1

Les Hémopathies du sujet âgé

Docteur Bouteraa walid

Service d’hématologie cliniqueHôpital Fattouma Bourguiba

Monastir

2

Sujet âgé ?• En Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement:

- Allogreffe: 45-50 ans- Mini-allogreffe: 60-65 ans- Autogreffe: 65-70 ans- Chimiothérapie intensive: 60-65 ans- CHOP: 80-85 ans

Introduction

3

Règle générale:

• Bilan et traitement sont effectués comme chez le

sujet jeune (< 60 ans)

• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la

bonne conduite à tenir ?

• Seule différence avec le sujet jeune: présence de

maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge

Introduction

4

Les défis:• L’un des défis majeurs : approcher une définition

fonctionnelle de la fragilité permettant de proposer à chaque patient d’âge gériatrique un traitement approprié à sa situation physique, psychique et sociale.

• Sans qu’un outil particulier puisse être recommandé l’utilisation systématique d’une méthode d’évaluation gériatrique globale (comprehensive geriatric assessment) paraît pour les experts devoir être appliquée.

Introduction

5

Les Anémies du sujet âgé

Pas de baisse physiologique de l'Hb avec l'âge

anémie si Hb < 13 g ♂ et Hb < 12 g ♀ (OMS): anémie sénile n’existe pas .

L’Hématopoïèse et l’érythropoïèse basales sont normales mais : Diminution réponse EPO (rôle vieillissement rénal ?) Diminution sensibilité à l’EPO des précurseurs

médullaires

réticulocytose moins importante et décalée dans le temps

6

7

Epidémiologie

- L’anémie est fréquente chez le sujet âgé : prévalence:

• 15% chez les hommes > 65 ans• 10% chez les femmes > 65 ans• > 20% chez les plus de 85 ans• 25 à 40% en institution

- Facteurs de risque: - Institutionnalisation

- Faible niveau socio-économique- Comorbidités

8

9

10

11

Retentissement clinique ou Régénération

Anémie aiguë jusqu’à preuve du contraire

Saignement aigu ou hémolyse aigue

Urgence potentielle: anémie aigue

Anémie du sujet âgé• après 70 ans: 10% de la population

• par carence 34%• en fer• en folates/B12

• des maladies chroniques 32%• IRC (clairance créat < 60 ml/min)8• maladie inflammatoire 20• IRC + maladie inflammatoire 4

• « inexpliquée » 34%(nécessitant de bilan approfondi)

12

Diagnostic

13

Anémie microcytaire

Ferritinémie Normale ou élevée

Fer sériqueEffondrée Bas Normal ou élevé Anémie InflammatoireAnémie Ferriprive

Thalassémie

Anémie sidéroblastique

14

La Ferritinémie augmente avec l'âge : un seuil de 50 µg/l est retenu comme "standard"

Le fer sérique (Fe) et le coefficient de saturation de la transferrine (CST) ne sont pas discriminants

L'augmentation de la transferrine (TF) a une très bonne spécificité pour la carence martiale mais manque de sensibilité ; de plus la TF diminue en cas de dénutrition et d'insuffisance hépatique

Le récepteur soluble de la transferrine (RSTF) et l'index RSTF – F (rapport RSTF/log ferritine) ne sont pas de pratique courante et manquent de standardisation

15

La carence martiale est la principale cause

La recherche d'un saignement digestif occulte est la priorité ; la présence d'une cause haute et basse est possible La FOGD est bien tolérée chez les personnes très

âgées La coloscopie est possible après 80 voire 85 ans Sinon colo-TDM à l'eau (LB abandonné)

Une dénutrition ou un régime mal équilibré peuvent être source de carence martiale

Un traitement antiagrégant ou AVK peut être révélateur

16

Répartition en pourcentage des différentes causes d'anémies ferriprive d'origine digestive chez les seniors (J.C. Saurin, Presse Med, n°7/8, 2010) Causes %

Ulcère gastro-duodénal 26

Erosions gastriques et oesophagite 24

Cancer gastrique ou oesophagien 7

Polype gastrique 3

Cancer colorectal 8

Polype colorectal 6

Diverticule 3

Malformation vasculaire 2

Colites 2

Hémorroïdes 6

Inconnue 16

17

Carence martiale - Traitement Sels de fer ferreux : 1 ou 2 cp/j de Tardyferon®

ou Fumafer® pendant au moins 3 mois, idéalement 6 mois ou prolongé tant que l'étiologie n'a pas été traitée.En cas de mauvaise tolérance : 15 à 50 mg de gluconate ferreux buvable peuvent suffire.

