Nouvelles biothérapies Pr Jacques Sany Pau,4 mai 2006.

Nouvelles biothérapiesNouvelles biothérapies

Pr Jacques SanyPr Jacques Sany

Pau,4 mai 2006Pau,4 mai 2006

De nombreuses interactions cellulairessont impliquées dans la physiopathologie de la PR

Cellule B

Cellule T

Cellule présenta

nt l’antigèn

eCellule B ou

macrophage

SynoviocytesPannus

Dommagescartilagineux

Production de collagénases et autres protéases

IL-1 etTNF- Chondrocytes

Facteur Rhumatoïd

e

Facteurs solubles

et contact direct cellule–cellule

Complexes immunsProduits bactériens

IL-1, TNF-, etc

Macrophage

IL-1

HLA

-DR

Arend W, Dayer

Cytokines lymphocytaires•IL2•INFg•IL12•IL15•IL17•IL22•RANKL•IL4•IL10•IL13

INF

Cascade de cytokines

Cytokines monocytaires•IL1b•TNFa•IL6•IL12•IL18•GM CSF

Déséquilibre cytokinique dans Déséquilibre cytokinique dans la synovite rhumatoidela synovite rhumatoide

IL-1, TNFIL-6, IL-8MMPs

IL-10sTNFR, IL1raTIMPs

Pro-inflammation Anti-inflammation

principales stratégies des principales stratégies des biothérapies dans la biothérapies dans la

polyarthrite rhumatoïdepolyarthrite rhumatoïdeanticorps monoclonauxanticorps monoclonaux:: -anti-lymphocytes T ou B-anti-lymphocytes T ou B -anti-cytokine (TNF-anti-cytokine (TNF,IL1,IL6),IL1,IL6) -anti-molécules d’adhésion-anti-molécules d’adhésion

récepteurs solublesrécepteurs solubles du TNFdu TNFantagoniste du récepteur de l’IL1antagoniste du récepteur de l’IL1blocage du 2°signal de la réponse blocage du 2°signal de la réponse immunitaire des lymphocytes T:CTLA4Igimmunitaire des lymphocytes T:CTLA4Igaction sur la action sur la signalisationsignalisation intra-cellulaire: intra-cellulaire:

inhibiteurs des caspasesinhibiteurs des caspases

biothérapies en dehors des anti-TNFbiothérapies en dehors des anti-TNFanticorps monoclonal anti-lymphocytes Banticorps monoclonal anti-lymphocytes B

( anti-CD 20 ):rituximab:mabthera( anti-CD 20 ):rituximab:mabthera®®

blocage du 2° signal de la réponse blocage du 2° signal de la réponse

immunitaire:CTLA4Ig:abatacept (blocage du immunitaire:CTLA4Ig:abatacept (blocage du contact B7-CD28 entre cellules dendritiques et contact B7-CD28 entre cellules dendritiques et lymphocytes T)lymphocytes T)

anticorps monoclonaux anti-IL6anticorps monoclonaux anti-IL6 inhibition des voies de la signalisation:inhibition des voies de la signalisation:

NF kappa B,MAP kinases(p38)NF kappa B,MAP kinases(p38)

Anticorps anti-lymphocytes BAnticorps anti-lymphocytes B

Une biothérapie d’avenirUne biothérapie d’avenir

-Rôle clé des LB dans les maladies auto-immunes

-LB: bons présentateurs d’autoAg capables d’activer des LT autoréactifs:

rôle de CPA, molécules de coactivation CD80 et CD86

Rituximab: moléculeRituximab: molécule

Ac monoclonal

chimérique spécifique

Régions variables d’un

Ac murin anti CD20

fusionné avec fragments

constants d’une chaine

lourde humaine IgG1

+ chaine légère Kappa

Les autres biothérapiesLes autres biothérapies3. Anti CD20: Rituximab3. Anti CD20: Rituximab

ACR 2002 - D’après Edwards (446)

Inflammation

AnticorpsTNFIL-1

IL-15CD20

(depleté)

BTAg

Ag

Ag

C'

Rituximab

?

Présentationde l'antigène

Anticorps monoclonal anti-CD 20 des lymphocytes B

B-cell ExpressionB-cell Expression

Longo DL et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosley; 2001.Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity, ASM Press; 2001.

rituximabrituximab

Étude double aveugle controlée:EdwardsÉtude double aveugle controlée:Edwards

161 PR actives malgré MTX (DAS 6,8 à 6,9 )161 PR actives malgré MTX (DAS 6,8 à 6,9 )

-Rituximab 1000mg J1,J15-Rituximab 1000mg J1,J15

-Rituximab+cyclophosphamide-Rituximab+cyclophosphamide

-Rituximab +MTX-Rituximab +MTX

-MTX seul-MTX seul

New England J Med,2004,350,2572-2581New England J Med,2004,350,2572-2581

Réponse ACR à 6 mois dans une cohorte intermédiaire de PR réfractaires aux traitements de fond, traités par rituximab seul ou associé Réponse ACR à 6 mois dans une cohorte intermédiaire de PR réfractaires aux traitements de fond, traités par rituximab seul ou associé

au méthotrexate (MTX) ou au cyclophosphamide (CYP) comparé au méthotrexate seul (étude contrôlée randomisée). au méthotrexate (MTX) ou au cyclophosphamide (CYP) comparé au méthotrexate seul (étude contrôlée randomisée).

