Biothérapies du Psoriasis: Données de Tolérance...Traitements Biologiques du Psoriasis Souris 3%...

Biothérapies du Psoriasis:Données de Tolérance

Pr Hervé Bachelez, Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris

Traitements Biologiques du Psoriasis

Souris 3%

Homme 97%

CD11a

Efalizumab (Raptiva®)

Anticorpshumanisé

anti-CD 11a

Voie sous cutanée

TNF-RII p75

IgG1-Fc

TNFα

Protéine defusion

Voie souscutanée

Etanercept (Enbrel®)

TNFα

Adalimumab (Humira®)

IgG1 humaine anti-TNF

Voie sous cutanée

Infliximab (Remicade®)

Voieintraveineuse

CH1CH1

VHVL

CL

CH2

CH3

CH2

CH3

CL

VL

VH

IgG1humaine

souris

TNFα

Traitements systémiques du psoriasis:

Le rapport bénéfices-risques au cœur de la stratégiethérapeutique

bénéfices risques

Indications des biothérapies (France)

Anticorps monoclonaux

Anti-CD 11aAnti-TNFα

Efalizumab

Récepteursoluble

09/200410/2005

09/2004

08/1999

05/2003

08/1999

08/1999

Infliximab

09/200302/2000PR résistant à au moins untraitement de fond, y compris leMTX

09/200512/2002Rhumatisme Psoriasique

Maladie de Crohn

12/200709/2004Psoriasis en plaques

09/200502/2002Polyarthrite Rhumatoïde sévèreactive et évolutive nonprécédemment traitée par MTX

06/200601/2004Spondylarthrite Ankylosante

02/2000

Etanercept

Arthrite Chronique Juvénile

Adalimumab

Biothérapies et Risque d’Infection

Infliximab : 0.07/100 PA* Etanercept : 0.02/100 PA* Adalimumab: 0.27/100 PA*

Infliximab : 6.2/100 PA* Etanercept : 6.4/100 PA* Contrôles: 2.3/100 PA*

Allemagne

Consensus

Infliximab ou Etanercept (risque relatif : 4.1)


Registres anglais

Suède

Patients : 3.6% Contrôles : 1.7%

Meta-analyse d’essais cliniquesinfliximab et adalimumab

TuberculoseInfections sévères

Scott DL et al. N Engl J Med 2006; 355:704-12.

* PA : patients-années.

Anti-TNFα et risque infectieux

Anti-TNFα et risque d’infection bactérienne sévère

Risque dépendant du type d’anti-TNFet de la durée d’exposition

• Base de données issues d’une importante assurance de soins (1998 -2003)• PR exposées aux anti-TNF (sous AC anti-TNF ou sous etanercept)

vs PR non exposées (sous méthotrexate)• Incidence des infections bactériennes sévères ayant motivé hospitalisation

Incidence (100pts/années)

> 6 mois

IRR (IC95)

Incidence (100pts/années)

< 6 mois

IRR (IC95)

Etanercept (n=1201)

AC anti TNF (n=937)Exposés

MTX (n=2933)Non exposés

4,5(2,7-7,1)

1,9(0,9-3,5)

1,2(0,5-2,5)

2,4 (1,4-5,2)

1,1(0,4-2,4)

1,2(0,7-2,0)

0,7(0,3-1,7)

0,8(0,5-1,5)

1,5(1,1-2,1)

1,7(1,0-2,6)

(1) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:4226-7. (2) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-1133.

Risque d’infection bactérienne sévère sousanti-TNFa x 4 versus MTX dans les 6 premiers

mois de traitement (HR=4,2 [2,0-8,8])

0

1

10

3/298 cas

2/33

1.9%

InfliximabEXPRESS study (Reich K et al. Lancet 2005)

Observational study (Smith CH et al. Br J Dermatol 2006)

AdalimumabREVEAL study (Menter A et al. J Am Acad Dermatol 2008)CHAMPION study (Saurat JH et al. Br J Dermatol 2008)

0

0

1/2546

3/933

EtanerceptMoore A et al. J Am Acad Dermatol 2006

Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2006.