Chez les personnes âgées polypathologiques, très dépendantes et pour lesquelles aucun bilan étiologique n'est décidé, un traitement probabiliste par fer et IPP est mis en œuvre.

18

19

Anémie normocytaire

Ces anémies représentent près de 80% de toutes les variétés d'anémie chez les sujets âgés et pour la majorité avec une Hb entre 10 et 12 g

Elles sont volontiers multifactorielles incitant à la réalisation d'un bilan étiologique exhaustif:

Pathologies inflammatoires Insuffisance rénale chronique Carence martiale Carences vitaminiques multiples Dénutrition Endocrinopathie (hypothyroïdie, ins. Androgénique..) Myélodysplasies Causes centrales (hémopathie ; néoplasie ; iatrogénie) Insuffisance cardiaque Anémie inexpliquée

20

Anémie normocytaire

Le bilan : En 1ère intention : bilan martial/bilan inflammatoire

(VS ou fibrinogène – CRP) / TSH / albuminémie / créatininémie et calcul de la ClCr / dosage vitamines B9 et B12

En 2e intention : électrophorèse des protéines sanguines (fréquence des MGUS n'expliquant pas l'anémie), myélogramme avec coloration de Perls (en 1e intention si bi ou pancytopénie).

Anémie normochrome normocytaire aregénérative

Thrombopénie PNN & PLQ

Neutropénie Normale

Insuffisance rénale, Hypothyroïdie

RAS Anémie inflammatoire, Grossesse

Hypersplénisme, Hémodilution

Myélogramme

Hémopathies, Métastase,

Riche ou pauvre Erythroblastopénie

Biopsie de moelle Aplasie, Myélofibrose, ..

21

Anémie macrocytaire (VGM > 98) arégénérative

Carence en vitamine B12Carence en folatesHypothyroïdieAlcoolismeHépatopathiesMyélodysplasiesCauses centrales

(hémopathies, néoplasies)Médicaments

22

Anémie macrocytaire arégénérative

VGM<110 VGM>110

Alcoolique,

cirrhotique

ou Non Myélogramme

Myxoedème

(TSH)

Anémie

mégaloblastique Hémopathie

maligne

Dosage B12, Folates Leucémie,

ou test thérapeutique B12 SMD, …

Métastases

23

Traitement des hypovitaminoses B12 Non infériorité de la voie orale

Cyanocobalamine (cp à 250 µg et à 1 mg ; formes injectables ou buvables à 1 mg)- Traitement initial : 500 à 1 000 µg/j 1 mois- Traitement d'entretien : 125 à 500 µg/j ; la durée dépendant de l'étiologie

Maladie de Biermer Traitement classique par voie IM : cyanocobalamine : 1 000 µg/j / 1 à 3 mois à vie La voie orale est possible !

24

Anémie normo ou macrocytaire régénérative

Ictère, splénomégalie, hyper bilirubinémie non conjuguée

Saignement Aigu Anémie hémolytique Ni saignement Ni Signes d’hémolyse

-Bactérienne -PaludismeTransfusion récente -Toxique

-Immuno-allergiquePrise de Fer, B12, Folates -Auto-immune

-Mécanique (Acquis)