*** *** pp < 0,001 ; ** < 0,001 ; ** pp < 0,01 < 0,01

Les autres biothérapiesLes autres biothérapies3. Anti CD20: Rituximab3. Anti CD20: Rituximab

PR en échec de MTXMTX / RTX (1gX2) / RTX+Endoxan (750mgX2) / RTX+MTX

Edwards, et al. N Engl J Med. 2004;350:2572-2581. [Evidence Level A]

0

20

40

60

80

0 20 40 60 80 100 120

Weeks

Pati

en

ts w

ith

AC

R20 (

%)

MTX

R

R+CTX

R+MTX

rituximabrituximabrésultats à 6 mois:résultats à 6 mois:

-ACR 50:43% R+MTX-ACR 50:43% R+MTX

41%R+cyclophosphamide41%R+cyclophosphamide

13% MTX seul13% MTX seul

-ACR 20:atteint dans 65 à 76% des cas -ACR 20:atteint dans 65 à 76% des cas traités par rituximab contre 38% avec MTX seultraités par rituximab contre 38% avec MTX seul

-réponse EULAR 83 à 85% avec le -réponse EULAR 83 à 85% avec le rituximab contre 50% avec MTX seulrituximab contre 50% avec MTX seul

résultats maintenus à 48 semainesrésultats maintenus à 48 semaines

à 104 semaines:ACR 70 dans 45% des cas à 104 semaines:ACR 70 dans 45% des cas sous R+MTXsous R+MTX

rituximabrituximabeffets indésirableseffets indésirables::

-tolérance des deux premières perfusions:36% -tolérance des deux premières perfusions:36% contre 70% dans les lymphomescontre 70% dans les lymphomes

-infection sévère:2,5% MTX seul-infection sévère:2,5% MTX seul 3,3% Rituximab3,3% Rituximab

effets biologiqueseffets biologiques:: -déplétion sélective majeure des B CD20 -déplétion sélective majeure des B CD20

pendant 24 semainespendant 24 semaines -diminution du facteur rhumatoïde-diminution du facteur rhumatoïde -légère baisse des immunoglobulines dans les -légère baisse des immunoglobulines dans les

limites de la normalelimites de la normale -pas d’effet sur les anticorps anti-tétaniques-pas d’effet sur les anticorps anti-tétaniques -anticorps anti-chimériques:4,3% sans -anticorps anti-chimériques:4,3% sans

correspondance cliniquecorrespondance cliniquepas d’étude sur l’évolution structuralepas d’étude sur l’évolution structurale

rituximab associé au rituximab associé au methotrexate:étude DANCERmethotrexate:étude DANCER

24° semaine Placebo(n:122) RTX 500mg(n:123) RTX 1g (n:122)24° semaine Placebo(n:122) RTX 500mg(n:123) RTX 1g (n:122)

ACR 20 ACR 20 28% 55%28% 55%** 54%**** 54%**

ACR 50ACR 50 13% 33%** 34%** 13% 33%** 34%**

ACR 70ACR 70 5% 13%* 20%* 5% 13%* 20%*

DASDAS 6,1 4,9 4,5 6,1 4,9 4,5

Changt DASChangt DAS -0,67 -1,79** -2,05** -0,67 -1,79** -2,05**

Effets indEffets ind 2,7% 7,3% 6,8% 2,7% 7,3% 6,8% *p<0,05 **p<0.0001 *p<0,05 **p<0.0001

DANCER — Changes in DAS28 at 24 Weeks (RF-positive Patients, ITT)

Placebo(n=122)

Rituximab2 x 500 mg

(n=123)

Rituximab2 x 1000 mg

(n=122)

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

*p<0.0001 vs placebo

*

*

DANCER — Mean Change in HAQ at 24 Weeks(RF positive Patients, ITT)

Placebo (n=122)Rituximab 2 x 500 mg (n=123)Rituximab 2 x 1000 mg (n=122) MCID = minimum Clinically Important Difference

-0.5

-0.3

-0.1

0 4 8 12 16 20 24

Weeks

Mea

n c

han

ge

in H

AQ

MCID

RF-positive patientsITT population (n=367)

GC: placebo GC: IV GC: IV + p.o.

DANCER — Acute Infusion Reactions (Safety Population)

Fleischmann R, et al. Presented at the American College of Rheumatology Meeting, November 12–17, 2005, San Diego, USA (Abstract 263).

1st infusion 2nd infusion

14

32

37

85 6

19 19

29

7

2

8

1612

9

Placebo Rituximab2 x 500 mg


Placebo Rituximab2 x 500 mg


% o

f p

ati

en

ts

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ACR Responses at Week 24:etude REFLEX:PR non améliorées par un anti-TNF

18

51

51

27

12

0

10

20

30

40

50

60

ACR20 ACR50 ACR70

% P

atie

nts

Placebo (N=201) Rituximab (N=298)

p < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

Mean Change in Radiographic Endpoints at Week 24 (Exploratory Analysis)

1.2

0.5

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0.5

1

1.5

Total Genant-ModifiedSharp Score

Joint SpaceNarrowing Score

Erosion Score

Mea

n C

hang

e

Placebo (N=177) Rituximab (N=268)

p=0.0156*

p=0.1693

p=0.2358

*Statistically significant24 Placebo and 30 rituximab patients were missing x-rays at week 24

Median CD19+ B Lymphocyte Counts

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

0 4 8 12 16 20 24Weeks

Med

ian

CD

19+

Cou

nt (

cells

/uL)

Placebo (N=209) Rituximab 2x1000mg (N=308)

Error bars represent the interquartile range

Median Levels of Peripheral CD19+ B Cells and Median Changes in Levels of Total Rheumatoid Factor during the 24-Week Study Period.Panel A shows the levels of peripheral CD19+B cells during the study period, and Panel B shows the median change in total rheumatoid factor.

