Nouveautes dans le SAPL 2014 - rhumatologie-bichat.comrhumatologie-bichat.com/Meyer2014.pdf ·...

Nouveautés dans le syndrome des anti-phospholipides 2014 CHU Bichat, Paris

NouveautNouveautééss dansdans le le syndrome des antisyndrome des anti--

phospholipidesphospholipides (SAPL)(SAPL)en 2014en 2014

O. MeyerCHU Bichat – 75018 Paris

Université D. Diderot Paris VII


Conflits d’intérets

NEANT


« Why anti-PL antibodysyndromeshould be onyour radar »

Uthman I,Khamashta M,TheRheumatol,2014,8 (2)25-26


SAPL I / SAPL II

Ensemble des manifestations cliniques -thrombotiques-non thrombotiquesAssociées à une catégorie d’autoanticorps groupés sous le nom (erroné) d’anticorps « anti-phospholipides »Peuvent exister SEULES= SAPL IASSOCIEES à diverses maladies=SAPL II


SAPL primaire/secondaire


Evolution du SAPL vers un LES:3 à 10%


Les autoanticorps précèdent la

survenue d’un lupus clinique

Arbuckle MR New Engl J Med 2003; 349: 1526-33


Detection of Autoantibodies before Diagnosis and before the Onset ofSymptoms in 130 Patients with Systemic Lupus Erythematosus.

Arbuckle MR et al. N Engl J Med 2003;349:1526-1533.


The chemical structure of PS(a) and CL (diphosphatidyl glycerol)(b)

Barka NE In « autoantibodies » JB Peter Y Shoenfeld ed. Elsevier 1996 p.630-641


Fausse sérologie syphilitique

BWVDRLKlineKolmer

-->IgM aCL

TPHAIFNelson

Ig anti-tréponème


Cible protéique des « APL »


Structure de la beta2GP-I

1. Bêta-2-GPI : cible principale des anticoagulants circulants dépistés par le test dRVVT

2. Structure de la bêta-2-GPI :5 domaines avec ponts disulfure2 configurations:Soluble : aspect en « beignet » (forme réduite)Fixée à un phospholipide membranaire : aspect en « hameçon » (forme oxydée)


Schematic Representation of the Crystal Structure (Fishhook Configuration) of β2-Glycoprotein I (β2GPI).

Giannakopoulos B, Krilis SA. N Engl J Med 2013;368:1033-1044.


Novel assays of thrombogenic pathogenicity in the antiphospholipidsyndrome based on the detection of molecular oxidative modification of

the major autoantigen β2-glycoprotein I

Arthritis & RheumatismVolume 63, Issue 9, pages 2774-2782, 31 AUG 2011 DOI: 10.1002/art.30383http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.30383/full#fig4


Fonctions de la Beta2-GPIAnticoagulantes

-Inhibition de la génération de Thrombine-Inhibition de l’activation FX-Inhibition de l’activation du FXI-Inhibition de l’activation du FXII-Inhibition de l’activation plaquettaire-Inhibition de l’activité du TF (voie extrinsèque)

Procoagulantes

-Inhibition de l’activation Prot C-Inhibition de l’inactivation du FVa par Prot C activée-Inhibition de Prot S-Inhibition de la voie anticoagulante de Prot Z-Inhibition de l’activité tPA

Autres-clairance des cellules apoptotiques-régulation de l’activation du complément (favorise fixation du facteur H sur C3b et action

facteur I)-fonction « scavenger » du LPS bactérien …


Principales cibles des anticorps antiphospholipides (cofacteurs)

β2 glycoprotéine IProthrombineProtéine CProtéine SFacteur XAnnexine VFacteur H du complémentKininogène haut poids moléculaire (HMWK)Kininogène bas poids moléculaire (LMWK)Autres ?


Détection d’un

anticoagulant circulant

JS Levine et al. NewEngl J Med 2002; 346: 752-763


Prévalence des anticorps aPLPopulation Prévalence RemarqueFemme enceinte 1 à 2%Femme avec morbidité grossesse

pertes fœtales6%9%

Population avec AVC 14%Population avec infarctus myocarde 11%

Population avec TVPCohorte « MAISTHRO »

10% (?)1,1% 3,6%

ACL IgG/IgMLAC

LED cohorte John Hopkins (prévalence des aPL)

47%32,5%26%

ACL IgG/A/MAnti-β2GPI IgG/A/MLAC

LED cohorte chinoise 4,6%4,7%

ACLLAC

LED (prévalence du SAPL clinique)MexiqueEspagneAngleterreChine

5 à 15%15%148,3%6,3%


Antiphospholipid antibody overlapin SLE

M. Petri Lupus 2010; 19: 419-23


SAPL : Critères de classification de Sapporo / Sydney 2006

1 crit1 critèère clinique objectifre clinique objectif 1 crit1 critèère biologique (contrôlre biologique (contrôléé àà 12 12 semsem))

Soit vasculaireThrombose artérielleThrombose veineuseThrombose petits vaisseaux

Soit obstétrical3 FCS (< 10 sem)1 mort fœtale (> 10 sem)Prématurité associée à

ÉclampsiePré-éclampsieInsuffisance placentaire

Anticardiolipine (taux moyen ou élevéIgG ou IgM)Anti-β2GPI (> 95ème percentile) IgG ou IgMAnticoagulant circulant « lupique »(dRVVT, TCA)

+


Confirmation (>12 weeks) of initial antiphospholipidantibody positivity depends on the antiphospholipid

antibody profile

Journal of Thrombosis and HaemostasisVolume 11, Issue 8, pages 1527-1531, 14 AUG 2013 DOI: 10.1111/jth.12264http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.12264/full#jth12264-fig-0001


Association IgA anti-beta2 GPI et thromboses ?

