolution du nombre de grossesses par type d’organe transplanté

• Augmentation du nombre de grossesses chez les transplantées rénales par rapport aux autres organes transplantés

Armenti et al Clin Transpl 2007

McKay DB NEJM 2006 National Transplantation National Transplantation National Transplantation National Transplantation PregnancyPregnancyPregnancyPregnancy

RegistryRegistryRegistryRegistry (NTPR). 2013 (NTPR). 2013 (NTPR). 2013 (NTPR). 2013

• Le nombre de grossesses par transplantée reste inférieure à la population générale

Gill JS et al AJT 2009

Evolution du nombre de grossesses par transplantée

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Effets de la grossesse sur la fonction du transplant

Modifications physiologiques rénales durant la grossesse normale

Williams D et al. BMJ 2008

• Hyperfiltration rénale

• Augmentation du débit sanguin rénal de 70% et du DFG de 50%

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Modifications physiologiques rénales durant la grossesse d’une patiente transplantée rénale• Le transplant rénal est capable d’adaptation aux modifications physiologiques de la

grossesse

• Evolution de la fonction rénale du transplant pendant la grossesse• Augmentation moyenne de la clairance d’environ 30% au cours du premier trimestre

• Diminution modérée au cours du deuxième trimestre

• Retour à la fonction rénale pré-conception pendant le 3ème trimestre

Kim HW et al Transplantation 2008

• Evolution de la protéinurie pendant la grossesse• Augmentation de la protéinurie supérieure à ce qui est constatée chez la parturiante non transplantée (< 200

mg/24h)

• > 500 mg/24h au cours du 3ème trimestre mais toujours éliminer la pré-éclampsie ou une infection urinaire en cours

• Retour aux valeurs antérieures à la grossesse dans les 3 mois post-partum

Davison JM et al Kidney Int 1985

Quels sont les risques pour la mère?

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Risques maternels potentiels

• HTA gravidique et pré-éclampsie

• Dysfonction du greffon et perte de greffon

• Rejet

• Infections

• Autres complicationsDeshpande NA et al AJT 2011, Coscia LA Clin Transpl 2010

HTA et Pré-éclampsieBramham K et al CJASN 2013

McKay DB NEJM 2006

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HTA et Pré-éclampsieLe risque de pré-éclampsie dépend de la fonction rénale mais

Reste plus élevé que dans la population générale même quand bonne fonction rénale

Deshpande NA et al AJT 2011

Williams D et al. BMJ 2008

27%3.8%

HTA et Pré-éclampsie

• Devenir maternel CKD+HTA vs CKD • Préeclampsie : OR 27.87 vs 3.28

• AKI: OR 253.4 vs 62.4

• Devenir fœtal : CKD+HTA vs CKD • Mort-né : OR 7,29 vs 1.74

• Hypotrophie fœtale : OR 7,49 vs 2.29

• Prématurité : OR 8.6 vs 2.25

Bateman BT et al Am J Obstet Gynecol 2012

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HTA et pré-éclampsie : recommandations• UK guidelines: PA < 140/90

Redman CWG et al, Heart 2011

• Cibles tensionnelles les plus proches des objectifs hors grossesse en cas d’insuffisance d’organe

Recommandations de l’American College of Obstetricians and Gynecology, Obstet Gynecol 2013

• Optimisation de la PA avant la grossesse

• PA < 140/90 si CKD sans PU

• PA < 130/80 si diabète ou alb:creat ratio > 30mg/mmol

ISN KDIGO 2016

• Sont contre-indiquées

• Bloqueurs du système rénine angiotensine: ARB et IEC

• Minoxidil

• Cibles à atteindre avec des molécules autorisées pendant la grossesse

• Labetalol

• Inhibiteurs calciques

• Methyldopa

• Hydralazine

• Furosémide

Traitement de l’HTATératogénicité Tératogénicité Tératogénicité Tératogénicité des des des des ARB et ARB et ARB et ARB et IECIECIECIEC

Risque maximal si exposition au-delà du 1er trimestreNadeem S et al, J Pediatr 2015

Cooper WO et al NEJM 2006

Velazquez-Armenta EY et al Hypertens Pregnancy 2007

Embryoscopie à 11 SA chez une patiente sous IBESARTAN• Kyste ombilical• Retard de formation des membres et

syndactylie• Caryotype : 45XO Syndrome de Turner

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Traitement de l’HTABêtaBêtaBêtaBêta----bloquantsbloquantsbloquantsbloquants