00.4%EfalizumabDubertret L et al. Br J Dermatol 2006

TuberculoseInfectionssévères

Biothérapies et risque d’infections sévères dans les essais cliniques menés dans le psoriasis

Biothérapies et Risque Tuberculeux

Rôle du TNF dans la physiopathologiedes infections granulomateuses

TNFα

IL-6

TNFα

IL-6

TNFα

IL-6

TNFα

IL-6

Circonscrit la réactioninflammatoire

Activation de la bactéricidiedes macrophages

Equilibredéfenses-infection

Barrière à la dissémination duBK

Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5189-93Ehlers S. CID 2005; 41: S199-S203.Symmons DPM. Lupus 2006; 15: 122-6.


Infliximab : 6.2/100 PA* Etanercept : 6.4/100 PA* Contrôles: 2.3/100 PA*

Allemagne

Consensus

Infliximab ou Etanercept (risque relatif : 4.1)


Registres anglais

Suède

Patients : 3.6% Contrôles : 1.7%

Meta-analyse d’essais cliniquesinfliximab et adalimumab

TuberculoseInfections sévères

Scott DL et al. N Engl J Med 2006; 355:704-12.

* PA : patients-années.

Anti-TNFα et risque infectieux

Données actualisées de RATIO

Dernière molécule reçue Tuberculose (n) Patients traités (n estimé)

IFX 35 6 000 à 9 000

ADA 27 6 000 à 10 000

ETA 5 12 000 à 16 000

• Tuberculose : 67 cas validés• Majorité PR : 40 PR, 14 SA, 3 RP, 1 psoriasis, 7 Crohn, 1 Takayashu, 1 Behcet• IDR < 5mm dans 2/3 des cas

• Incidence attendue des BK dans la population générale = 8,7/100 000 PA durant cette période d’observation• Incidence calculée = 6 / 100 000 PA pour l’ETN et 71,5/ 100 000 pour les ACM

Tubach F et al. OP-0014. EULAR 2008

0

1

10

3/298 cas

2/33

1.9%

InfliximabEXPRESS study (Reich K et al. Lancet 2005)

Observational study (Smith CH et al. Br J Dermatol 2006)

AdalimumabREVEAL study (Menter A et al. J Am Acad Dermatol 2008)CHAMPION study (Saurat JH et al. Br J Dermatol 2008)

0

0

1/2546

3/933

EtanerceptMoore A et al. J Am Acad Dermatol 2006

Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2006.

00.4%EfalizumabDubertret L et al. Br J Dermatol 2006

TuberculoseInfectionssévères

Biothérapies et risque d’infections sévères dans les essais cliniques menés dans le psoriasis

Anti-TNFα et risque tuberculeux :prévention en pratique

• Chimioprophylaxie si IDR>5mm (Rifinah 2c/jx 3mois)

• Dépister les tuberculoses latentes:

– Interrogatoire, examen clinique

– Radio de thorax

– Tests immunologiques (tubertest, quantiferon)

Diagnostic d’une tuberculose latente :Quelle place pour les tests Quantiféron et T-SPOT.TB ?

• Proposé par l’HAS• Restent aujourd’hui en cours d’évaluation• => continuer à faire IDR avant initiation traitement

Quantiféron T-SPOT.TB

Détection et quantification in vitro des interféronsg issus des lymphocytes T activés (1)

Détection in vitro des cellules T secrétant de l’IFNg en réponse à une activation par les antigènes deM. tuberculosis (2)

(1) Mazurek GH et al. MMWR Recomm Rep. 2003;52(RR-2):15-8.(2) T-SPOT.TB. Notice 2006 http://www.oxfordimmunotec.com/downloads/PI.200FR.pdf#search=%22T%20spot%20tb%22.

