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Biothérapies en Rhumatologie item # 198 Pr Ph. DIEUDÉ Service de Rhumatologie Hôpital Bichat Claude Bernard Cours DCEM3 - 2014 1
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BiothérapiesenRhumatologie
item#198
PrPh.DIEUDÉServicedeRhumatologie
HôpitalBichatClaudeBernardCoursDCEM3-2014 1
§ Ilestfortementrecommandéd’avoirassimilélesno8onsdecetexposéavantdevenirenED
§ L’ouvragederéférenceenrhumatologieestceluiduCOFEREdi8onElsevierMasson
Aver8ssement
CoursDCEM3-2014 2
§ Ou8l«biologique»dirigécontreuneciblespécifiquedelaréac8onimmunitaireimpliquéedanslesprocessusphysiopathologiquesd’unemaladie
§ 2condi8ons:§ AvoirpréalablementidenJfiéuneciblethérapeuJquelaplusspécifiquepossible
§ EtreencapacitédecréerdesouJls«biologiques»parex:anJcorpsmonoclonaux,protéinesdefusion,etc…
Défini8on
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Biothérapies:quelsobjec8fs?
§ Bloquerunecytokinepro-inflammatoire
§ Neutraliseruntypecellulairespécifique
§ Neutraliserl’ac8vitéd’unecellule
Mécanismesd’ac8on
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Interac8onphysiologique
Mécanismesd’ac8on
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Blocaged’unecytokine
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Mécanismesd’ac8on
Blocaged’unrécepteur
Différentstypesdemolécules
An8corpsmonoclonaux
infliximab
rituximab
adalimumab
golimumabtocilizumab
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Différentstypesdemolécules
§ Acmonoclonalchimérique«XIMAB»
§ Acmonoclonalhumanisé«ZIMAB»
§ Acmonoclonalhumain«MUMAB»infliximab
rituximab
adalimumab
golimumabtocilizumab
An8corpsmonoclonaux
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Différentstypesdemolécules
Protéinesdefusion
Abatacept
Etanercept
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Différentstypesdemolécules
ProtéinehumainerecombinanteAntagonistedurécepteurdel’IL-1 Anakinra
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Différentstypesdemolécules
Fab’humanisé(«ZUMAB»),pégylé(«PEGOL»)
CertolizumabpegolAutresbiothérapiesan8-TNF
Différentstypesdemolécules
Infiltrats LT, LB et
macrophages
Biothérapies:exempledelaPR
Infiltrats LT, LB et
macrophages
Biothérapies:exempledelaPR
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Biothérapies&PR:ciblescellulaires…
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Biothérapies&PR:ciblescytokiniques
CoursDCEM3-2014
Biothérapies&PR:historique…
1990 2000 ‘05
MTX SSZ HCQ CQ Gold Cyc-A AZA PNC
Biologic drug clinical trials
ÈredesbiothérapiesÈre pré-biothérapie
Etanercept(1998)
Adalimumab
Abatacept
Rituximab
Anakinra
Leflunomide (1998)
Golimumab Certolizumab (Tocilizumab*)
‘06 ‘03
Year of FDA Approval
‘01 ‘09
Infliximab
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Biothérapies&PR:objec8fs?
§ Contrôlerl’ac8vitédelamaladie:diminuer,voirestopper,l’inflamma8on
§ Préveniroustopperladestruc8onostéo-ar8culaire
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Recommanda8onsEULAR2013
SmolenJS,etal.AnnRheumDis2013;0:1–18
Diagnos8ccliniquedelapolyarthriterhumatoïde
DémarreravecleMTXouune
associa8on1decsDMARDs
Associeravecunefaibledosedecor8coïdesàcourt-terme
Démarreravecleléflunomideoulasulfasalazineseulouenassocia8on2
EchecdelaphaseI:alleràlaphaseII
Objec8fageintdansles6mois** Con8nuerOuiNon
+-
+-
Pasdecontre-indica8onauméthotrexate Contre-indica8onauméthotrexate
**:rémissionEULAR-ACRouLDA
Biothérapies&PR:indica8ons?