Murthy V et al. Arthritis Rheum 2013; 65: 3186-93


SAPL

Nouveautés Cliniques


Comment se manifesteun syndrome des anti-phospholipides ?

Comment se manifesteun syndrome des anti-phospholipides ?

Thrombosesveineuses

ThrombosesartériellesPeau

SNC Foie TD

Os

Coeur

Polymorphisme cliniquePolymorphisme clinique

PoumonRein

Glandes surrénal

es Rein

SNC


Les APL augmentent le risque de thrombose

Distinguer sujets porteurs asymptomatiques et sujets ayant déjà fait une thrombosePeu d’études prospectives. Beaucoup d’études rétrospectivesRisque TVP plus élevé chez sujets aux ATCD de TVPMétaanalyse : RR=1,41 (IC95% = 0,99 – 2,36)Risque si sevrage d’anticoagulant

ACL : RR= 1,53 (IC95% = 0,76 – 3,11)LAC : RR=2,83 (IC95% = 0,83 – 9,64)

Risque cumulé de thrombose veineuse chez sujets porteurs 3 anticorps (« triple positifs »)

Cumulé à 10 ans : 37,1% (IC95% = 19,9 – 54,3)Annuel : 5,3%


Pic d’incidence des thromboses veineuses et artérielles au cours du SAPL


Risques de thrombose veineuse au cours du lupus

E. Somers et al J Rheumatol 2002; 29: 2531 J Hopkins University

Cohorte de 678 LEDFréquence de la TVP : 5,1/1000 personne-annéeProbabilité de faire une 1ère TVP durant 20 ans

LAC+ : 42% (21-63) = x 5ACL+ : 34% (11-57) = x 2,8


QuantitQuantitéé des anticorpsdes anticorps1. aCL et anti-β2GPI IgG : taux élevés = risque accru2. ACC allongement important = risque identique à

allongement modéré3. Association de plusieurs types d’aPL = risque accru

ACL + anti-β2GPI > aCL seul ou anti-β2GPI seulACC + aCL + anti-β2GPI > aCL seul ou anti-β2GPI seul ou ACC seul (?) ou aCL + anti-β2GPIAnti-PS/PT ???

Confection de « MATRICE » (score) de risque de thrombose

Tous les APL sont-ils associés au risque de thrombose ? sinon « thrombogènes »


Incidence rate of thrombosis during the follow-up in 142LA positive patients grouped according to the presence

or absence of anti-β2GPI and/or anti-PT

n Thrombotic events (n)

Incidence of thrombosis (% per patient-year)

Multivariate hazard ratio (95% CI) P

LA 30 2 1.6 Reference –

LA + anti-PT 34 5 5.5 1.59 (0.95–2.15) 0.22

LA + anti-β2GPI 29 7 5.6 1.62 (1.00–2.39) 0.08

LA + anti-PT + anti-β2GPI 49 19 8.4 2.60 (1.35–5.01) 0.004

Adjusted for age, sex, previous thrombosis, and aCL titers > 40 GPL or MPL units

Journal of Thrombosis and HaemostasisVolume 3, Issue 6, pages 1231-1238, 9 JUN 2005 DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01295.xhttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1538-7836.2005.01295.x/full#f1


Clinical accuracy for diagnosis of antiphospholipidsyndrome in systemic lupus erythematosus: evaluation of

23 possible combinations of antiphospholipid antibody specificities

Journal of Thrombosis and HaemostasisVolume 10, Issue 12, pages 2512-2518, 12 DEC 2012 DOI: 10.1111/jth.12014http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.12014/full#f2


Tous les APL sont-ils associés au risque de thrombose ? sinon « thrombogènes »

QualitQualitéé des anticorpsdes anticorps1. Isotypes des anticorps

IgG > IgM > IgA (?)2. Cibles des anticorps

ACC(dRVTT) > ACC(KCT)(?) > β2GPI > aPT (?)> aCL

3. Épitopes de la cibleβ2GPI domaine 1 (Glyco40-Arg43) > β2GPI domaine 1 (autres épitopes) >> β2GPI domaine V


Risk of venous thrombosis according to type of antiphospholipid antibody (global forest plot)

Raynaud Q et al. Autoimmunity Rev 2014; in press


Risk of arterial thrombosis according to type of antiphospholipid antibody (global forest plot)