Congénitales: HémoglobinopathiesEnzymopathiesAnomalies de la membranes

25

Conclusion ANEMIE

VGM - TCMH

Hypochrome microcytaire Normochrome normocytaire Normochrome macrocytaire

Fer sérique

bas Normal ou élevé

ferritine EP hémoglobine

Carence en fer

basse Normale ou élevée

A. inflammatoire

normaleanomalies

Thalassémies

myélogramme

Anémie sidéroblastique

rétic

élevés normaux

Hémorragiehémolyse

myélogramme

- Aplasie- Infiltration

- Dysmyélopoeise

Anomaliesnormal

- Hypothyroïdie- Ice rénale

- Autres

rétic

élevés

Hémolyse

normaux

myélogramme

normalAnomalies

- Carences Vit B12ou folates

- Dysmyélopoeise

HypothyroïdieAlcool

26

27

Les Hémopathies malignes du sujet âgé

DEFINITION

Hémopathie maligne:cancer du système hématopoïétique, dont l’origine est une cellule myéloïde ou lymphoïde

Sujet âgé > 65 ans

28

Hémopathies plus fréquentes chez les SA

Lymphomes non Hodgkiniens LLC Sdr myéloprolifératifs + MDS + LA Myélome multiple Maladie de Hodgkin

+

INCIDENCE

-

29

L’âge en Hématologie…

Il y a 15 ans:

chimio

jusqu’à 60 ans,

greffe

non envisageable à

> 50 ans

À présent:

chimio intensive envisageable jusqu’à

80 ans voire plus

autogreffe

jusqu’à 70 ans

(si indication)

30

SA: Inégalité devant la chimiothérapie (Soubeyran 1999 Blood)

Faisabilité de la chim iothérapie

P a tie n t e n B E G"je un e v ieu x"

p a tien t v u ln érab lech im io thé rap ie à d ose s réd u ites

p a tie n t frag i lech im io th érap ie ind iv idua lisée

 ge b io log ique> 6 5 a ns

31

Quand suspecter une hémopathie maligne?

Fatigue qui dure > 4 semaines Fébricule Adénopathie (s) Signes spécifiques

(saignement/pâleur/infections) Douleurs ne recédant pas sous 3-4 semaines de

traitement Anomalies de la Numération

IMPORTANT: dépistage à faire en cas de suspicion, car pour la plupart des hémopathies il y’ a un traitement.

32

En cas de suspicion d’hémopathie

Pour tous: « 1er niveau »: Bilan sanguin: NFS + réticulocytes + frottis,

fonction rénale et hépatique, LDH, CRP, électrophorèse des protides.

Imagerie: Rx. thorax – échographie abdominale

Biopsie si adénopathie superficielle

Éviter corticothérapie si possible

33

À la recherche du diagnostic Les résultats obtenus du 1er niveau

permettent de poser un diagnostic de probabilité: est-il utile d’arriver au diagnostic définitif?

OUI (la plupart des cas): Poser le diagnostic définitif +/- bilan d’extension

NON (exemple biopsie très invasive): indication à discuter?

34

Bilan d’extension Définir l’utilité du bilan d’extension

Invasivité Traitement Survie

À discuter: RCP? Possibilité d’inclusion dans un protocole?

A discuter avec le patient +++

35

Bilan d’extension (2) Évaluation fonctionnelle:

Rénale Hépatique Cardiaque

Évaluation gériatrique: contexte socio-culturel, dépendances, troubles nutritionnels, dépressifs, cognitifs

Importance des comorbidités

36

Hémopathies présentées

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Syndrome myélodysplasique (SMD)

Syndromes Myéloprolifératifs (SMP)

Myélome Multiple (MM)

37

Leucémie lymphoïde chronique: LLC

38

LLC Épidémiologie: incidence 5/100.000, 2/3 > 60

ans. Il s’agit d’une prolifération lymphocytaire

monoclonale accumulation de petits lymphocytes au niveau de sang – moelle – ganglions – rate

Mécanisme principal: défaut d’apoptose (altération de bcl-2)

Survie globale: 73% à 5 ans, 44% à 10 ans

39

LLC Tableau Clinique: variable. Peut être

asymptomatique ou adénopathies, splénomégalie, fatigue.