Au-delà du 1er trimestre, hypothétique augmentation du risque d’après une méta-analyse mais données controversées

• De malformations cardiaques

• De Bec de lièvre ou fente palatine

• Anomalie du tube neural

Yakoob MY et al Hypertension 2013

Pas de risque durant le 1er trimestre

Fonction rénale

Effet sur la fonction rénale si créat>150μmol/l avant la grossesse et sur la perte du greffon si HTA traitée pendant la grossesse Levidiotis V et al JASN 2009

Sibanda N et al Transplantation 2007

65%

85%

Pas de diminution de la survie globale des greffons par rapport à la population transplantée sans grossesses

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Rejet aigu

McKay DB NEJM 2006

Risque de DSA

• Étude rétrospective toulousaine de 61 grossesses suivies par Luminex avant et jusqu’à un an après grossesse

• < 5% développent dnDSA (3 patients) dont 1 avec rejet humoral chronique et perte du greffon à 5 ans

Hebral AL et al NDT 2014

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Traitement du rejet aigu • Corticoïdes considérés comme sans risque pendant la

grossesse

Josephson MA et al Semin Nephrol 2011

• ATG : un cas de rejet mixte rapporté

• Pas d’effet sur le déroulement de la grossesse ou le fœtus

• Utilisation concomitante de corticoïdes fortes doses, IVIG et plasmaphérèse

• Pas de données sur l’impact sur le système immunitaire du nouveau-né à long terme

Kutzler HL et al Pharmacotherapy 2016

Kutzler HL et al Pharmacotherapy 2016

• Données limitées dans la littérature

• Traverse le placenta et cas de lymphopénie rapportées chez le nouveau-né

Hyrich KL et al Rheumatology 2014

Traitement du rejet aigu Rituximab

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Infections

• Augmentation du risque d’infections

• En particulier urinaire: 40% d’entre elles feront une infection urinaire, compliquée parfois de pyélonéphrite aiguë favorisée par :

• Reflux

• Dilatation des canaux collecteurs et de l’uretère

• Faire une BU à chaque visite et un ECBU mensuel• Traitement des bactériuries asymptomatiques pendant 15 jours avec un traitement

prophylactique en relai

• Antibiotiques recommandés: nitrofurantoïne et céphalexine (EBPG 2002)

Autres complications obstétricales• Augmentation du risque de césarienne

Bramham K et al CJASN 2013

McKay DB NEJM 2006

Deshpande NA et al AJT 201157%36%

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Quels risques pour le fœtus?

Risques potentiels fœtaux

• Fausses couches

• Prématurité et hypotrophie

• Mortalité périnatale

• Infections fœto-maternelles

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Fausses couches

Deshpande NA et al AJT 2011

Estimé entre 11 et 26% suivant les études contre 8 à 9% dans la population générale

Prématurité et hypotrophie

Bramham K et al CJASN 2013

McKay DB NEJM 2006

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Prématurité et hypotrophie

Deshpande NA et al AJT 201132982420

45.6%12.5%

Mortalité périnatale

Deshpande NA et al AJT 2011

Pas d’augmentation de la mortalité périnatale par rapport à la population générale (en absence de protéinurie, d’HTA ou de dysfonction du greffon)

McKay DB NEJM 2006

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InfectionsRisque lié au CMV• Primo-infection CMV

• 40-50% de transmission au fœtus • 5 à 18% d’infections symptomatiques à la naissance

• Réactivation CMV • 2 % d’infections symptomatiques à la naissance

• Diagnostic fœtal par ponction du liquide amniotique

• Anomalies congénitales liées au CMV• Perte d’audition• Difficultés d’apprentissage• Microcéphalie• Retard mental• Décès périnatal

• Pas de preuve de l’efficacité du traitement de la mère par gancyclovir ou des IVIg anti-CMV pour prévenir la transmission materno-foetale

