Fièvre et infection chez les patients hémato-oncologiques

ANTIBIOTHERAPIE DES EPISODES FEBRILES CHEZ LES PATIENTS

NEUTROPENIQUES

Benoît SCHLEMMERHôpital Saint-Louis

Université Paris-7 Denis Diderot

DESC-DURPI-2008

Quelles questions pour le réanimateur ?(pas obligatoirement spécialiste…!)

• Quels sont les risques infectieux encourus ?• Y a-t ’il urgence ?• Quelles sont les probabilités diagnostiques ?

– Maladie aiguë– Maladie sous-jacente– Traitements reçus ...

UN MALADE DONNE NE FAIT PAS N'IMPORTE QUOI !!!

• Quelles modalités thérapeutiques ?

PIEGES ET PROBLEMES• Présentation trompeuse• Déficit des moyens de défense

– complexes et souvent intriqués (maladie + trt)– parfois inconnus (infection « révélatrice »)

• Multiplicité des étiologies– toute T° est a priori infectieuse (T° > 38°3) !– Mais elle ne l ’est pas toujours…– Une cause peut en cacher une autre

Les immunodéprimés font AUSSI (SURTOUT ?) les mêmes infections que les

immunocompétents +++ !

En quoi y a-t ’il urgence ?

• Du fait de la gravité = défaillances viscérales ?• Du fait du terrain =

– neutropénie : profondeur (<1000 - <500 - <100) durée

– splénectomie (ou asplénie fonctionnelle)

L ’URGENCE ET LA GRAVITE NE DISPENSENT PAS DE LA RIGUEUR !

L ’ESCALADE THERAPEUTIQUE N ’EST PAS UN SUBSTITUT AU RAISONNEMENT !!

Associer le(s) agent(s) infectieux le(s) plus fréquemment impliqué(s) à chacun des mécanismes d’altération des défenses

de l’organisme ci dessous

a. Barrière cutanéeb. barrière intestinalec. Aplasie chimio-induited. Splénectomiee. Immunité cellulaire

(corticothérapie)f. Immunité humorale

(myélome, LLC)g. Muciteh. Allogreffe de moelle

1. Levures2. Herpès virus,

CMV3. Pneumocoque4. Entérobactéries5. Pseudomonas6. Streptocoques7. Mycobactéries8. pneumocystis

Associer le(s) agent(s) infectieux le(s) plus fréquemment impliqué(s) à chacun des mécanismes d’altération des défenses

de l’organisme ci dessous

a. Barrière cutanéeb. barrière intestinalec. Aplasie chimio-induited. Splénectomiee. Immunité cellulaire

(corticothérapie)f. Immunité humorale

(myélome, LLC)g. Muciteh. Allogreffe de moelle

1. Levures2. Herpès virus,

CMV3. Pneumocoque4. Entérobactéries5. Pseudomonas6. Streptocoques7. Mycobactéries8. pneumocystis

Neutropénie et risque infectieux

0

10

20

30

40

50

0-99 100-499 500-1000 >1000

Infections pour 1000 journéesde neutropénie. D’après Schimpff et coll.

Infections pour 1000 journéesde neutropénie. D’après Schimpff et coll.

PNN /mm3

Neutropénie et risque infectieux

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0-99 100-499 500-1000 >1000

Infections pour 1000 journéesde neutropénie. D’après Schimpff et coll.

Infections pour 1000 journéesde neutropénie. D’après Schimpff et coll.

PNN /mm3

DUREE ?

Neutropénies à haut vs bas risque

Haut risque Bas risque

Cancer LA, Transplantation TS ou Hémopathie en RC

Durée neutropénie

> 14 jours < 7 jours

PathologiesAssociées

Hypotension, trouble de conscience, Insuffisance rénale ou cardiaque ou hépatique

aucune

Type d’infection Pneumonie, bactériémie, cellulite

Infections possibles mais non documentées

Mucite Présente Absente

Réponse ATB Lente rapide

T° + Neutropénie < 500 PN/mm3

• Fièvre infectieuse– Microbiologiquement documentée 30 %

50 %– Cliniquement documentée 20 %

• FOI (FUO)– Aucun point d’appel 40 %

• Fièvre non infectieuse– PSL, médicaments, maladie… 10 %

Parmi les sites infectieux suivants, citer dans l’ordre décroissant de fréquence, les trois sites les

plus souvent identifiés en aplasie

a. Peau et cathétersb. Tube digestifc. Bouche et pharynxd. Nez et sinuse. Voies urinairesf. Appareil respiratoire

SITES INFECTIEUX (EORTC 3295 pts)

SITE D’INFECTION %____________________________________________Oro-pharyngo-laryngé 25Respiratoire 25Peau et PM, catheter 15Voies urinaires 5-10Nez-sinus 5Tube digestif 5Autre 5-10____________________________________________

Quels sont les germes les plus fréquemment en cause ?