Diagnostic: Lymphocytose > 4000/mm3

Immunophénotypage lymphocytaire: CD5+ CD19+ CD20+ CD23 + FMC7 + chaînes légères faibles

Score de Matutes 4-5

40

LLC - Frottis de sang périphérique

ombres de GumprechtPetits lymphocytes matures

41

LLC Anomalies biologiques:

Hyperlymphocytose Anémie/thrombopénie Anomalies immunitaires:

Pic monoclonal Anémie hémolytique auto-immune Thrombopénie auto-immune Hypogammaglobulinémie

42

LLC: Classification

Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis, Cancer 48 (1) (1981) 198-206. 43

LLC: Facteurs pronostiques

Temps de doublement lymphocytaire ( 6 mois dans les formes plus agressives)

Cytogénétique (17p-)

État mutationnel IgH

3 ans

4 ans

Dohner et al 2000 NEJM44

LLC: indication au ttt Stade A:

PAS D’INDICATION AU TRAITEMENT (faible masse tumorale, formes peu évolutives)

Observation tous les 3-6 mois.

A réévaluer rapidement si: Augmentation masse ganglionnaire Signes généraux Infections à répétitions

45

LLC: Stade B & C Si stade B ou C:

BEG, compliant, pas de comorbidités: - Protocole d’étude clinique,

- Polychimiothérapie (EDX + CTC)- mini-CHOP

- Fludarabine, Mabthéra Âge > 80ans, état général dégradé, patient

fragile: Chloraminophène (faible dose/forte dose), Endoxan, Corticoïdes

46

Attention à…

Déficit immunitaire: infections par

bactéries capsulés: vaccins, ATB précoce

réactivation herpétique (HSV – - VZV – CMV) ttt par Ig IV ou en s.c. faisable à domicile; prophylaxie Zelitrex si ttt par Fludarabine; monitorage CMV

Pneumocystose: prophylaxie par Bactrim

47

Syndrome myélodysplasique: SMD

48

Pathologie hématologique monoclonale de la cellules souches hématopoïétique.

Tableau clinique: pauvre Cytopénies persistantes avec au frottis:

Anémie (90%), macrocytaire (70 %) Anisocytose, poikolocytose Neutropénie, monocytose Dysgranulopeise: PNN dégranulées, nyx

hyposegmentés Plaquettes géantes, hypogranulaires

49

SMD

Diagnostic: Myélogramme: Cellularité normale ou augmentée Signes de dysmyélopoeise: Dysérythropeise +

Dysgranulopeise et dysmégacaryopeise. Excès de blastes

Caryotype: diagnostic + pronostic Monosomie 7 : mauvais pronostic 5q-: bon pronostic

50

SMD

SMD: Prise en charge thérapeutique Avant tout symptomatique

Transfusion de culots globulaires avec un rythme adapté à chaque patient

Traitement par EPO- A discuter au cas par cas

- Sujet âgé, sans grosses comorbidités, à faible risque (IPSS < 1), avec Hb < 9-10 g et dosage d'EPO endogène < 500 UI/l : Eprex® ou Neorecormon® : 30 000 à 60 000 U/semaine ; Aranesp® 150 à 300 µg/semaine.

- Les taux de réponse sont d'au moins 50% mais la médiane

d'efficacité va seulement de 2 ans à 2,5 ans en moyenneN.B. : coût : 1 153 – 2 228 €/mois pour Aranesp®

1 089 – 2 178 €/mois pour epoietin

51

52

SMD: Prise en charge thérapeutique

Traitement spécifique:

- Chimiothérapie intensive: surtout pour le haut risque, bon état général en vue d’une allogreffe.