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Echec ou manque d’efficacité et/ou
toxicité en phase I
Ajouter un agent biologique2
aTNF ou Abatacept ou Tocilizumab
(Rituximab sous certaines conditions)
Echec de la phase II : aller à la phase III
Objectif atteint dans les 6 mois** Continuer Oui Non
Facteurs de mauvais pronostic présents Facteurs de mauvais pronostic absents
Changer pour un deuxième csDMARD2
Leflunomide, sulfasalazine, méthotrexate seul ou en
association2 (idéalement avec l’ajout d’un corticoïde
comme ci-dessus)
Objectif atteint dans les 6 mois** Non
FR/ACPA, particulièrement à des niveaux élevés, activité de la maladie très élevée,
destructions articulaires précoces
**: rémission EULAR-ACR ou LDA Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–18
Recommanda8onsEULAR2013
Biothérapies&PR:indica8ons?
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Focussurlesan8-TNFα
PrincipauxeffetsindésirablesGénéraux
Infliximab:céphalées,nausées,fièvre,ur8cairevoirebronchospasmepdtlaperfusionPossibleréac8onsd’hypersensibilitéretardée.Etanerceptetadalimumab:40%deréac8onsaupointd’injec8on
ImmunogénicitéDysimmunité
Acan8-infliximab(13%);Associa8onsystéma8quedel’infliximabauMTX.Appari8ond’Acan8-DNAna8favecles3produits(15%);descasdelupusetdemaladiesdémyélinisantesontétérapportés.
Infec8ons
Infec8onsrespiratoiresetORLengénéralpeugravesTuberculosenotammentextra-pulmonaire(50%)etdisséminée(30%),souventprécoce.Ils’agitsouventderéac8va8on;undépistagesystéma8queavanttraitementestnécessaireProphylaxie indiquée si infec8on non ou mal traitée, séquellesradiographiques,IDRphlycténulaire.Infec8onsopportunistes:listériose,aspergillose,histoplasmose….
Oncogénicité
Pasdeconclusiondéfini8veCoursDCEM3-2014
Vous su i ve z depu i splusieursmoishommede35 ans, sans antécédent,pour une spondylarthriteanky l o s an t e . I l e s tactuellementenéchecde3 AINS successifs etdécidez d’instaurer unebiothérapie an8-TNFalpha
q Faitrechercherdesantécédentsdecancerq FaitrechercherunevaccinaJonrécenteparvaccinvivant
q Faitrechercherunterrainallergique,notammentauxpénicillines
q Comprenduneradiographieduthoraxdefaceq Doitfairerechercherunetuberculoselatente
Aproposdebiothérapiesan8-TNFenrhumatologiequellessontlesproposi8onsexactesconcernantlebilanpré-biothérapie?
þ Faitrechercherdesantécédentsdecancerþ FaitrechercherunevaccinaJonrécenteparvaccinvivant
q Faitrechercherunterrainallergique,notammentauxpénicillines
þ Comprenduneradiographieduthoraxdefaceþ Doitfairerechercherunetuberculoselatente
Aproposdebiothérapiesan8-TNFenrhumatologiequellessontlesproposi8onsexactesconcernantlebilanpré-biothérapie?
Focussurlesan8-TNFα
h<p://www.cri-net.comCoursDCEM3-2014
Focussurlesan8-TNFα
h<p://www.cri-net.comCoursDCEM3-2014
Focussurlesan8-TNFα
h<p://www.cri-net.comCoursDCEM3-2014
q Rifinah®2cps/j3moisq Rifinah®2cps/j6moisq Rimifon®3-5mg/kg/j9moisq Rifadine®10mg/kg/j+Pirilene®20mg/kg/j2moisq Rifadine®10mg/kg/j4mois
LetestdesangtotalIFN-γrevientposi8f.Quellessontlesproposi8onsexactesconcernantl’an8bioprophylaxiedelatuberculoselatente?