InfectionsAutres virus

• HSV• Augmentation du risque d’avortement spontané• Risque de transmission fœtale au moment de l’accouchement• Traitement par aciclovir et accouchement par césarienne recommandé pour

diminuer le risque de primo-infection HSV néonatale

• VHB• Prévention de la transmission à la naissance des mère AgHbs+• Vaccination anti-VHB et immunoglobulines anti-Hbs pour prévenir l’infection

néonatale: 90% des nouveaux-nés sont protégés

• VHC• Risque de transmission verticale < 7%

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InfectionsTraitements antiviraux et risque fœtal

• Valganciclovir:

• Risque pour la fertilité fœtale (Genentech, 2016)

• Préférer le valaciclovir considéré comme sans danger en prophylaxie mais moins efficace

• Lamivudine et tenofovir

• considérés comme sans danger pour la prévention de la transmission materno-fœtal de l’hépatite B

Existe-t-il des facteurs prédictifs du risque materno-fœtal?

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Facteurs de risque de pré-éclampsie

• Etude des caractéristiques cliniques maternelles chez les femmes avec une grossesse après transplantation rénale

• Identifier des facteurs pronostiques pour prédire le risque de pré-éclampsie

Majak GB, PlosOne 2017

Facteurs de risque de pré-éclampsie

Majak GB, PlosOne 2017

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Facteurs de risque de pré-éclampsie

Majak GB, PlosOne 2017

Facteurs de risque de pré-éclampsie

Majak GB, PlosOne 2017

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Quels risques pour les donneuses en cas de grossesse après don?

Risque pour les donneuses• Fonction rénale après don de 75 à 80% de la

normale

Kasiske BL et al AJKD 2015

• 3 études montrant une augmentation du risque de complications de la grossesse post-don

• Augmentation du risque d’HTA gravidique et de pré éclampsie comparés à des non donneuses matchées

Garg AX et al NEJM 2015

• Augmentation des diagnostics de prééclampsie, HTA, diabète gestationnel après don vs avant don

Ibrahim HN et al AJT 2009 et Reisaeter AV et al AJT 2009

Garg AX et al NEJM 2015

Ibrahim HN et al AJT 2009

Garg AX et al NEJM 2015

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Quelles sont les recommandations des sociétés savantes?

Timing optimal de la grossesse après transplantation

• Fonction rénale stable et adéquate (créat<150μmol/l) pour envisager une grossesse

McKay DB et al AJT 2005

• American Society of Transplantation: Pas de rejet dans l’année ayant précédé la grossesse, fonction rénale adéquate et stable, pas d’infections en cours et stabilité des dosages d’immunosuppresseurs

Deshpande NA et al Rev Obstet Gynecol 2013

• Envisager une grossesse après la première année de transplantation entraine une meilleure chance de succès de la grossesse

EBPG Expert group Section IV.10 NDT 2002, Fischer T et al AJT 2005

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Timing optimal de la grossesse après transplantation

Meilleur survie des greffons quand grossesses reportées après 3 ans comparées à celles réalisées dans les 2 premières années

Rose C et al, AJT 2016

Programmer la grossesse donne l’opportunité• De mieux contrôler en amont l’activité de la maladie

• D’optimiser les chiffres de pression artérielle et de protéinurie

• D’interrompre les médications potentiellement tératogènes

• D’informer le couple sur les risques fœtaux et maternelles pendant la grossesse et dans la période post-partum

• Hypotrophie

• Prématurité

• Prééclampsie

• Mort fœtale

• Détérioration de la fonction rénale maternelle

Williams D et al. BMJ 2008

• De discuter d’éventuelles risques de transmission en cas de maladie génétique rénale (maladies kystiques, métaboliques, de la membrane basale glomérulaire)

Wilkinson H. BJOG An Int J Obstet Gynaecol 2011

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Mesures associéesAcide acétylsalicylique

Recommandé à partir du 3ème mois de gestation chez les sujets à risque (CKD et maladies auto-immunes)

Gillon TER et al. PLoS One 2014

Duley L et al Cochrane Database Syst Rev2007

National Institute for Health and Care Excellence NICE 2016

• Apparition chez 30% des patientes qui n’avaient pas de protéinurie avant la grossesse

Stratta P et al J Nephrol 2006

• Augmentation du risque de complications materno-fœtales

Ferrazzani S et al Am J Obstet Gynecol 1990

Imbasciati E et al Am J Nephrol 1991

• Contrôle de la protéinurie indispensable avant d’envisager toute grossesse dans la mesure du possible