- Allogreffe de MO ou mini-allogreffe (âge++)

- Nouvelles drogues: Azatidine (VIDAZA)®: efficace, pas trop d’effets indésirables, voie sous cutanée mais le coût est très important +++

- Autres drogues: au cas par cas: Aracytine faible dose, revlimid……

53

Syndromes myéloprolifératifs: SMP

54

pathologies CLONALES, progéniteurs myéloïdes hyperproduction d’une lignée sanguine en

l’absence de stimulus évident (approprié ou non)

Inhibiteur spécifique:

Glivec®

LMCLeucémie myéloïde chronique

t(9;22)

Bcr-abl

SMP classiques

polyglobulie de Vaquez (PV)

thrombocytémie essentielle (TE)

splénomégalie myéloïde (SMM)

ATTENTION! Nouvelle classification en 2008 SMPatypiques

-syndrome hyperéosinophilique

- L chronique neutrophilique

- leucémie myélomonocytaire juvénile

- Mastocytose systémique

- leucémie myélomonocytaire

chronique

WHO

Traitement par saignées +/- Hydréa +Aspirine (les patients âgés sont à risque)

SMP: classification 2001

55

SMP: classification 2008

56

57

SMP: A retenir +++ Pathologie chronique avec un risque de transformation

aigue (LMC). Risque thromboembolique (TE/PV). Forme clinique entre deux entités. Place de la mutation JAK2 Traitement spécifique: Imatinib (Glivec)® pour la LMC

et d’autres ITK. Traitement de base pour tout les SMP: Hydroxyurée

(Hydréa)®.

Myélome multiple: MM

58

Myélome multiple: maladie peu fréquente: 1% des cancers et 10% des hémopathies malignes.

Age médian au diagnostic est de 69 ans pour l’homme et de 71 ans pour la femme.

75% des hommes sont > 70 ans

79% des femmes sont > 70 ans

MM

Cancer facts and figures 2010. American Cancer Society; 2010. Altekruse SF, et al, eds. SEER cancer statistics review, 1975-2007. National Cancer Institute. NCCN practice guidelines. 2011. 59

MM: clinique Douleurs osseuses: 58% Asthénie, Fatigue: 32% Perte de poids: 24% Paresthésies: 5% 11% des cas sont asymptomatiques ou

présentent des plaintes non spécifiques au diagnostic.

Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33.60

MM: biologique

Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33.

Pic monoclonal (93%) Lésions osseuses lytiques (67%) Plasmocytose médullaire augmentée (96%) Anémie (normochrome normocytaire) (73%) Hypercalcémie (13%) Insuffisance rénale (créatinine ≥ 2.0 mg/dL)

(19%) Infection

61

MM: Critères diagnostiques

MGUS

< 30 g: Pic monoclonal

< 10%: Plasmocytose médullaire

Active MM

- 30 g Pic

OU: - 10% PC

Pas d’atteinte d’organe:• Pas d’anémie• Pas d’Insuffisance rénale• Pas d’hypercalcémie• Pas d’atteinte osseuse

Atteinte d’organe

Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569.

Smoldering MM

- 10% PM

Pic +

ET ET

62

MM: Bilan au diagnostic Examen clinique complet Sang:

NFS + plaquette Urée, créatinine Ionogramme, calcium,

albumine, LDH EPP IEPP β2-microglobuline Dosage CLL

Urine: Protéinurie 24 H EPP urinaire Immunofixation

Autres: Bilan radiologique Myélogramme, étude

cytogénétique + FISH IRM si indiquée

Kyle RA, leukemia 2009 - NCCN practice guidelines. 2011.

Evaluation des comorbidités ++++

63

MM Traitements chez les patients âgés: buts:

Améliorer la survie Éviter les complications osseuses/thrombotiques Qualité de vie (fatigue – hospitalisation – perte

d’autonomie)

Ne pas traiter les myélomes stade I, asymptomatique (sans atteinte d’organe).

64

Traitements chez les patients âgés: Améliorer la survie MPThal: 12 cures MP +

Thal en continu, Bortezomib, Revlimid… Éviter les complications thrombotiques

prophylaxie par HBPM/aspirine Éviter les complications osseuses

biphosphonates Qualité de vie (fatigue – hospitalisation – perte

d’autonomie) EPO Attention aux infections (immunodéprimés)

MM

65

66

Merci de votre attention