DANCER — Effect on Immunoglobulins

Placebo (n=149)Rituximab 2 x 500 mg (n=124)Rituximab 2 x 1000 mg (n=192)

IgG

(m

g/m

L)

Lower limit of normal

IgG

Weeks8

0

5

10

15

0 4 12 16 20 24

Weeks0 4 8 12 16 20 24

Lower limit of normalIgM

(m

g/m

L)

IgM

0

1

2

Lower limit of normal

Weeks0 4 8 12 16 20 24

IgA

(m

g/m

L)

IgA

0

1

2

3

4

intérêt du rituximab au cours de la intérêt du rituximab au cours de la polyarthrite rhumatoïdepolyarthrite rhumatoïde

efficacité démontrée dans des efficacité démontrée dans des polyarthrites rhumatoïdes résistantes au polyarthrites rhumatoïdes résistantes au MTX et aux biothérapies anti-TNFMTX et aux biothérapies anti-TNFinduction de induction de rémissions prolongéesrémissions prolongées (6 (6 mois ou plus)mois ou plus)tolérance correcte,peu d’infections gravestolérance correcte,peu d’infections gravesà déterminer:dose exacte,effet sur à déterminer:dose exacte,effet sur l’évolution des lésions articulairesl’évolution des lésions articulairesproduit extrêmement prometteurproduit extrêmement prometteur

Les autres biothérapiesLes autres biothérapies1. Abatacept: CTLA 4 Ig1. Abatacept: CTLA 4 Ig

T Cell

CD28

Antigen Presenting

Cell

B7-1 (CD80)

B7-2 (CD86)

CTLA4Ig

En se liant à CD80 et CD86, CTLA4Ig inhibe l’interaction avec CD28 à la surface des LT, empêchant la costimulation des LT

Protéine recombinante de fusion comprenant:•Domaine extracellulaire de CTLA4 Ig•Fragment Fc de l’IgG1 humaine

PR – Traitement : CTLA4-Ig PR – Traitement : CTLA4-Ig (1)(1)CTLA4-Ig : inhibition de l’activation du lymphocyte T

ACR 2002 - D’après Kremer (463)

B7

Productionde cytokines

IL-1TNF

Anakinra

EtanerceptInfliximab

D2E7/CDP870

Prolifération clonaleProduction de cytokines

IL-2IL-4IL-5

(TNF)

EtanerceptInfliximab

D2E7/CDP870

Signal 1

Signal 2

Celluleprésentatrice

d’antigène

Cellule TactivéeTCRMHC

CD28B7

TCRMHC

CD28

APC Cellule T

Blocage par CTLA4-Ig

ACR 20, 50 and 70 response rates at 6 and 12 months.

Les autres biothérapiesLes autres biothérapies

1.CTLA 4 Ig: Abatacept1.CTLA 4 Ig: Abatacept

Steinfield S, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0151. [Evidence Level A]

Étude AIM: efficacité à 12 moisPR en échec de MTXABA+MTX versus PCB+MTX

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pts

Ach

ievi

ng

Res

po

nse

(%

)

ACR20 ACR50 ACR70

Placebo ABA (10mg/Kg)

39.7

78.1

28.8

48.3

6.118.2

6.1

AIM: Radiographic AIM: Radiographic Progression at 12 MoProgression at 12 Mo

Mean Change From Mean Change From BaselineBaseline

ABA + MTXABA + MTX(n = 424)(n = 424)

Placebo + Placebo + MTXMTX

(n = 214)(n = 214)

Erosion score (SD)Erosion score (SD) 0.63 (1.77)*0.63 (1.77)* 1.14 (2.81)1.14 (2.81)

Joint space narrowing Joint space narrowing scorescore 0.58 (1.54)0.58 (1.54)†† 1.18 (2.58)1.18 (2.58)

Total scoreTotal score 1.21 (2.94)*1.21 (2.94)* 2.32 (5.04)2.32 (5.04)

*P <.05, †P <.01; both vs placebo.Genant H, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0001. [Evidence Level A]

ATTAIN: Abatacept Trial in ATTAIN: Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF Treatment of Anti-TNF

INadequate respondersINadequate responders6-mo, randomized, double-blind, placebo-6-mo, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, Phase III trial controlled, multicenter, Phase III trial

Included pts with active RA who were not Included pts with active RA who were not responding adequately to >3 mo of anti-TNF-responding adequately to >3 mo of anti-TNF-αα therapy (ETN or INF)therapy (ETN or INF)

ABA 10 mg/kg (n = 256) vs placebo (n = 133) ABA 10 mg/kg (n = 256) vs placebo (n = 133) administered on d 1, 15, 29, and then every 28 d administered on d 1, 15, 29, and then every 28 d thereafter by intravenous infusion thereafter by intravenous infusion

All pts received ≥1 background DMARDs (~79% All pts received ≥1 background DMARDs (~79% MTX)MTX)

Schiff M, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0082. [Evidence Level A]