Biothérapies et Risque de Cancer

Cancers chez les patients atteints depsoriasis sous anti-TNF

• Dans les essais, pas de différence avec le

groupe placebo 1

• Cancers cutanés chez des patients recevant

infliximab, etanercept ou adalimumab2,3,4

1. Leonardi CL et al. J N Engl J Med 2003

2. Reich K et al. Lancet 2005

3. Moore A et al. J Am Acad Dermatol 2006

4. Saurat JH et al. Br J Dermatol 2008

Sélection de 9 essais ≥ 12 semaines de TTT3 493 patients PR / anti-TNFα vs 1 512 placebo

______________________________________________________Sous anticorps monoclonaux, un risque de cancer (incluant des carcinomes

baso et spinocellulaires) dépendant de la posologie

Bongartz T et al. JAMA 2006; 295: 2275-85.

Odds Ratio (IC 95%)

toutes dosesanti-TNF vs

placebo

faible doseanti-TNF vs

placebo

forte doseanti-TNF vs

placebo

forte doseanti-TNF vsfaible dose

≥ 1 cancer 3,3 (1,2 - 9,1) 1,4 (0,3 - 5,7) 4,3 (1,6 - 11,8) 3,4 (1,4 - 8,2)

Anti-TNFα et cancer :Méta-analyse des essais cliniques AC anti-TNF- α

Anti-TNFα et cancer :conséquences dans le psoriasis

• Limiter exposition aux UV thérapeutiques selon les

recommandations.

• Limiter exposition aux autres facteurs ayant un impact sur

l’incidence des cancers cutanés (ciclosporine).

• Détecter et traiter lésions précurseurs (KA).

• Apprécier le risque réel (études prospectives).

Biothérapies et Risque de Dysimmunité

Pousséelocalisée

Eruption généralisée Rebond

Carey W et al. J Am Acad Dermatol 2006;54:S71-81.Dubertret L et al. Br J Dermatol 2006;155:170-81.

Leonardi C et al. Br J Dermatol 2008; 158, 1107–1116

Efalizumab : effets indésirables cutanés

14% (NR) 1%

Etude sur l’efficacité et la tolérance à longterme de l’efalizumab

Randomisation

Efalizumab 2mg/kg/wk

+placebo

Efalizumab 2mg/kg/wk

+fluocinolone acétonide 0,025%

0 3Mois 2

Si PASI-50 à M3passage à 1mg/kg/wk d’efalizumab

33 36

Période de transitionoptionnelle

Attente decommercialisation

Prise du traitementconcomitant le dernier

mois de la phase initiale

Visites tous les 3 mois

Évaluation PASI et EI


Etude de phase III, en ouvert, multicentrique sur 3 ans

Resultats : Tolérance

• Bonne tolérance au cours des 36 mois de traitement

• EI les plus courants : toux, rhinite, sinusite et autresinfections

• Pas d’augmentation du taux d’EI au cours des 36 mois

• Aucun évènement inconnu ou inattendu

• Evènements indésirables de type cutané :• Dans les 3 premiers mois : 4,1%

• De M3 à M6 : 2,4%

• De M6 à M36 : <1%


Prise en charge

• Eruption localisée: corticothérapie locale.

• Rebond, éruption généralisée: traitement systémique en relais.

• Prévention?

Carey W et al. J Am Acad Dermatol 2006;54:S71-81.

Apparition de rhumatisme psoriasique sous efalizumab

• 16 cas de Polyarthrite

• Atteinte périphérique et/ou axiale

• Délai médian d’apparition :– 11 +/-7,4 sem

• Contraste avec l’amélioration dessignes cutanés

• Répondent aux critères durhumatisme psoriasique

Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:1796-802

Classification des cas de rhumatismeinflammatoire survenus sous efalizumab

Critères de classification pour rhumatisme psoriasique100% des patients répondent à au moins 2 critères

100% Vasey/Espinoza100% McGonagle

75% CASPAR75% Fournié

Diagnostic de rhumatisme psoriasique retenu


Rhumatisme inflammatoire sous efalizumab:en pratique

• Traits caractéristiques de rhumatisme psoriasique présents dans tous lescas (IPD, distribution asymétrique des arthrites, atteinte rachidienne,dactylite, enthésite).

• Contraste avec l’amélioration de l’atteinte cutanée.