Et les plus dangereux ?

Epidemiologie des infections documentées

Gram positifs : 60-70%

• Staphylocoques– SCN : 80% des cas, souvent

métiR– S. aureus : 20%

• Streptocoques– 5-15% cas selon terrain– Surtout viridans

• Entérocoques : rares• corynebactéries

Gram négatifs : 30-40%

• E coli : – 54% des HC à BGN des

neutropéniques de Mondor (2000)

• Klebsiella• Pseudomonas aeruginosa

– 5% des HC # 25% HC à BGN– Mais morbi-mortalité ++

• Acinetobacter : rare• S.maltophilia : rare, épidémio

locale ++

Hughes, CID 2002;34:730

Mortalité selon le germe

Germe Nb patients RR décèsSCN 1591 1S. aureus 361 2.8Streptocoques 401 2.1Entérocoques 91 1Entérobactéries 736 3.2Pseudomonas sp 137 5Anaérobies 170 1.7Levures 47 3.4

3534 bactériémies de patients d’onco-hématologie

Herbrecht, in Réanimation en Onco-Hématologie, 1998, Ed Elsevier

Neutropénie et infections à Gram +

• 2/3 des infections microbiologiquementdocumentées

• SCN = catheters

• Streptocoques : S. viridans +++– Porte d’entrée oro-pharyngée– SDRA et choc (1/3) ; mortalité 4-22 %– Épisode précoce– FDR : mucite - Aracytine à forte dose – anti-H2

NEUTROPENIES FEBRILES

• Malgré et dans l’urgence, il faut chercher àdocumenter l’infection +++ :– cliniquement (FR, peau, oropharynx, périnée, orifice

d'insertion du KT…) et à l’imagerie (répéter ++)– microbiologiquement : HC, prélèvements orientés…

⇒ orientation du traitement empirique⇒ adaptation secondaire du traitement⇒ facteur pronostique

Petit foyer… gros soucis …

H 0

H 12

H 30

Parmi les éléments suivants, quels sont ceux qui vous paraissent importants pour le diagnostic microbiologique « présomptif » et les choix

d’une ABT empirique de 1ère ligne chez un neutropénique fébrile ?Pour quel risque microbien (bactérie,virus, champignon) ?

a. Diagnostic hématologiqueb. Chimiothérapie par anthracyclinesc. Chimiothérapie par aracytined. État de la bouchee. Vaccination anti-grippalef. KTC longue duréeg. Lésions cutanées maculo-papuleuses/nécrotiquesh. Corticothérapiei. Antibiotiques reçusj. Signes abdominauxk. Instabilité hémodynamique

Retard à l’antibiothérapie efficace

Kang, CID 2003,37:745-51

n = 13679% nosocomiales

64% néoplasies 29% neutropéniques

Mortalité Globale J30 = 39%

NEUTROPENIES FEBRILES :principes généraux de l’antibiothérapie initiale

• Urgente = dans l'heure +++• large spectre : anti Gram- et Gram+• bactéricide• toxicité acceptable• faible pouvoir de sélection de mutants

résistants

Parmi les ATB suivants, quels sont ceux qui vous apparaissent adaptés/pas adaptés à la prise en charge initiale, en association

avec un aminoside, d’une épisode fébrile chez unneutropénique vu aux Urgences

a. Augmentin®b. Tazocilline®c. Rocephine®d. Axepim®e. Fortum®f. Tiénam®g. Azactam®h. Oflocet®i. Ciflox®

CONDUITE À TENIR INITIALE (IDSA 2002)

chez l'adulte seulement :ciprofloxacine

+amoxicilline-clavulanate

AntibiothérapieP.O.

AntibiothérapieI.V.