1.CTLA 4 Ig: Abatacept1.CTLA 4 Ig: AbataceptÉtude ATTAIN: efficacité à 6 moisPR en échec des anti TNF (ETN ou INF >3mois)ABA (10mg/Kg)+MTX versus PCB+MTX

19,5

50,4

3,8

20,3

1,510,2

0

10

20

30

40

50

60

Pts

(%

)

ACR20 ACR50 ACR70

Placebo ABA

P <.001 for ACR 20 and 50; P <.03 for ACR 70.Schiff M, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0082. [Evidence Level A]

The ASSURE Study:The ASSURE Study:Abatacept Study of Safety in Abatacept Study of Safety in Use with Other Rheumatoid Use with Other Rheumatoid

Arthritis TherapiesArthritis TherapiesRandomized, controlled trial to evaluate the safety Randomized, controlled trial to evaluate the safety of combination therapy including ABA of combination therapy including ABA

1441 pts with active RA were treated with1441 pts with active RA were treated with– ABA (~10 mg/kg)/nonbiologic: 856ABA (~10 mg/kg)/nonbiologic: 856– ABA/biologic: 103ABA/biologic: 103– Placebo/nonbiologic: 418Placebo/nonbiologic: 418– Placebo/biologic: 64Placebo/biologic: 64

Discontinuations:Discontinuations:– 123 pts on ABA123 pts on ABA– 87 pts on placebo87 pts on placebo

Weinblatt M, et al. EULAR; June 8–11; 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0012. [Evidence Level A]

ASSURE: Results at 1 YearASSURE: Results at 1 Year

The incidences of AEs with abatacept were similar to those seen with The incidences of AEs with abatacept were similar to those seen with placebo in this population, which includes patients with co-morbidities placebo in this population, which includes patients with co-morbidities

The safety profile in patients receiving abatacept plus background The safety profile in patients receiving abatacept plus background biologic DMARDs was less favorablebiologic DMARDs was less favorable

Event, n (%)Event, n (%) ABA/non-bioABA/non-bio(n=856)(n=856)

PLA/non-bioPLA/non-bio(n=418)(n=418)

ABA/bioABA/bio(n=103)(n=103)

PLA/bioPLA/bio(n=64)(n=64)

Total AEsTotal AEs 768 (89.7)768 (89.7) 360 (86.1)360 (86.1) 98 (95.1)98 (95.1) 57 (89.1)57 (89.1)

DC due to AEDC due to AE 43 (5.0)43 (5.0) 18 (4.3)18 (4.3) 9 (8.7)9 (8.7) 2 (3.1)2 (3.1)

DeathDeath 5 (0.6)5 (0.6) 4 (1.0)4 (1.0) 00 00

SAEsSAEs 100 (11.7)100 (11.7) 51 (12.2)51 (12.2) 23 (22.3)23 (22.3) 8 (12.5)8 (12.5)

NeoplasmsNeoplasms 27 (3.2)27 (3.2) 16 (3.8)16 (3.8) 7 (6.8)7 (6.8) 1 (1.6)1 (1.6)

InfectionsInfections 75 (8.8)75 (8.8) 36 (8.6)36 (8.6) 20 (19.4)20 (19.4) 4 (6.3)4 (6.3)

Serious infectionSerious infection 13 (1.5)13 (1.5) 4 (1.0)4 (1.0) 4 (3.9)4 (3.9) 1 (1.6)1 (1.6)

Weinblatt M et al. EULAR; June 8–11; 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0012. [Evidence Level A]

Role of IL-6 in Rheumatoid ArthritisRole of IL-6 in Rheumatoid Arthritis

After K Yoshizaski, After K Yoshizaski, el. alel. al 1998 1998

IL-6Produced by Lymphoid cells,

Macrophages, BM stromal cells, Fibroblasts, Keratinocytes, Renal

mesangial cells, Astrocytes, Endothelial cells

B Cells

Hyper -globulinaemiaInduction of auto-antibodies, RF

Induction of adhesion molecules Maturation of

megakaryocytes

ThrombocytosisActivation of osteoclasts

Bone re-absorption

T Cell Activation

Hepatocytes

Raised CRP, SAA, ESR,Hypoalbuminaemia

Acute Phase Protein induction

Differentiation of Monocytes to Macrophages

Anticorps monoclonaux anti-Anticorps monoclonaux anti-interleukine 6interleukine 6

• taux élevé d’IL6 dans le sang et le liquide taux élevé d’IL6 dans le sang et le liquide synovial au cours de la PRsynovial au cours de la PR

• corrélation taux sérique d’IL6,activité de la corrélation taux sérique d’IL6,activité de la maladie articulaire et lésions radiographiquesmaladie articulaire et lésions radiographiques

• blocage de l’IL6blocage de l’IL6:: -anticorps monoclonal anti-IL6-anticorps monoclonal anti-IL6 -anticorps monoclonal contre le -anticorps monoclonal contre le

récepteur de l’IL6:MRArécepteur de l’IL6:MRA -action sur la glycoprotéine gp130-action sur la glycoprotéine gp130

Cell Membrane

Cellular Activation

sIL-6R

gp130

IL-6

IL-6R

MRA

Signalling Blocked

MRA

MRA

MRA Blockade of IL-6 SignalingMRA Blockade of IL-6 Signaling

Les autres biothérapiesLes autres biothérapies2. MRA: Tocilizumab2. MRA: Tocilizumab