• Rôle déclenchant de l’efalizumab: certain chez 2 patients.

• Risque à apprécier sur des cohortes prospectives.

• Incite à éviter la prescription chez les patients avec ATCD de rhumatismepsoriasique, et surtout à arrêter le traitement par Raptiva en casd’apparition de signes de rhumatisme inflammatoire.


Pincelli C et al. Arch Dermatol Res 2006;298:329-338.

Analyse poolée (5 études randomisées, double-aveugle versus placebo et 2 études en ouvert)

Incidence des arthropathies sous efalizumab

Eruptions psoriasiformes sous anti-TNF

• Psoriasis ou éruption« psoriasis-like »

• Chez des patients ayant unemaladie rhumatismale

• Localisations palmo-plantaireset lésions pustuleuses

• Effet classe (poussée suivantdifférents anti-TNF)

• Physiopathologie : implicationde l’interféron type I

Richette P et al. J Rheumatol 2007;34:438-9.Sfikakis PP et al. Arthritis Rheum 2005; 52:2513-8.

Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α

(1) Poulalhon N et al. Br J Dermatol 2007;156:329-36.(2) De Rycke L et al. Arthritis Rheum 2005;52:2192-201.(3) De Bandt M et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R545-51.

Infliximab :Etude menée à l’hôpital Saint-Louis auprès de 28 patients présentant un psoriasisrésistant à ≥ 3 traitements systémiques (n=20 psoriasis en plaques, n=5 psoriasisérythrodermique et n=3 psoriasis pustuleux) (1)

A S22 (5,5 perfusions en moyenne) : 68% des patients avec PASI 75

Anticorps anti-nucléaires = 72% (vs 12% à l’inclusion) IgM anti-DNA natif = 68% (vs 0% à l’inclusion) IgG anti-DNA natif = 16% (vs 0% à l’inclusion)

Pas de lupus clinique induit observé dans cette étude (mais 3 polyarthralgies,et, dans observatoire national, 3/4 des lupus induits avec manifestationssystémiques (n=9/12) observés en rhumatologie étaient traités par infliximab) (2)

Etanercept (dans la PR et la SA) : 10% d’AC anti-nucléaires et d’AC anti-DNAnatifs (vs respectivement 40,7-61,8% et 49,2-70,6% sous infliximab) (3)

Poulalhon N et al. Br J Dermatol 2007;156:329-36.

ANA

IgG antidsDNA

IgM antidsDNA

Auto-Immunité induite par l’infliximab

• 28 patients avec psoriasis sévère

Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α:Conséquences en pratique

• Avant traitement:– Enquête clinique (signes de maladies autoimmune)

– Détection d’anticorps antinucléaires, anti-DNA natifs

• Sous traitement:– Suivi clinique– Pas de nécessité de suivi biologique systématique

(seulement si manifestations cliniques).

Méta-analyses des biothérapies

0.3xx64xxxxAdalimumab

9

46

46

9

NNH

Brimhall et al Schmitt et alSchmitt et alBrimhall et al

1.37716,522Infliximab

0,53010,204Etanercept 25 mg

0,44411,733Etanercept 50 mg

1,2247,334Efalizumab

IRRD (%)RRNNT

ToléranceEfficacité

(1) Brimhall AK et al. Br J Dermatol 2008;159:274-285. (2) Schmitt J et al. Br J Dermatol 2008; 159:513-526

NNT : # pts needed to treat; NNH # pts needed to harm; RD : risk difference;IR : incidence des événements indésirables/mois + sorties d’étude

Conclusions

Les biothérapies disponibles ont des profils d’efficacité et de tolérance qui sontpropres à chaque classe, et à chaque biologique.

Ils doivent être intégrés dans une stratégie à long terme d’utilisation destraitements systémiques du psoriasis, et à ce titre impose le suivi desrecommandations d’utilisation des traitements conventionnels (photothérapies enparticulier).

Leur tolérance, satisfaisante dans l’ensemble (absence de toxicité cumulativerénale ou hépatique), doit être appréciée sur le long terme (registres).

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