Risquefaible

Ré-évaluer à J 3-5

Monothérapie :céfépime

(ou ceftazidimeou imipénème)

Bithérapie : aminoside +pipéracilline-tazobactam

ou céfépime (ou ceftazidime ou imipénème)

Glycopeptidenon indiqué

vancomycine +céfépime ou ceftazidime

(ou imipénème)+/- aminoside

Glycopeptideindiqué

Hautrisque

Fièvre (température > 38,3°C) + neutropénie (< 500 PNN/mm³)

β-lactamines le plus souvent utilisées chez le neutropénique fébrile

DCI spécialité Posologie(AMM, FR Nle)

céfotaxime CLAFORAN 1-2 g x 3/j

ceftriaxone ROCEPHINE 1-2 g x 1/j

ceftazidime FORTUM 1-2 g x 3/j

céfépime AXEPIM 2 g x 2-3/j

pipéracilline, tazobactam

TAZOCILLINE 4 g / 0,5 g x 3-4/j

imipenem, cilastatine

TIENAM 0,5-1 g x 3/j

monothérapiepossible+ à ++

ANTIBIOTHERAPIE INITIALE CHEZ LE NEUTROPENIQUE FEBRILE :

3 questions-clés(1. une prise en charge ambulatoire de cet

épisode infectieux est-elle envisageable ?→ nécessité de stratifier le risque de complication)

2. un glycopeptide est-il indiqué d’emblée ?

3. la β-lactamine doit-elle être associée à unaminoside, voire une fluoroquinolone ?

CID, 2003;37 : 382-9

QUID DE LA VANCO ?

Vancomycin versus placebo in neutropenic ptsCometta, CID, 2003

• 859 pts sélectionnés, neutropénie + T°, monothérapie P-TZ• 763 éligibles• H 48-60 :598 non inclus (dont 422 apyrétiques et 90 avec HC + BGN)

165 inclus randomisésT° persistante et FUO/CDI/inf. doc. G+ P-TZ S

P-TZ + Vanco P-TZ + placebon=86 n=79

Vancomycin versus placebo in neutropenic pts - Cometta, CID, 2003

RESULTS

Quid de la vancomycine ?

Etude de l’EORTC Cometta CID 2003;57:382– RCT Vanco vs placebo chez 165 pts neutropéniques– 100 % d’hémopathies malignes– Neutropéniques fébriles sous Tazocilline (J2 ou J3), 72% FUO

Vancomycine en 1ère intention chez leneutropénique fébrile (IDSA 2002)

• suspicion clinique d’infection sur KT (signes locaux)

• bactériémie à Gram+, dans l’attente de l ’antibiogramme

• Choc septique ou sepsis sévère

• colonisation connue à– SDMR– Pneumocoque péni-R et céphalo-R

• Mucite sévère (aracytine forte dose)

MAIS ATTENTION AUX POSOLOGIES +++

Variabilité PK - dose de charge - dosages +++

Mono ou bithérapie ?Parmi les éléments suivants,, quels sont ceux qui plaident en la faveur ou en défaveur de l’utilisation des aminosides

en association chez le neutropénique fébrile ?

a. Leur intérêt a été démontré dans les fièvres duneutropénique « tous types confondus »

b. Leur intérêt a été démontré chez l’animal neutropéniqueinfecté

c. L’intérêt de la synergie antibactérienne a été démontrédans les septicémies à BGN du neutropénique

d. Ils sont plus ‘efficaces’ en traitement long qu’en traitement court (3 jours)

e. Leur maniement est facile chez le neutropénique en respectant les schémas posologiques de l’AMM

Q12 : Mono ou bithérapie ?Parmi les éléments suivants,, quels sont ceux qui plaident en la faveur ou en défaveur de l’utilisation des aminosides

en association chez le neutropénique fébrile ?

a. Leur intérêt a été démontré dans les fièvres duneutropénique « tous types confondus »

b. Leur intérêt a été démontré chez l’animal neutropéniqueinfecté

c. L’intérêt de la synergie antibactérienne a été démontrédans les septicémies à BGN du neutropénique

d. Ils sont plus ‘efficaces’ en traitement long qu’en traitement court (3 jours)

e. Leur maniement est facile chez le neutropénique en respectant les schémas posologiques de l’AMM

MONOTHERAPIE vs BITHERAPIE comportant un aminoside:

méta-analyse(Furno et al, Lancet Infect Dis 2002, 2: 231)

• 29 études randomisées• 4795 épisodes de neutropénies fébriles, dont 1029

bactériémiques• échec clinique = modification ABT ou Décès• pas de bénéfice de l’adjonction d’aminoside, y compris

chez les patients bactériémiques

MAIS…Données peu informatives…

Bactériologie ? Posologies ? Dosages ?