Raynaud Q et al. Autoimmunity Rev 2014; in press


Score d’Otomo (2012) et risque de thrombose

5 tests d’hémostase+

6 ELISAs (quantitatifs) IgG et IgMACLβ2GPIPS/PT

Score > 30 confère OR = 5,27 (IC95% = 2,32–11,95)Score d’Otomo est un facteur de risque indépendant


Score d’Otomo233 patients / 46 thromboses

Score % accident de thrombose

0 101-9 26

10-29 29

30-59 56>60 89


Score clinico-biologique du St Thomas Hospital « GAPSS » (2013)

« GAPSS » = Global AntiPhospholipid Syndrome Score6 paramètres affectés d’un coefficient (maxi = 20)

1. Hyperlipidémie2. HTA3. aCL-IgG/M4. Anti-β2GPI G/M5. Anti-PS/PT G/M6. ACC

Seuil entre risque faible et risque élevé = 11Sensibilité : 71% ; spécificité 79% chez les LED


Score global « GAPSS »(Sciascia S. Rheumatol.,2013;52;1397-403 )

Paramètre Coefficient

Hyperlipidémie 3

Hypertension artérielle 1

Anticardiolipine IgG/M 5

Anti β2 GPI IgG/M 4

AntiPS/PT IgG/M 3

Anticoagulant circulant lupique (ACC) 4


Anticorps anti-domaine I de β2GPI

Le domaine I porte les épitopes immunodominantsÉpitopes cryptiques quand β2GPI est sous forme circulaire = épitopes conformationnelsLes anti-domaine I β2GPI reconnaissant (Gly40-Arg43) prolongent les temps de coagulation (dRVVT)In vivo le domaine I β2GPI neutralise le pouvoir thrombogène de APL polyclonaux injectés à l’animalLes anti-domaine I β2GPI sont associés au

Risque de thrombose (OR=3,5) [IC95% = 2,3 – 5,4] Etude rétrospectiveRisque d’accident obstétrical (OR=2,4) [IC95% = 1,4 – 4,3] Etude rétrospective.Etude prospective française : RR=3,64 [IC95% = 1,26 – 10,35]

Prévalence variable selon méthode de détection : 20 à 85%, moyenne 55%Titre plus élevé chez les SAPL « triple positifs »Persistance au cours du temps : ?? (non testé)


Le SAPL « séronégatif » existe-t-il ?[R. Cervera Autoimmunity Rev 2012; 11: 581-4]

Définition : 1 (ou +) critères cliniques0 critère biologique (vérifié)Absence d’autres APL « atypiques »• IgA aCL, anti-β2GPI • Antimitochondrie V• Anti-PS/PT IgG/A/M • Anti-« mélange » PL• Anti-PEA IgG/M

Prévalence ?Une série décrite (n=67= dont 56 SAPL I et 11 SAPL II (LED)Signes évocateurs (manifestations NON thrombotiques de SAPL)• Livedo reticularis • Pseudo-SEP• Raynaud • Anomalies signal IRM cérébrale• Migraine • Valvulopathie mitrale / aortique• Dysfonction cognitive • Thrombopénie• Convulsions • 1 ou 2 FCS < 10 sem• Chorée


Manifestations cliniques rares ou non thrombotiques

1. CardiovasculairesValvesCoronaires

2. Neuropsychiatriques3. Dermatologiques4. Rénales5. Syndrome catastrophique des APL (CAPS)6. Pulmonaires


Principales manifestations cardiaques du SAPL

Maladies coronariennesInfarctus du myocarde aiguAngine instableOcclusions de by-pass coronaire et d’angioplastiesCardiomyopathie ischémique

Maladies valvulairesVégétationsEndocardite pseudo-infectieuseÉpaississement et dysfonction valvulaire

Thrombus intra-cavitaire


Coronaires et SAPL

Prévalence de l’infarctus du myocarde : 5,5% inaugural : 2,8%Prévalence de l’ischémie myocardique infraclinique : 29,6% (=Nx7)Rôle des anti-oxLDL dans la génèse de l’athérosclérose (?)


Facteurs prédictifs de maladie coronarienne au cours du LES

M. Pétri 2000 : 264 patients – 3000 visites

Variable OR (intervalle de confiance 95 %) Valeur p

Age 1,08 (1,05 - 1,09) 0,001

Homocystéinémie * 1,05 (1,01 - 1,10) 0,02

Obésité 2,78 (1,61 - 4,76) 0,06

HTA 5,69 (3,53 - 9,18) 0,001

Diabète sucré 4,63 (2,75 - 7,82) 0,004

Créatinine élevée 2,77 (1,79 - 4,27) 0,02

Anticoagulant circulant 3,79 (2,51 - 5,72) 0,002

Corticothérapie (cumulée) RR = 1,7 (1,2 - 2,4) 0,0024

* 15 % des lupus ont une élevation anormale de l'homocystéine


Valves cardiaques et SAPL

[S. Zuily Circulation 2011; 124: 215-24]Prévalence des valvulopathies au cours du LED/SAPL:1656 LED : OR=3,13 (IC95% = 2,31 – 4,24) si APL +Prévalence de l’endocardite de Libman Sacks : OR=3,51 (IC95% = 1,93 – 6,38)Si ACC+ : OR=5,88 (IC95% = 2,92 – 11,84)Si aCL+ : OR=5,63 (IC95% = 3,53 – 8,97)Mortalité de la chirurgie valvulaire : 12,5% (n=33 valves)