Région variable murineRégion constante murineRégion IgG1 humanisée

Anticorps monoclonal humanisé

Anticorps monoclonal murin

Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de l’IL6

Anticorps monoclonal anti-IL6Anticorps monoclonal anti-IL6

Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de l’IL6 (MRA):tocilizumabde l’IL6 (MRA):tocilizumabÉtude multicentrique,double aveugle,164 PR Étude multicentrique,double aveugle,164 PR atteints de PR réfractaires,3 atteints de PR réfractaires,3 groupes:placebo,MRA 4mg/kg,8mg/kg en groupes:placebo,MRA 4mg/kg,8mg/kg en perfusion IV:J1,J30,J60perfusion IV:J1,J30,J60Résultats favorablesRésultats favorables

Nishimoto et al,Arthritis Rheum,2004,50,1761Nishimoto et al,Arthritis Rheum,2004,50,1761

Treatment of RA patients with Treatment of RA patients with

MRAMRA

Nishimoto N. Arthritis Rheum. 2004;50:1761-9

ACR 20 ACRn at Week 12

week 4 week 8 week 12* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001

*** *** ***

*** ******

%100

80

60

40

20

0

%

Placebo

4 mg/kg

8 mg/kg

ACR 20 ACR 50 ACR 70* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001

100

80

60

40

20

0

*** *** ********* *


6,12

3,212,91

2,34*

0,85**

1,49***

0

1

2

3

4

5

6

7

Score total de Sharp Score d’érosion Score de pincement

Var

iati

on

mo

yen

ne

dep

uis

l’in

clu

sio

n

Contrôle (n = 143)

Tocilizumab (n = 157)

* p < 0,01, ** p < 0,001, *** p < 0,05.

2. MRA: Tocilizumab2. MRA: Tocilizumab

ACR 2005 – D’après Nishimoto (L27)

Et radiographique…

Maini RN, et al. EULAR; June 18-21, 2003; Lisbon, Abstract OP0002. ***p < 0.001; **p < 0.05 vs. MTX

-4

-3.5

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

Baseline 4 8 12 16

Week

Mean

ch

an

ge f

rom

b

aselin

e (

DA

S2

8)

***

***

***

***

***

***

***

***

***

**

****

****

**

**

CHARISMA Study: CHARISMA Study: Effects of MRA Effects of MRA monotherapy and combination therapy on monotherapy and combination therapy on

disease activity (DAS28) over timedisease activity (DAS28) over time

MRA 8 mg/kg+MTX (6.47)

MTX (6.75)

MRA 4 mg/kg (6.55)

MRA 8 mg/kg (6.43)

MRA 4 mg/kg+MTX (6.39)

Infusion

(6.66) DAS at baseline


Semaines

840 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

0

20

40

60

80

100

ACR 20

ACR 50

ACR 70

ACR 20

ACR 50

ACR 70

Po

urc

enta

ge

de

rép

on

deu

rs

ContrôleTT de fond conventionnel

Tocilizumab8mg/Kg/8sem

2. MRA: Tocilizumab2. MRA: Tocilizumab

ACR 2005 – D’après Nishimoto (L27)

Étude: PR actives, ayant reçu en moyenne 2,8 traitements de fond

Efficacité clinique:

ACR Response Rates to MRA as ACR Response Rates to MRA as

Monotherapy or in Combination with MTXMonotherapy or in Combination with MTX

4mg/kgPl. 8mg/kg 8mg/kg 8mg/kg+MTX

4mg/kg+MTX

4mg/kgMTX0

10

20

30

40

50

60

70

80

z

% o

f P

TS

ACR20ACR50ACR70

Japan Study (162 pts, 12 wks)

CHARISMA(359 pts, 16 wks)

78.2

53

3737

12

63

41

16

63

28

6

61

29

16

41

16.42

40

57.4

20.4

26

11

74

data on file Chugai/Roche 2004

N. Nishimoto, Arthritis & Rheumatism, 2004, 17611769Maini RN, et al. EULAR; 2003; Lisbon, Abstract OP0002.

données biologiquesdonnées biologiques

diminution rapide de la CRP:normalisation diminution rapide de la CRP:normalisation dans 76% des cas (8mg/kg)dans 76% des cas (8mg/kg)réduction du titre de facteur réduction du titre de facteur rhumatoïde(8mg/kg)rhumatoïde(8mg/kg)anticorps anti-MRA:1 à 8 % anticorps anti-MRA:1 à 8 % augmentation des marqueurs de formation augmentation des marqueurs de formation osseuse et diminution des marqueurs de osseuse et diminution des marqueurs de résorption osseuserésorption osseuseaugmentation du cholesterol total et HDL augmentation du cholesterol total et HDL et des triglycérides dans 44% des caset des triglycérides dans 44% des cas

effets indésirableseffets indésirables

éruptions cutanées:MRA:5,5%,éruptions cutanées:MRA:5,5%,

Placebo:1,9%Placebo:1,9%

céphalées:MRA:5,5céphalées:MRA:5,5

Placebo:1,9%Placebo:1,9%

effets indésirables sérieux:MRA:2,8%effets indésirables sérieux:MRA:2,8%

Placebo:2%Placebo:2%

-hémophagocytose avec réactivation d’une infection à -hémophagocytose avec réactivation d’une infection à EBV,évolution mortelleEBV,évolution mortelle

-pneumopathie allergique-pneumopathie allergique

-anomalies du bilan hépatique:12,8%-anomalies du bilan hépatique:12,8%

-leucopénie:15,6%-leucopénie:15,6%

Anticorps monoclonal anti-IL6 (MRA)

• résultats favorables,corrélés à la dose,en monothérapie ou en association avec le méthotrexate

• tolérance :infections rares mais possibles (pas de tuberculose),anomalies réversibles du bilan lipidique et hépatique en cours d’évaluation.Rôle de la diminution brusque de l’IL6?

