ATTEINTE PULMONAIRE HÉMATOLOGIQUE ET HÉPATIQUE DES TÉLOMÉROPATHIES

Dr Raphael BORIEService de Pneumologie ACentre constitutif maladies pulmonaires raresHôpital Bichat

7ème Journée de concertation des Centres de Compétence des Maladies Vasculaires du Foie

Conflits d’intérêt• J’ai reçu des subventions des laboratoires suivants:

• Boerhinger Ingelheim• Intermune/Roche• Novartis

Télomères 25-30%

Inconnu 60%

Autres syndromes3-5%

Surfactant 3-5%

Génétique des fibroses pulmonaires familiales

Genes

Temps

Infection

Pollution

TabacEnvironnement

Particules

FIBROSE

Maladie GenesDyskeratosis congenitale 1-30 yrs [DKC1>TERC>TERT…]Myelodysplasie. All ages [TERT, TERC]Cirrhose Adults [TERT>>TERC]Fibrose pulmonaire > 40 yrs [TERT>>TERC]

Canitie< 30yrs 40%

MacrocytoseThrombocytopenie

Téloméropathies

Pas de définition consensuelle

Prévalence des mutations TERT/TERCFIBROSES

FAMILIALESN=153

18,2% de patients mutés

N= 103Variants 8%

N=7Variants 2%

N=31Variants 32%

N=7Variants 85%

N=10Variants 10%

N=52Variants 21%

N=12Variants 8%

SIGNES PERSONNELS EXTRA-PULMONAIRES

N=119

SIGNES FAMILIAUX EXTRA-PULMONAIRES

N=40

FIBROSES FAMILIALES

N=153

Borie, ERJ,2016

Diaz de Leon, PLoS One 2010, Borie, ERJ, 2016, Newton, ERJ, 2016

Scanner

• Emphyseme (20%)• Trappage 6/16 (38%)

PIC POSSIBLE ATYPIQUE/PPFE

50-74% 15-25% 15-25%

PIC TYPIQUE

Diagnostic pulmonaireFPI49%

Inclassable

28%

PINS7%

Protéinose alvéolaire

3%PHS9%

PR-PID2%

Toxique2%

PID secondaires 13%

Borie, ERJ, 2016

Diagnostic 77

FPI 35 (45,5)

PINS 3 (2,6)

DIP 1 (1,3)

PPFE 8 (10,4)

Inclassable 15 (19,5)

PHS 9 (11,7)

Connectivite-PID 2 (2,6)

IPAF 5 (6,5)

Newton, ERJ, 2016

NFS au diagnostic des patients mutés TERT/TERC

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

Patientsmutés

Patients nonmutés

/mm3

Plaquettes VGM

60

70

80

90

100

110

120

130fl

Patients mutés

Patients non mutés Borie, ERJ,2016

Interaction gène environnementPoumon N Tabac « Aerotoxiques»

Diaz de Leon 53 63% 71%

Cohorte française 43 52% 32%

• Foie:• Risque augmenté de cirrhose à

consommation équivalente d’alcool ou infection hépatite C

• Présence d’une mutation TERT ou TERC dans 10/132 cas de cirrhoses « secondaires »

• Sang• Complication hématologiques après

transplantation pulmonaire et prise Diaz de Leon, P One, 2010; Calado, Hepatology, 2011; Silhan, ERJ, 2010; Borie, ERJ, 2016

Uniquement des PID?• Homme de 44 ans• Non fumeur, exposé aux solvants• Aplasie médullaire• Cheveux blancs depuis l’âge de 18

ans• Dyspnéique

• Hypoxémique <65 mm Hg

• Père décédé de fibrose pulmonaire• Scanner « PID »?

Syndrome hépato-pulmonaire et mutation de TERT

Gorgy, Chest 2015

Evolution

• Médiane de survie 3 ans• Quelle que soit l’histologie ou le gène muté• Décroissance de la CV≈300 mL/an

Diaz de Leon, PLoS One 2010; Newton, ERJ, 2016

Transplantation pulmonaire, risque deComplications hématologiques

Silhan Borie• Adaptation des traitements immunosuppresseurs

• Eviter azathioprine• Tacrolimus + prednisone et limiter MMF?

• Pas de risque de CLAD ou d’infection à confirmer

Conclusion atteintes pneumologiques• Les atteintes pneumologiques des téloméropathies sont fréquentes et graves, chez les patients porteurs de mutations TERT, TERT, RTEL1

• Les fibroses pulmonaires s’aggravent progressivement, et l’intérêt des traitement anti-fibrosant est inconnu

• Une transplantation pulmonaire peut être réalisée sous réserve des comorbidités hématologique et hépatique