Localisation Localisation endocarditiqueendocarditique du du SAPL II /LESSAPL II /LES


Manifestations neuropsychiatriques du SAPL

ThrombosesAITAVCEncéphalopathie aigue ischémiqueThrombose veineuse cérébrale

ConvulsionsCéphalées / migrainesChoréePseudo-SEPMyélite transverseHypertention intracrânienne

Autres syndromes neurologiquesSurdité sensorielleSyndrome de Guillain-BarréAmnésie globale transitoireSyndromes oculairesDystonie – syndrome parkinsonienParalysie supranucléaireprogressive

Dysfonction cognitiveDémenceAutres syndromes psychiatriques

DépressionPsychoses


AVCcérebelleux


SAPL cérébral

Multiples hypersignauxdanssubstanceblanche


Manifestations neuropsychiatriques rares des enfants de mère SAPL

[N. Abisror Sem Arthritis Rheum 2013; 43: 348-51]Registre européen134 observationsAbsence de thrombose ou de lupus néonatalTroubles psychiatriques chez 4 enfants

1 cas d’autisme1 cas d’enfant hyperactif1 cas de troubles alimentaires, retard psychomoteur1 cas d’hypotonie axiale / retard psychomoteur

3 autres cas d’autisme rapportés avec anti-β2GPI apparus à 3 et 5 mois


Manifestations dermatologiques du syndrome des antiphospholipides

Livédo réticulaireUlcérations cutanées

Vascularite livédoïde ou atrophie blancheUlcère post-thrombotiqueLarge ulcération ressemblant à un Pyoderma gangrenosum

Lésions cutanées pseudo-vasculitiquesPurpuraÉrythème palmaire ou plantaireEngeluresNodulesLésions cutanées type maladie de Degos

Nécroses cutanées superficielles extensivesGangrènes distalesPhlébites superficiellesMultiples hémorragies en flammèche sous-unguéalesAnétodermiePurpura thrombopénique


Livedo réticulaire


Syndrome de Sneddon et SAPL

Sneddon = livedo + AVCs ischémiques (+APL 40-50%)Livédo : prévalence 16-25%

LED/SAPL II : 36% vs SAPL I : 16%Femme : 26% vs hommes : 16%Latino-américains : 40% vs autres : 13%Enfant : 6% ; adultes > 50 ans : 13%

SAPL: livédo ramifié (= reticularis) à mailles ouvertesSneddon: livedo à mailles larges (= racemosa)Le SAPL est-il une étiologie du Sneddon ou un diagnostic différentiel ?


Rein et SAPL

Epidémiologie : 10 – 40% (70% dans le CAPS)Principaux vaisseaux concernés :

Artère rénale • Sténose• Thrombose / HTA• Infarctus rénal• IRA ischémique

Veine rénale : • Thrombose + VCI

Vaisseaux intrarénaux• HTA• IRA• IRC• MAT / CAPS


Thrombose artère intrarénale


Principales lésions intrarénales du SAPL

Aigues ChroniquesGlomérules

Prolifération mésangialeMésangiolyseCollapsus des capillaires glomérulairesIrrégularité des membranes basales « double contour »Dépôts subendothéliauxThrombi intracapillairesInfarctus thrombotiques / hémorragiques

ArtériolesOcclusion thrombotique récenteThrombi luminairesŒdème / dégénération endothéliumŒdème mucoïde subendothélialNécrose

MAT avec ou sans nMAT avec ou sans néécrose focalecrose focale

GlomérulesÉpaississement des basalesDisparition cellulaireRétraction du bouquet glomérulaireÉlargissement espace de BowmanObsolescence ischémiqueSclérose glomérulaire globale ou segmentaire

ArtériolesThrombi muraux organisésRecanalisation de thrombi occlusifsMicroanévrysmesLésions plexiformesFibrose subendothélialeHyperplasie musculaire concentriqueProlifération myofibroblastiqueFibrose diffuse

Atrophie ischémique


LES + SAPLLES + SAPL


Syndrome catastrophique des APL « CAPS »

Critères de classification 2003 [R. Asherson Lupus 2003; 12: 530-4]

1. Atteinte d’au moins 3 organes, systèmes, tissus2. Symptômes développés en moins d’une semaine3. Confirmation anatomopath. d’occlusion des petits

vaisseaux dans au moins 1 organe4. Présence confirmée (à 6 sem. intervalle) anti-PL

CAPS certain : 4 critèresCAPS probable

Critères 2+3+4 et seulement 2 organesCritères 1+2+3 et absence de 2ème dosage confirmatifCritères 1+2+4Critères 1+3+4 et 3ème évènement survenu entre 1 sem et 1 mois après début, malgré traitement anticoagulant