þ Rifinah®2cps/j3moisq Rifinah®2cps/j6moisþ Rimifon®3-5mg/kg/j9moisþ Rifadine®10mg/kg/j+Pirilene®20mg/kg/j2moisþ Rifadine®10mg/kg/j4mois
LetestdesangtotalIFN-γrevientposi8f.Quellessontlesproposi8onsexactesconcernantl’an8bioprophylaxiedelatuberculoselatente?
RechercheruneITLavantdedébuterunan8-TNF
-ATCDdevaccinaJonparleBCG-RésultatdesIDRanciennes-Naissancedansunpaysd’endémie-AntécédentspersonnelsetfamiliauxdeTB-NoJondecontageoudePIanciennenontraitée*-TraitementsanJ-tuberculeux<1970*
RecommandaDonsAFSSAPSRecommandaDonsHAS2006
Marie<eX,etal.AnnRheumDis2012
INTERROGATOIRE EX.CLINIQUE RxPULMONAIRE IGRA*
QuanJFERON-Gold®&T-SPOT-TB®
«ReplacingTSTwithIGRAfordeterminingLTBIallowedtheproporDonofpaDentswithimmune-mediatedinflammatorydiseasesneedingprophylacDcanD-TBanDbioDcsbeforebeginninganD-TNFagentstobereducedbyhalf.»
*InterferonGammaReleaseAssay
AbsenceITLouTBacJve
DébuteranJ-TNF
www.CRI.frRecommandaDonsHAS2006*SPLFFraisseP.RevMalRespir2012
RechercheruneITLavantdedébuterunan8-TNF
AbsenceITLouTBacJve ITL+ouàfortrisque
DébuteranJ-TNF
DébuteranJ-TNF3semaineaprès
débutABprophylaxiewww.CRI.fr
RecommandaDonsHAS2006
Rifinah®2cps/j3moisouRimifon®3-5mg/kg/j9moisouRifadine®10mg/kg/j+Pirilene®20mg/kg/j2moisouRifadine®10mg/kg/j4mois*
*SPLFFraisseP.RevMalRespir2012
RechercheruneITLavantdedébuterunan8-TNF
AbsenceITLouTBacJve ITL+ouàfortrisque TBacJve+
DébuteranJ-TNF
DébuteranJ-TNF3semaineaprès
débutABprophylaxie
Quadrithérapie2moispuisRifinah®2cps/j10à16mois
DébuteranJ-TNFaprès2moisdequadrithérapie
ET• NégaJvitérechercheBK• NormalisaJonclinique• NormalisaJonRx
www.CRI.frRecommandaDonsHAS2006
Rifinah®2cps/j3moisouRimifon®3-5mg/kg/j9moisouRifadine®10mg/kg/j+Pirilene®20mg/kg/j2moisouRifadine®10mg/kg/j4mois*
*SPLFFraisseP.RevMalRespir2012
RechercheruneITLavantdedébuterunan8-TNF
q AnJgrippalnasalq Fièvrejauneq AnJgrippalSC/IMq AnJ-pneumococciqueq ROR
Parmilesvaccinsci-dessouslesquelsnedoiventpasetreréalisessousbiothérapiean8-TNF?
þ AnJgrippalnasalþ Fièvrejauneq AnJgrippalSC/IMq AnJ-pneumococciqueþ ROR
Parmilesvaccinsci-dessouslesquelsnedoiventpasêtreréaliséssousbiothérapiean8-TNF?