• effet structural favorable

• intérêt dans la PR,les formes systémiques de l’arthrite juvénile,la maladie de Still de l’adulte

La Lettre du Rhumatologue

cytokine induisant la prolifération et la survie des cellules B, et présentant un tauxélevé dans le sérum et le liquide articulaire de PR

Le blocage de BLyS ralentit la progression de l’arthrite dans les modèles animaux

Bélimumab = anticorps monoclonal (IgG1) de séquence humaine anti-BLyS

BLyS (B-Lymphocyte Stimulator) appelé aussi BAFF (B cell Activator Factorof the TNF family) :

Étude randomisée, en double insu :– bélimumab + traitement standard– placebo + traitement standard

Bélimumab – Traitement Bélimumab – Traitement (1)(1)

Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (1)

ACR 2005 – D’après McKay (1920)

4444

!


4 groupes : bélimumab 1, 4 ou 10 mg/kg, placebo

Perfusion i.v. sur 2 heures à J0, J14, J28 puis toutes les 4 semaines

Évaluation à 24 semaines : pourcentage de répondeurs ACR 20

Population : 283 PR, âge moyen : 51 ans, ancienneté de la maladie : 11 ans

Nombre de traitements de fond antérieurs : 2,3

38 % des patients avaient eu un anti-TNF

Nombre d’articulations gonflées : 20, DAS 28 à l’inclusion : 6,3




4545




Réponse ACR 20 à S24

15,9

Placebo

Groupe de traitement

Po

urc

en

tag

e d

e r

ép

on

se

s

34,7

Bélimumab

1 mg/kg

25,4

Bélimumab

4 mg/kg

29,2

Bélimumab

10 mg/kg

0

10

20

30

40

p = 0,17

p = 0,08

p = 0,0097


Absence de dose-réponseavec une efficacitéde la plus petite dose

Réduction profondedes taux de facteurs rhumatoïdes

Pas d’effets indésirables sévères

4646



ACR 2005 – D’après Genovese (1989)


Probabilité de réponse ACR 20 à S24 plus marquée chez les patients(analyse multivariée) :

– ayant un DAS élevé à l’entrée dans l’étude– naïfs d’anti-TNF– de sexe masculin– avec facteur rhumatoïde ou anti-CCP positifs

4747

Biothérapies anti-TNFBiothérapies anti-TNF

commercialiséescommercialisées

-Anticorps monoclonal chimérique-Anticorps monoclonal chimérique: : Infliximab:RemicadeInfliximab:Remicade®®

-Anticorps monoclonal humain -Anticorps monoclonal humain : : Adalimumab:HumiraAdalimumab:Humira®®

-Récepteur soluble p 75 TNF -Récepteur soluble p 75 TNF : : Etanercept:Enbrel®Etanercept:Enbrel®

molécules en développement:molécules en développement:

-anti-TNF fragment Fab humanisé PEGylé:CDP 870-anti-TNF fragment Fab humanisé PEGylé:CDP 870

-récepteur soluble p55 PEG: PEGs TNF R1-récepteur soluble p55 PEG: PEGs TNF R1

Stimulus

noyau

ADN

5'

3'AURE

ARNm TNF immature

Ribosomes

1

Récepteur

noyau

TNF R

TNF RAPOPTOSE

ACTIVATION

TNFmembranaire

TACEInhibiteurs de la signalisation

TNF soluble

Cellule productrice de TNF Cellules cibles du TNF

2

3

Inhibiteurs de TACE

4

Inhibiteurs duTNF

Régulation post-transcriptionnelle

Immunothérapie de la PRImmunothérapie de la PR

Les anti-cytokines : les anti-TNF Les anti-cytokines : les anti-TNF

TNF membranaireTNF membranaire

Lymphotoxines (LT) -Lymphotoxines (LT) -

LT (10%)LT (10%) LT (90%)LT (90%)

TNF R1(p55)

TNF R1(p55)

TNF R2(p75)

TNF R2(p75)

LT RLT R

ACTIVATIONACTIVATION

TNF solubles(trimères)

TNF solubles(trimères)

APOPTOSE APOPTOSE

TACETACE

Structure de l’EtanerceptStructure de l’Etanercept

Les anti TNF:Les anti TNF:

3. Diminution de la mortalité:3. Diminution de la mortalité:

ACR 2005 – D’après Michaud (296)

* HR ajusté : hazard-ratio ajusté sur âge, sexe, ethnie, niveau d’étude, revenus, handicap, comorbidités et traitements associés.