• Optimiser le traitement de la maladie rénale sous-jacente et de l’HTA

• Envisager une anticoagulation préventive en cas de protéinurie

Mesures associéesOptimisation de la protéinurie avant la grossesseOptimisation de la protéinurie avant la grossesseOptimisation de la protéinurie avant la grossesseOptimisation de la protéinurie avant la grossesse

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• Diagnostic préimplantatoire• à proposer dans le cadre de maladie rénale génétique au stade de blastocystes à 8

cellules: prélèvement d’une à 2 cellules à la recherche de mutations dans le cadre d’un Alport ou d’une PKAD

Thornhill AR et al Human Reprod 2005De Rycke M et al, Mol Hum Reprod 2005

• Intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire incluant• Sage-femme• médecin généraliste• Psychologue• Généticien clinicien• Supports medias (web, video)

Agricola E et al BMC Med Inform Decis Mak 2014Hamill LL et al Proc Nutr Soc 2014

Mesures associées

Quelle immunosuppression avant et pendant et après la grossesse?

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Difficultés rencontrées • Modifications du volume sanguin pendant la grossesse et du métabolisme

placentaire : modifications de la biodisponibilité des immunosuppresseurs

• Diagnostic de rejet difficile à appréhender étant donné l’augmentation artificielle de la fonction rénale : une variation même minime de la fonction rénale peut témoigner d’un rejet

McKay DB et al NEJM 2006

• Nécessité d’un monitoring précis de la fonction rénale et des taux résiduels des immunosuppresseurs pendant toute la période et juste après la grossesse

• Risque potentiellement tératogène de certains immunosuppresseurs nécessitant des modifications de l’immunosuppression en amont de la grossesse

Monitoring des CNI pendant la grossesse• 88 grossesses de 75 transplantées

• Diminution moyenne de la créatininémie de 14 μmol/L

• Diminution de la tacrolémie de 5.8±2.8 à 4.2±1.8 ng/ml

• Diminution de la ciclosporinémie de 125.1±65.1 à 75.4±35 ng/ml

• Augmentation moyenne de la dose de CNI de 20 à 25% pendant la grossesse

Kim H et al Clin Transplant 2015

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Dans l’idéal mesure de la fraction non liée de CNI résiduelle mais compliquée en pratique courante

Monitoring des CNI pendant la grossesse

Hebert MF et al Transplantation 2013

Données expérimentales dans la grossesse

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Recommandations françaises

Métabolisme fœtal des immunosuppresseurs• Traversée de la barrière materno-foeto-placentaire

Ostensen M Lupus 2004

• Effets sur le développement fœtal

• Passage hépatique fœtal après traversée de la barrière placentaire puis entrée dans la circulation fœtale McKay DB et al NEJM 2006

• Position particulière du foie fœtal entre la veine ombilicale et la veine cave inférieure fœtale

• Tous les agents pharmacologiques traverse le placenta

• La distribution fœtale des médicaments dépend de facteurs pharmacocinétique et dynamique complexes dépendant de

• La solubilité du médicament

• Le poids moléculaire du médicament

• Le système enzymatique de métabolisation de la drogue

• Expression différente entre le tissu placentaire et les tissus fœtaux

• Forte variation de son expression suivant le stade d’ontogénie

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• Concentration de tacrolimus dans le cordon ombilical

• 71% de la concentration maternelle

• P-Glycoprotéine placentaire : transport inverse du tacrolimus du fœtus vers la mère

• Effet du tacrolimus sur le développement fœtal pas connu et considérer comme sans conséquence pendant grossesse et allaitement

Armenti VT Transpl Rev 2008

Bramham K et al CJASN 2013

Zheng S et al Br J Clin Pharmacol 2013

Métabolisme fœtal des immunosuppresseursCNI/Tacrolimus

Effet de la ciclosporine chez le rat: anomalies du développement rénal avec prédisposition à l’IRC et l’HTA dans la vie adulte

Slabiak-Blaz N et al Kidney Blood Press Res 2015

Métabolisme fœtal des immunosuppresseursCNI/Ciclosporine

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• Prednisone, méthylprednisolone, dexaméthasone et cortisol

• Traversent le placenta mais 90% est métabolisée par le placenta avant d’atteindre le foetus (McKay DB et al NEJM 2006)

• Fœtus protégé des effets secondaires des corticoïdes sauf si très fortes doses: cas d’insuffisance surrénalienne rapportés