Focussurlesan8-TNFαVaccina8ons
h<p://www.cri-net.comCoursDCEM3-2014
MadameZ.49ans,OriginaireduCambodgePolyarthriteRhumatoïde,érosive,an8-CCP+MTX15mg/sem–Cortancyl6mg/jTraitéeparBiothérapiean8-TNFalphadepuis6moisPousséeisoléed’unemonoarthritedugenouGLiquide synovial : 20 000 E/mm3….prédominancelymphocytaire–stérileaudirectetà48h
q RadiographiesbilatéralesetcomparaJvesdes2genoux
q NouvelleponcJondeliquidesynovialq Biopsiesynovialeq TDMthoraciqueq PET-TDM
Afind’éliminerundiagnos8cd’arthritetuberculeuse,parmila/lesexplora8on(s)ci-dessousla/lesquelle(s)réalisez-vous?
q RadiographiesbilatéralesetcomparaJvesdes2genoux
q NouvelleponcJondeliquidesynovialþ Biopsiesynovialeq TDMthoraciqueq PET-TDM
Afind’éliminerundiagnos8cd’arthritetuberculeuse,parmila/lesexplora8on(s)ci-dessousla/lesquelle(s)réalisez-vous?
Ottaviani S, et al. Joint Bone Spine. 2013
q AugmenterlaposologiedescorJcoïdesq Diminuerlaposologiedescoritoïdesq ArrêtdescorJcoïdesq ArrêtdelabiothérapieanJ-TNFq Miseenrouted’unequadrithérapieanJ-BK
Auvudesrésultatsdelabiopsiesynovialequellessontlesmesuresthérapeu8quesquevousmegezenplace?
þ AugmenterlaposologiedescorJcoïdesq Diminuerlaposologiedescoritoïdesq ArrêtdescorJcoïdesþ ArrêtdelabiothérapieanJ-TNFþ Miseenrouted’unequadrithérapieanJ-BK
Auvudesrésultatsdelabiopsiesynovialequellessontlesmesuresthérapeu8quesquevousmegezenplace?
Après3moisde traitementbienconduitMmeZprésenteunemajora8ondesonarthritedugenouavecfistulisa8onàlapeauauniveauducreuxpoplité.VousréalisezuneIRMdugenou.
q Criseaiguëdegouqeq Arthriteaiguërhumatoïdeq SyndromeinflammatoiredereconsJtuJonimmune(IRIS)
q ArthriteaiguësepJqueàgermebanalq Hémarthrose
Aproposdecegemajora8ondel’arthritequelleestl’é8ologielaplusprobable
q Criseaiguëdegouqeq Arthriteaiguërhumatoïdeþ SyndromeinflammatoiredereconsJtuJonimmune(IRIS)
q ArthriteaiguësepJqueàgermebanalq Hémarthrose
Aproposdecegemajora8ondel’arthritequelleestl’é8ologielaplusprobable
TBacJve+
Quadrithérapie2moispuisRifinah®2cps/j10à16mois Débuteran8-TNFaprès
2moisdequadrithérapieET• NégaJvitérechercheBK• NormalisaJonclinique• NormalisaJonRxPoursuivreletraitementan8-TB16-18moisReconsidérerl’intérêt
d’unebiothérapiean8TNFdanscegeindica8on+++
Autrebiothérapienonan8TNF…
www.CRI.fr
Tuberculoseac8vesous-an8-TNF
TTTan8-BK:qqtrucs...
Danslarecherchedel’ITBLlestestsparIGRAnesontpaslapanacée…IsoniazidepourraitavoirunemoinsbonnetolérancehépaJqueencasdebiothérapieanJ-TNFassociéeEffetinducteurdelarifampicinepeut(doit?)conduireàunemajoraJondelacorJcothérapiegénéraled’environ50%delaposologieiniJaleAqenJonausyndromederestauraJonimmunitaire!
Décisionthérapeu8que
Biothérapies
CorJcoïdes/AINS
DMARD
Médico-économique
Comorbidités
Traitementprécoce
Treat-to-target
Tightcontrol
ObjecJfthérapeuJque
BiothérapiesetRIC:synthèse
CoursDCEM3-2014
§ Siques8onsalorsuniquementparemailetsurlecours
§ Mercidenepassaturermaboitemaillaveilledel’examen…
CoursDCEM3-2016 50