1

0,95

0,90

0,85

0,80

1 2 4 6 8Durée du suivi (années)

Su

rvie TNF (–)

TNF (+)

HR : 0,72

Analyse des facteurs prédictifs de mortalité

Amélioration de l’espérance de vie des PR sous anti TNF

National Data Bank for Rheumatic Diseases (NDBRD) : cohorte de 22 545 PR, soit 85 691 patients-années ==> 1 713 décès

HR ajusté*

IC95 p

Ni MTX ni anti-TNF

1,00

MTX 0,84 0,75-0,95 0,004

Etanercept 0,67 0,52-0,87 0,002

Infliximab 0,82 0,66-1,01 0,07

MTX + etanercept 0,60 0,44-0,81 0,001

MTX + infliximab 0,66 0,54-0,79<

0,001

Contre-Indications des agents anti-TNF

Infections aigues ou chroniques évolutives: bactériennes,virales,

mycosiques,tuberculose. Infection grave antérieure y compris tuberculose. Maladie démyélinisante,névrite optique Maladies hématologiques et lymphoïdes Néoplasies récentes (moins de 5 ans) Insuffisance cardiaque congestive Maladies facilitant les infections (diabète sucré sévère?) Hypersensibilité au médicament ou à l’excipient Grossesse et allaitement

Agents anti-TNF:effets indésirables

Généraux: tolérance du Remicade®

Locaux: réactions à l’injection sous-cutanée

Infections

Affections malignes

Manifestations auto-immunes

Infections et anti-TNF

infections banales :ORL,bronchite… fréquentes et bénignes

toute infection sous anti-TNF peut être atypique et devenir grave rapidement

possibilité d’infections opportunistes attention à la tuberculose +++++ intérêt de l’information du malade et du médecin

généraliste (réseaux):rôle des pharmaciens

Les anti TNF:Les anti TNF:

4.Tolérance:Risque néoplasique4.Tolérance:Risque néoplasique

Augmentation du risque de cancer dans les groupes à fortes doses :

Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte

ACR 2005 – D’après Bongartz (F10)

p = 0,022 (test de Mantel-Haenszel)

Odds-ratio (IC95)

0,01 0,1 0,5 1 2 5 10 100 1 000

3,29 (1,29-9,08)

Westhovens 2004 (IFX) 1,50 (0,12-79,18)

Keystone 2004 (Ada) 3,87 (0,51-172,73)

Furst 2002 (Ada) 9,11 (0,40-199,49)

van der Putte 2004 (Ada) 1,01 (0,10-50,39)

Weinblatt 2003 (Ada) 2,29 (0,06-)

St Clair 2004 (IFX) 6,58 (0,38-)

Lipsky 2000 (IFX) 7,57 (0,30-)

Toutes doses versus placebo

Doses faiblesversus placebo

Doses élevées versus placebo

OR (IC95) 3,3 (1,2-9,1) 1,8 (0,4-9,8) 7,7 (2,5-37)Doses faibles : Ada 40 mg/15 jours ou IFX 3 mg/kg – Doses fortes : Ada 20 mg/sem. ou IFX 6-10 mg/kg

avant de commencer une avant de commencer une biothérapiebiothérapie

être certain du diagnostic:pas de être certain du diagnostic:pas de prescription sans diagnostic établi:cf les prescription sans diagnostic établi:cf les diagnostics « construits » des diagnostics « construits » des spondylarthropathiesspondylarthropathies

respecter les indications et contre-respecter les indications et contre-indications de ces biothérapiesindications de ces biothérapies

bilan avant de commencer une bilan avant de commencer une biothérapiebiothérapie

information du patientinformation du patient

vérification des contre-indicationsvérification des contre-indications

intradermo-réaction à la tuberculineintradermo-réaction à la tuberculine

radiographie des poumonsradiographie des poumons

panoramique dentairepanoramique dentaire

radiographies des poignets,des mains et radiographies des poignets,des mains et des piedsdes pieds

prescription initiale hospitalière pour 6 prescription initiale hospitalière pour 6 mois par un rhumatologuemois par un rhumatologue

bilan avant de commencer une bilan avant de commencer une biothérapiebiothérapie

si antécédent tuberculeux ancien non ou mal si antécédent tuberculeux ancien non ou mal traité:traitement anti-tuberculeux pendant 2 mois traité:traitement anti-tuberculeux pendant 2 mois avant de commencer l’anti-TNFavant de commencer l’anti-TNFsi intra-dermo réaction tuberculinique positive > si intra-dermo réaction tuberculinique positive > 5mm:traitement anti-tuberculeux 5mm:traitement anti-tuberculeux préalable(AFSSAPS)préalable(AFSSAPS)traitement:soit Rimifon seul:5 mg/kg 2moistraitement:soit Rimifon seul:5 mg/kg 2mois

soit Rimifon (4mg/kg)+Rifampicinesoit Rimifon (4mg/kg)+Rifampicine pendant 2 moispendant 2 mois

biothérapies:suivi cliniquebiothérapies:suivi clinique

consultation tous les 3 mois chez le consultation tous les 3 mois chez le spécialiste (dermatologue ou spécialiste (dermatologue ou rhumatologue)rhumatologue)rôle des réseauxrôle des réseauxconsultation tous les mois chez le médecin consultation tous les mois chez le médecin généraliste qui doit être formé et informégénéraliste qui doit être formé et informébilan biologique tous les 2 mois (pas de bilan biologique tous les 2 mois (pas de norme):VS,CRP,créatinine,transaminases,norme):VS,CRP,créatinine,transaminases,hémogrammehémogramme

Biothérapies: suivi cliniqueBiothérapies: suivi clinique

Effet indésirable :Effet indésirable : -bénin: surveillance accrue, poursuite du traitement-bénin: surveillance accrue, poursuite du traitement -infection: arrêt immédiat du traitement-infection: arrêt immédiat du traitement traitement de l’infectiontraitement de l’infection reprise éventuelle du traitementreprise éventuelle du traitement