Profil clinique du « CAPS »

Prévalence : 1% des SAPLRegistre international : 441 observations (2013)Tableau dominé par :

ARDS (hémorragie alvéolaire)MAT avec insuffisance rénale aigueThromboses cérébrales, myocardiques, digestives, cutanées, reins, surrénales, rate...)Thrombopénie : 46%Hémolyse : 30%Signes de CIVD : 15% ; signes de SHU : 15%Inaugural du SAPL : 45%

Associé au SAPLI : 46%SAPLII / LED : 40%SAPLII / lupoïde : 5%SAPLII / autres MAI : 9%

Facteurs déclenchantsInfection : 22%Chirurgie : 10%Sevrage / insuffisance AVK : 8%Prise médicament : 7%Obstétrical : 7%Néoplasie : 5%Poussée LED : 3%


Parenté antigénique Agents infectieux/Beta2-GPI

Willis R et al. Ann NY Acad Sci 2013; 1285: 44-58


Induction des anti-beta2GPI par la proteine H de streptocoquepyogenes

Journal of Thrombosis and HaemostasisVolume 9, Issue 12, pages 2447-2456, 1 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04532.xhttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1538-7836.2011.04532.x/full#f6


Hémorragie intra-cérébrale et syndrome catastrophique du SAPL


Thromboses hépatique/splénique


Nécrose hémorragique surrénale


Copyright ©2010 BMJ Publishing Group Ltd.

Cohen, D. et al. BMJ 2010;340:c2541

Manifestations histologiques classiques du syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS)


SAPL – thrombose capillaire


Mortalité du CAPS

Avant 2001 : 53%Après 2001 : 33%Plus faible chez l’enfant que chez l’adulte : 26% vs 40%


« CAPS » et grossesse

1 série française de 13 femmes [G. Hanouna Rheumatol 2013; 52: 163541]

Contexte : Syndrome « HELPP » 12 casPré-éclampsie 6 casEclampsie 3 cas

Mortalité périnatale : 54% !Mortalité maternelle : immédiate : 0% ; à long terme : 2/13

(mort subite)Tableau clinique : AH / MAT / schizocytoseGrossesses ultérieures : 2 syndromes HELLP/7Récidive CAPS hors grossesse : 3,2% (post-infection 28%)


Principales manifestations pulmonaires du SAPL

Embolie pulmonaire / Infarctus pulmonaireHTAPThrombose artérielle pulmonaireMicrothrombiSyndrome de détresse respiratoire aiguëHémorragie intra-alvéolaireSyndrome du post-partum (fièvre, pleurésie, dyspnée)Alvéolite fibrosante


Hémorragie intra-alvéolaire (HIA) et SAPL I (hors « CAPS »)

[Cartin-Ceba R Arthritis Care Res 2014; 66: 301-10]

Série rétrospective de 18 cas en 15 ans (Mayo Clinic)Age moyen = 43 ansTableau clinique de détresse respiratoire aiguë, hémorragie intra-alvéolaire diffuse avec sidérophages ou LBAJamais inauguralSurvient chez des SAPL déjà anciens et traités : médiane 5,9 ans [1,4 – 7,9]Plusieurs épisodes : médiane 3 [1 – 4]Pronostic sévère : 6/18 décès : 5 par HIA, 1 par infectionHistologie : capillarite pulmonaireTraitement des formes ayant survécu :

CorticoïdesCorticoïdes + cyclophosphamideCorticoïdes + cyclophosphamide + rituximabCorticoïdes + rituximab + mycophénolate

23 autres cas dans littérature


Grossesse et SAPL


Principales complications associées aux APL

Fausses couches précoces spontanées répétéesMort fœtale tardivePrééclampsieSyndrome « HELLP » (Hemolysis,Elevated Liver

enzymes,Low Platelet count)

EclampsieRetard de croissance intra-utérin (RCIU)Prématurité


Facteurs prédictifs initiaux d’une évolution fœtale défavorable

M. Petri, Arthritis Rheum 1999; 47 : abst. 1396 S303N = 220 grossesses du LES avec 27 échecs

C3 abaissé p = 0,07Anti-ADN natif élevés p = 0,07Créatininémie élevée p = 0,047Hématurie p = 0,04LA p = 0,0008Anti-CL p = 0,0048Opinion globale du médecin p = 0,02SLEDAI élevé p = 0,09


APL et risque obstétrical

Études rétrospectives et observationnellesACC + aCL + anti-β2GPI risque élevéD’autant plus que

• Antécédent de perte fœtale• LES associé

Étude prospective « PROMISSE » multicentrique (2012)(Predictors of pregnancy outcome : biomarkers in APLS and SLE)

Seul l’ACC (isolé ou associé) confère un risque accru (toutes complications)anti-β2GPI : IgG ou IgM : pas de risque accruAnti-CL : IgG ou IgM : pas de risque accru

Autres facteurs indépendants de sur-risque :LEDAntécédent de thromboseJeune âge maternelMais PAS antécédent de perte fœtale (!)Taux élevé du récepteur soluble du VEGF (sFlt1),=inhibiteur des protéines pro-angiogéniques placentaires (PIGF):ratio sFlt1/PIGF élevé.


Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence oflupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients

with antiphospholipid antibodies

Arthritis & RheumatismVolume 64, Issue 7, pages 2311-2318, 26 JUN 2012 DOI: 10.1002/art.34402http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.34402/full#fig2


Mort-nés et aPL

Mort-nés=APGAR à 0 après 1 et 5 min.et absence de signe de vie , après 20 sem. de gestationRisque Relatif en cas de présence d’aPL:-IgG aCL:RR=5,09 (95%CI=2,44-10,65)-IgG aBeta2 GPI:RR=2,87 (95%CI=1,05-7,88)-IgM aCL ou IgM aBeta2 GPI :NS

[R Silver et al.Obstet.Gynecol 2013,122:641-657]


(Pré)-éclampsie sévère <34 sem

Risque tous âges gestationnels confondus:OR=2,93 [1,51-5,69]si aPL+Risque de prééclampsie:OR=2,86 [1,37-5,98]Risque de prééclampsie sévère:OR=11,15 [2,66-46,75] si présence d’anti-CL.20% des prééclampsies sévères < 34 sem ont un aPL contre 6% des formes > 34 sem.


Insuffisance placentaire

Risque de Retard de Croissance Intra-utérin ou de Placenta Praevia <34 sem si présence d’aPL: OR=4,58 [ 2,0-10,51]


SAPL obstétrical et risque de thrombose

Étude observationnelle française (2012)1592 femmes ayant eu > 3 fausses -couches consécutivesSuivi de 10 ansRisque de thrombose augmenté si aPL+

surtout si ACC+


CourbeCourbe de Kaplande Kaplan--Meier Meier àà 12 12 ansans du du risquerisquethrombotiquethrombotique chez les patients avec SAPL chez les patients avec SAPL

primaireprimaire obstobstéétricaltrical (APS(APS--RSA)RSA)

Martinez-Zamora M A et al. Ann Rheum Disdoi:10.1136/ard.2011.153817

©2011 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism


TRAITEMENTTRAITEMENT


Prise en charge thérapeutique du SAPL

1. Traitement curatif / prévention secondaire du SAPL

2. Prévention primaire chez porteurs d’APL

Distinguer


SAPL:prévention secondaire.Incidence cumulée de récidive de thrombose selon la prise ou non d’AVK

Journal of Thrombosis and HaemostasisVolume 8, Issue 2, pages 237-242, 30 OCT 2009 DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03674.xhttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1538-7836.2009.03674.x/full#f3


AVK:quel est l’INR optimal pour prévenir les récidives?

Khamashta et al.

New Engl J of Med1995;332:993


Recommandations thérapeutiques

1. SAPL certain + 1ère TVP2 études prospectives : INR entre 2 et 3 = INR > 3

2. SAPL certain + 1ère thrombose artérielle (AVC)INR entre 2 et 3 récidive = 30%INR entre 2 et 3 = AAS 100 mg/j pour AVC avec taux faibles ACLINR entre 2 et 3 + AAS > AAS seul [suivi sans AVC à 4 ans : 74% de non récidive vs 25% (étude contrôlée, faible effectif)]AAS + clopidrogel > AAS ou AAS + AVK [taux de récidive à 90 j AVC minime / AIT = 8,2% vs 11,7%] .... Mais statut APL inconnu [Wang Y New Engl J Med 2013; 369: 11-19]

3. SAPL : thrombose récidivante malgré INR entre 2 et 3Amener INR entre 3 et 4Changer AVK pour HPBM : 87% non récidive à 3 ansNouveaux anticoagulants (?)Autres traitements (?)


Stratification du risque de récidive

Profil sérologique Profil clinique

Haut risque Haut risque

‐ ACC+‐ Triple positivité (ACC+aCL+aβ2 GPI)‐ Taux moyen / élevé persistant

d’aCL isolés

‐ LES‐ Présence de facteurs de risque

cardiovasculaires associés‐ Thrombose artérielle préalable‐ Récidive de thrombose (artérielle,

veineuse ou les 2) durant le traitement anticoagulant

Faible risque Faible risque

‐ Positivité isolée, intermittente àtaux faible d’aCL ou d’aβ2 GPI

‐ 1 épisode préalable de TVP

Risque incertain Risque incertain

‐ Thrombopénie ‐ Valvulopathie‐ Livedo réticulaire


Principales situations à risque en cas de SAPL

1. Contraception oestro-progestative2. Contraception progestative pure3. Grossesse4. Post-partum5. Procréation médicalement assistée :

stimulation hormonale6. THS (??)