Paul, BMJ, 2003

Monothérapies ou associations ?

NEUTROPENIES FEBRILES :place des aminosides?

• patients à haut risque (P. aeruginosa, entérobactéries multi-R, streptocoques non groupables)

• signes de gravité• amikacine > netromicine - gentamicine (si BGN)• administration en dose unique quotidienne ?

– + : PK incertaine - efficacité C-dépendante– +/- : altération EPA - risque de recroissance précoce

• Posologies élevées / importance des dosages réguliers• limiter la durée ? : pas de documentation - bactérie

sensible - évolution favorable

Place des fluoroquinolones• Monothérapie : non …

– Un essai avec Levofloxacine vs Tazo : 34 épisodes …Comely, Int J Hemato 2004;79:74

– Un seul essai d’équivalence avec clinafloxacine vs Cetfa-AMK (n=419) : pas commercialisée …

Glauser, CMI 2002;8:14

• Bithérapie : un cadre restreint d'utilisation– Importance de l’activité anti-Pseudomonas (ciprofloxacine)– Chez l’allergique sévère aux B-lactamines (avec aztreonam, ou

aminosides et vanco)– Chez l’insuffisant rénal (avec une B-lactamine)– PO en association ave une B-lactamines pour les neutropénies

ambulatoires ‘bas risque’ (Recommandations IDSA 2002)

• Problèmes de résistance croissante / BMR et… E. coli• Prophylaxie : lévofloxacine ???

(Bucaneve et al., N Engl J Med 2005; 353 : 977-87)

760 pts < 1000 PNN/mm3Durée prévue > 7 j.L vs placebo à induction

durée de T° en aplasieinfection microb. doc.bactériémies

Mortalité =

Bucaneve et al.

Ann Intern Med, 2005; 142:979-95

95 essais, dont 52 avec des FQFQ = RR mortalité 0.52 (IC 95: 0.35-0.77)

Effect of quinolone prophylaxis in afebrile neutropenic patients onmicrobial resistance : systematic review and meta-analysisGafter-Gvili A, Paul M, Fraser A, Leibovici LJ Antimicrob Chemother 2007; 59: 5-22

• 56 essais, dont 22 avec FQ vs placebo ou rien• 27 essais avec analyse de la colonisation

– RR colonisation par bactéries FQ-R = 1.68 (IC95 0.71-4)

– RR infections à bactéries FQ-R = 1.04 (IC95 0.73-1.50)

• « As quinolone prophylaxis reduces the risk ofdeath in neutropenic pts, the risk associated with colonization and infection caused by FQ-Rorganisms does not outweigh the gain ».

Conduite à tenir secondaireRE-EVALUATION A J 3-5 +++

• ré-évaluation clinique• prise en compte de tous les résultats

microbiologiques• analyse de l’imagerie

→ peut-on simplifier l’antibiothérapie initiale ?(arrêt de la vancomycine et/ou de l’aminoside)

CONDUITE À TENIR SECONDAIRE I (IDSA 2002)

Retour à domicile

Effectuer un relais oral par :ciprofloxacine

+amoxicilline-clavulanate (adultes) ou céfixime (enfants)

Risquefaible

Poursuivrela même antibiothérapie

Hautrisque

Fièvrenon documentée

Adapter l'antibiothérapie

Fièvredocumentée

Apyrexie dans les 3-5 jours suivant la mise en route de l'antibiothérapie

CONDUITE À TENIR SECONDAIRE II (IDSA 2002)

Poursuivre la même antibiothérapie(envisager l'arrêt du glycopeptide)

Patient stable

Modifierl'antibiothérapie

Patient instable, évolutifCritères de mise sous glycopeptide réunis

Traitement antifongique+/- modification de l'antibiothérapie

Fièvre persistante à J 5-7et sortie d'aplasie non imminente

Ré-évaluation du patient à J 3-5

Fièvre persistante non documentéeà J 3-5 du début de l'antibiothérapie

Neutropénie fébrile persistante: le vrai défi

• Simple question de patience…• Infection liée à une bactérie multirésistante

– Corynebacterium jeikeium– Bacillus sp.– Stenotrophomonas maltophilia– Acinetobacter sp.– Entérobactéries BLSE…

• Virus respiratoires, surtout VRS• Infection fongique profonde méconnue +++