Intervention chirurgicale :Intervention chirurgicale : -arrêt transitoire du traitement:15 j Enbrel,60 j -arrêt transitoire du traitement:15 j Enbrel,60 j

Remicade et HumiraRemicade et Humira -reprise après cicatrisation-reprise après cicatrisation

Vaccination: pas de vaccin vivant. Vacciner les Vaccination: pas de vaccin vivant. Vacciner les enfants avant de commencer le traitementenfants avant de commencer le traitement

biothérapies:suivi cliniquebiothérapies:suivi clinique

en cas de grossesse:en cas de grossesse:

-anti-TNF-anti-TNF ne sont pas tératogènes ne sont pas tératogènes

-grossesses sous Enbrel semblables -grossesses sous Enbrel semblables aux grossesses normalesaux grossesses normales

-problème du methotrexate :tératogène-problème du methotrexate :tératogène

-grossesse non recommandée sous -grossesse non recommandée sous anti-TNFanti-TNF

echec d’un anti-TNFechec d’un anti-TNF

switch d’un produit à l’autre:switch d’un produit à l’autre:

-passer d’un anticorps à un récepteur -passer d’un anticorps à un récepteur soluble ou inversementsoluble ou inversement

-30% des malades,résultat positif:60%-30% des malades,résultat positif:60%

choisir une autre biothérapie:rituximab ou choisir une autre biothérapie:rituximab ou CTLA4IgCTLA4Ig

EGF EXPRESSION after etanercept

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

140,00

160,00

JO J90 JO J90

répondeur répondeur NR NR

Série1

VEGF EXPRESSION after etanercept

0,00

50,00

100,00

150,00

200,00

250,00

300,00

JO J90 JO J90


Série1

MCP1 EXPRESSION after etanercept

0,00

50,00

100,00

150,00

200,00

250,00

300,00

350,00

JO J90 JO J90


Série1

Elévation de MCP1:

214 pg/ml +/- 69significatif

Elévation de MCP1:

214 pg/ml +/- 69significatif

Elévation de EGF:

143 pg/mlsignificatif

Elévation de EGF:


Elévation de VEGF:


Elévation de VEGF:


Répondeurs NonRépondeurs

J0 J0 J0 J0 J0 J0J90 J90 J90 J90 J90 J90



Étude personnelle analyse biochip de 12 cytokines à J0 et J3M du traitement par Etanercept.

Étude personnelle analyse biochip de 12 cytokines à J0 et J3M du traitement par Etanercept.

SFR 2005 – D’après Fabre)

Les perspectives thérapeutiques


1. Tt à la carte:BUT: identifier les répondeurs et les sujets à risque d’effets IIaires ( Gene chip; biochip)

1. Tt à la carte:BUT: identifier les répondeurs et les sujets à risque d’effets IIaires ( Gene chip; biochip)



Traitements séquentiels de biothérapies Traitements séquentiels de biothérapies

antiTNF Anti CD20 CTLA Ig

antiTNF

Anti CD20

CTLA Ig

antiIL6

Traitements d’attaque combinés, puis d’entretien de biothérapies

Traitements d’attaque combinés, puis d’entretien de biothérapies

Traitements combinés de différentes thérapeutiques Traitements combinés de différentes thérapeutiques

antiTNF Thérapie cellulaire chondrocytaire+/- génétiquement modifié

VaccinationCellules

dendritiques

conclusionconclusionintérêt majeur des anti-TNFintérêt majeur des anti-TNF en en rhumatologie:polyarthrite rhumatologie:polyarthrite rhumatoïde,spondylarthropathies,rhumatisme rhumatoïde,spondylarthropathies,rhumatisme psoriasique,certaines psoriasique,certaines vascularites(Wegener),dermato-polymyosite,maladie vascularites(Wegener),dermato-polymyosite,maladie périodique,maladie de Behcet,uvéites….périodique,maladie de Behcet,uvéites….effet clinique,biologique et radiologique parfois effet clinique,biologique et radiologique parfois remarquable et presque « miraculeux »mais remarquable et presque « miraculeux »mais suspensifsuspensifvéritable révolution thérapeutiquevéritable révolution thérapeutiquerisque infectieux important:évaluer le rapport risque infectieux important:évaluer le rapport bénéfice-risque et respecter les contre-indicationsbénéfice-risque et respecter les contre-indicationsnécessité d’un suivi rigoureux mais qui reste simplenécessité d’un suivi rigoureux mais qui reste simplefacteurs limitants:coût,effets secondaires tardifs facteurs limitants:coût,effets secondaires tardifs encore inconnus à ce jour (mais recul > 5ans)encore inconnus à ce jour (mais recul > 5ans)

conclusionconclusion

progrès considérable des biothérapies:effet progrès considérable des biothérapies:effet clinique,biologique et structuralclinique,biologique et structural

révolution thérapeutique des anti-TNFrévolution thérapeutique des anti-TNFeffet prometteur du rituximab et de effet prometteur du rituximab et de

l’abataceptl’abatacept

risque infectieux sévère ++++ à ne jamaisrisque infectieux sévère ++++ à ne jamais

oublieroublier détection des répondeurs?détection des répondeurs?

Nouvelles biothérapies Pr Jacques Sany Pau,4 mai 2006.

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