1. Risque thromboembolique2. Risque infarctus myocarde (?)/AVC-AIT


Recommandations thérapeutiques selon situation clinico-biologique

Scénario clinique Recommandation

SAPL certain + 1ère TVP AVK avec INR entre 2 et 3

SAPL certain + 1ère thrombose artérielle AVK INR > 3OuAssociation aspirine 100 mg et AVK INR

entre 2 et 3

Patient non lupique1er AVC non cardioemboliqueProfil APL faible risqueFacteur de risques réversibles

Antiagrégants (2?)

Thrombose veineuse ou artérielle chez un patient ne remplissant pas les critères biologiques révisés (2006) de SAPL

Prise en charge identique à celle de la population générale avec thrombose veineuse ou artérielle


Prévention secondaire:besoins non satisfaits

Fréquence des récidives (artérielles ou veineuses) sous traitement (AVK ou AAS)

1. 26,8% à 5 ans (n=59 PAPS)[Turiel M, Stroke 2005;36:1490-4]

2. -- 12,1% 12,1% àà 1 an (n=131, 62% PAPS)1 an (n=131, 62% PAPS)-- 26,1% 26,1% àà 5 ans5 ans-- 44,2% 44,2% àà 10 ans10 ans

[[PengoPengo V ,J V ,J ThrombThromb HaemostHaemost 2010;8:2372010;8:237--42]42]


Incidence cumulée de thromboses selon la présentation initiale dun SAPL

Journal of Thrombosis and HaemostasisVolume 8, Issue 2, pages 237-242, 30 OCT 2009 DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03674.xhttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1538-7836.2009.03674.x/full#f2


Nouveaux anticoagulants oraux

2 catégoriesAnti-FXa (rivaroxaban = Xarelto® ; apixaban = Eliquis® ; endoxaban = Lixiana®)Anti-thrombine (dabigatran = Pradaxa®)

Cas isolés rapportés dans le SAPLDabigatran / Pradaxa® : 5 cas (pas d’AMM TVP)Rivaroxaban / Xarelto ® : 1 cas (AMM TVP) 0 récidive avec 5 mois suivi (!)

Étude contrôlée en cours : « RAPS » (rivaroxaban in APS) : compare AVK (INR 2,5) vs Xarelto®Contre-indications : grossesse et allaitement


Autres médicaments adjuvants

Statines (fluvastatine et rosuvastatine) : inhibent expression in vitro TF endothélial PAR-1 (protease activated receptor), PAR-2 et VEGF [Lopez Pedrera C Curr Rheumatol Rep 2012; 14: 87-94]Hydroxychloroquine

Si lupus / SAPL II : ouiSi SAPL I :(?)

Étude prospective, non randomisée, française sur 3 ans : 40 SAPL I AVK + 400 mg HCQ vs AVK + placebo taux récidive TVP = 0 vs 30% [Schmidt-Tanguy A. J Thromb Haemost 2013; 11: 1927-9]Rituximab (hors CAPS) : étude « RITAPS » ouverte phase II : activitésur thrombopénie, manifestations neurologiques non thrombotiques, ulcérations veineuses, ... [Erkan O. Arthr Rheum 2013; 65: 464-71]Ig IV : prévention récidives : 5 cas rapportés [Sciascia S. Clin ExpRheum 2012; 30: 409-413]Eculizumab (Soliris®) : anti-fraction C5 : « CAPS » réfractaires avec MATDefibrotide (Prociclide®): inhibiteur TF :« CAPS » réfractaires


Dimerization of β2GPI by anti-β2GPI autoantibodies from humans and mice thatspontaneously develop APS potentiate thrombus formation in vivo which is

attenuated by the A1-A1 inhibitor.

Giannakopoulos B , and Krilis S Blood 2014;123:955-956

©2014 by American Society of Hematology


Inhibition of thrombus size in male (NZW × BXSB)F1 mice by A1-A1.

Kolyada A et al. Blood 2014;123:1090-1097



Traitement du « CAPS »

Absence d’étude « contrôlée »Associe :

En 1ère ligne • Corticoïdes forte dose + bolus• Cyclophosphamide IV• Echanges plasmatiques• Anticoagulant : héparine IV

En 2ème ligne • Ig IV (?)• Rituximab (?)• Eculizumab (?),Defibrotide (?)


SAPL : quand peut-on arrêter un traitement anticoagulant ?

1. Cas simplissime : 1 TVP disparition vérifiée à 6 mois d’intervalle des APL (ACC / aCL / aβ2GPI)

2. Cas simple (?)1 seule TVPProfil faible risqueAbsence de LEDFacteur favorisant transitoire

3. Cas (très) difficileSAPL enfantAbsence de récidive à long terme

(NON ADMIS PAR LES EXPERTS INTERNATIONAUX)

En pratique:


Manifestations obstétricales

Y Sherer The antiphospholipid syndrome Bio-Rad


SAPL obstétrical : prise en charge thérapeutique / prévention secondaire

Situation clinique Traitement proposé Preuve d’efficacité

Consensus

Fausses couches précoces répétées (<10 sem)

AAS (80 mg/j) AAS + héparine (dose prophylactique) = Lovenox 0,4 ml/24h ou Fragmine 5000 UI/j

++++

Non

Mort fœtale (> 10 sem) AAS + héparine (dose prophylactique, puis curative) = Lovenox 100 UI/kg/24h jusqu’à6 sem post partum(facteurs de risque : LED/MAIs ; ATCD thrombose ; ATCD morbidité obstétricale, triple positivité APL)

+? Oui

Pré-éclampsie AAS + héparine (facteur de risque = ATC thrombose)

?