Métabolisme fœtal des immunosuppresseursCorticostéroïdes

• Passage dans la circulation fœtale mais impossibilité pour le fœtus de métaboliser AZA en 6-mercaptopurine : pas d’inosinatepyrophosphorylase

• (McKay DB et al NEJM 2006)

• Pas de risque particulier pour le fœtus (McKay DB et al Prog transplant 2006)

Métabolisme fœtal des immunosuppresseursAzathioprine

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• Substitués par azathioprine en général (McKay DB et al AJT 2005)

• Augmentation de l’incidence d’avortement spontanée (45 à 49%) et d’anomalies congénitales (23 à 27%) (Coscia LA et al Best PractRes Clin Obstet Gynaecol 2014)

• Anomalies oculaires et des oreilles

• Agénésie du corps calleux, spina bifida

• Anomalies cardiaques

• Malformations rénales

• Hernies diaphragmatiques

• Déformations du squelettes

• fentes labiales ou palatines

• Contre-indication absolue de son utilisation pendant la grossesse

• Arrêt au moins 6 semaines avant toute conception

• Risque chez les femmes en âge de procréer ayant un conjoint transplanté sous cellcept non démontré mais pointé par l’ANSM en avril 2016

Perez-Aytes A et al Am J Med Genet A 2008

Métabolisme fœtal des immunosuppresseursMycophénolates

• Etude de registre américain NTPR (1991-2014)

• Effet de la période d’arrêt du MPA sur le devenir de la grossesse et la survie du greffon à 5 ans

King et al AJT 2017

Métabolisme fœtal des immunosuppresseursMycophénolates

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• Peu de données

• Sifontis et al, Transplantation 2006 : 7 cas de grossesses sous sirolimus

• 3 fausses couches vs 4 grossesses menées à terme

• Pas de malformations mais

• un switch de sirolimus à AZA pendant le 1er

trimestre

• Un switch de mycophenolate à sirolimus à 24 semaines avec des malformations typiques du mycophenolate à la naissance

• Autres travaux ne rapportant pas d’effet du sirolimus sur le fœtus

Chu S-H et al Transplant Proc 2008

Guardia O et al Transplantation 2006

Framarino dei Malatesta M et al Transplantation 2011

Jankowska I et al Transplant Proc 2004

Sifontis et al, Transplantation 2006

Métabolisme fœtal des immunosuppresseursInhibiteurs de mTor/Sirolimus

• Un cas de transplantée cardiaque : pas d’effet fœtal retrouvé alors que la concentration de la mère et du cordon ombilicale identique et persistante à J5

Fiocchi R et al AJT 2016

• Cas de transplantées rénales : pas de malformations congénitales rapportées

Carta P et al Transplant Int 2015Veroux M et al Transplant Int 2011

• Autres études nécessaires pour confirmer ces données

Fiocchi R et al AJT 2016

Métabolisme fœtal des immunosuppresseursInhibiteurs de mTor/Everolimus

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• Pas de données chez l’homme

• Expression de CTLA4 par les T CD4+ déciduales pendant la grossesse normale

• Modèle animal montrant un effet anti-abortif de CTLA4-Ig

Xu YY et al Trends in Molecular Medicine 2017

Li W et al, Journal of Reproductive Immunology 2013

Métabolisme fœtal des immunosuppresseursInhibiteurs de la costimulation/Belatacept

Allaitement et immunosuppresseurs

Constantinescu S et al. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2014

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Conclusions

• Nécessité dans la mesure du possible de planifier la grossesse en contexte de transplantation rénale

• Meilleurs résultats obtenus quand préparation de la parturiante et contrôle des facteurs de mauvais pronostique

• Grossesses à haut-risque : intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire incluant• Sage-femme• médecin généraliste• Psychologue• Généticien clinicien• Supports medias (web, video)

Agricola E et al BMC Med Inform Decis Mak 2014Hamill LL et al Proc Nutr Soc 2014

• Meilleurs résultats obtenus quand monitoring rapproché anténatal

• Manque de biomarqueurs permettant de mieux identifier les patientes à haut risque de pré-éclampsie

Annexes

Thervet E, Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2013 ; 15 (2) : 170-80

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Annexes

Thervet E, Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2013 ; 15 (2) : 170-80