Retard croissance intra-utérin

AAS + héparine non fractionnée 0

Prématurité Aucun (sauf pré-éclampsie ou retard de croissance intra-utérin)


Activités des Héparines

Antithrombine (anticoagulante)Anticomplémentaire (antiinflammatoire)Favorise l’invasion trophoblastique


HBPM vs AAS et prévention de la (pré)éclampsie,RCIU,prématurité

Rodger M A et al. Blood 2014;123:822-828



Forest plot of the primary outcome: RR (95% CI) of live birthsHeparin and aspirin versus aspirin

Mak A et al. Rheumatology 2010;49:281-288

© The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: [email protected]


Forest plot of the secondary outcome: RR (95% CI) of pre-eclampsia.




Forest plot of the secondary outcome: RR (95% CI) of preterm labour.




Prévention PRIMAIRE des porteurs APL

1. Thromboses et Aspirine (AAS)

Métaanalyse : 10 études observationnelles1 étude interventionnelle:

AAS prévient le 1er accident artériel

1 étude contrôlée /randomisée (n=98):AAS (80 mg/j) = placebo

Thromboses et Hydroxychloroquine

1 étude controlée randomisée multicentrique (réseau « APS ACTION ») chez patients asymptomatiques avec aPLpersistants (sans maladie autoimmune): en cours

2. Accidents obstétricaux: AAS 85 à 100mg/j seul


Prévention primaire des thrombosesAAS versus AAS + AVK ?

[Cuadrado et al Rheumatol 2014; 53: 275-284]Étude « ALIWAPAS »

Prospective Randomisée Ouverte ContrôléePopulation : LED ou SAPL purement obstétrical3 bras

AAS 75 à 125 mgAAS 75 à 125 mg + AVK (INR 1,5)Bras observationnel (AAS pour 65/66)

Inclusions prévues n=1000 ; réelles n=232 !Durée du suivi

5 ans

Résultats : incidence des thromboses : Total:8/166 vs 7/66HR=2,43 (95% CI=0,87-6,79)

Conclusion Absence de différence significativePlus d’hémorragies dans bras AAS + AVKMoins bonne acceptabilité des AVK


Prévention primaire des porteurs d’APL:recommandations

Situation Action Force de la recommandation

Patient ayant un lupus Recherche régulière d’APL NC

Patient à haut risque : ACC ou triple association Taux moyen ou élevé

Contrôle strict des facteurs de risque

NC

Patient avec APL en situation à risque : chirurgie, immobilisation, post partum

HBPM dose préventive 1 C

Patient ayant un lupus et ACC ou ACL à taux moyen ou élevé

Hydroxychloroquine 1B (ou 2B)

Patient ayant un lupus et ACC ou ACL à taux moyen ou élevé

Prévention Aspirine faible dose

2B

NC = non chiffrée


SAPL

PRONOSTIC VITAL / SURVIE


SAPL : Morbidité / Mortalité

[Cervera R Ann Rheum Dis 2014 online doi:10.1136/annrheumdis-2013-204838]

Europhospholipid project (n=1000) 53% SAPL I ; 47 % SAPL IISuivi = 10 ans (80% patients « traités » entre 1999-2009)Accidents de thrombose : 16,6% (0-5 ans) ; 14,4% (6-10 ans)Probabilité de survie à 10 ans : 90,7%SMR (na) = 1,8 (IC 95%:1,5-2,1)Causes de décès :

Thrombose 36,5% Infections 26,9% Hémorragies 10%CAPS : 0,9% mortalité : 55,6%Grossesses (n=127 patientes – 188 épisodes) : 72,9% enfants vivants

Pertes fœtales précoces 16,5 % Retard croissance intra-utérine 26,3%Prématurité 48,2%

Améliorer la prise en charge thérapeutique !


Kaplan–Meier survival curve of the total cohort showing a 94.7% probability of remaining alive at 5 years and 90.7% at 10 years from the time of entry into the

study.

Cervera R et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204838

©2014 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism


SAPL

CONCLUSIONS


Conclusions

34 ans après sa description princeps (Soulié/Boffa),le SAPL conserve beaucoup d’incertitudes:

-standardisation des techniques de dosage des aPL-pathogénicité des aPL (role direct?)-parmi tous les aPL,quels sont les anticorps pathogènes?-prise en charge thérapeutique reste basée sur avis d’experts

(faiblesses des rares études controlées)Bonne prise en charge curative des thromboses V. et +/- A.Prévention des récidives thrombotiques reste médiocre Le « CAPS » garde une mortalité très élevéePrise en charge obstétricale (complications tardives) est àrepenser.

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