1 Franck FONTANILI - CGI MOSIM'06 Plan de la présentation Contexte de lapplication Problématique...

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Franck FONTANILI - CGI MOSIM'06

Plan de la présentation

•Contexte de l’application•Problématique•Solutions proposées•Résultats•Perspectives

• Modélisation, Simulation, Ordonnancement

Etude dynamique de l’ordonnancement d’un laboratoire de contrôle qualité

pharmaceutique

Mots-clés

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Industrie pharmaceutique

• Réglementation : BPF, BPL, AMN, AFSSAPS, FDA

• Importance des laboratoires de contrôle qualité

• CQ pour chaque lot pharmaceutique produit

• Analyse = {CQ à réaliser sur n lots pharma.}

Contexte de l’application

(*) Bonnes Pratiques de Fabrication, Bonnes Pratiques de Laboratoire, Autorisation de Mise sur le Marché, Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, Food and Drug Administration

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Place du CQ dans la fabrication d’un médicament


Réception MP et AC

PrélèvementsStocks de

quarantaineRefusé

Stocks utilisables

Centrale de pesée

FabricationConditionnementLibération Distribution

Refusé

Laboratoires de contrôle

MP, AC

PF SF

Laboratoire de contrôle de

Physico-Chimie

Laboratoire de contrôle d’

Immunologie

Laboratoire de contrôle de

Bactériologie

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Déroulement d’une analyse

• 1 analyse = [1...n] déterminations réalisées sur [1...n] échantillons issus d’1 à 3 prélèvements permettant de réaliser [1..n] déterminations en parallèle.


Analyse

Lot de fabrication

Lot pharmaceutique 1



Prélèvement 1

Prélèvement 2

Prélèvement 3

Echantillon 1

Echantillon 2

Echantillon 3

Echantillon n

Détermination 1

Op1 Op2 Op3 Op4

Détermination n

Op1 Op2 Op3

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Organisation des contrôles physico-chimiques

• 3 principaux postes de travail : paillasses, HPLC, CPG

• 1 contrôleur réalise toutes les déterminations d’une analyse et se déplace sur chaque poste

• Traitement parallélisable• HPLC et CPG : postes automatisés, temps

de conditionnement, colonnes en nombre limité

• Groupement possible des échantillons• Plusieurs niveaux de compétence des

contrôleurs

Problématique

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Quelques données

• Plus de 5000 lots pharmaceutiques analysés / an

• 40 techniciens contrôleurs• 30 paillasses, 10 HPLC, 10 CPG• Une centaine d’analyses en encours moyen• Une dizaine de déterminations / analyse• Une douzaine de jours de délai de contrôle /

lot

Problématique

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Questions posées

• Comment maîtriser les flux et tenir les délais ?

• Comment répartir les analyses aux techniciens ?

• Combien de techniciens sont nécessaires ?• Quelle implantation des postes ?• Comment prendre en compte les

perturbations ?• Quel est l’impact de l’ordonnancement des

HPLC et CPG sur l’ensemble du laboratoire ?

Problématique

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Principales difficultés

• Forte autonomie des contrôleurs

• Pas de « trace » du déroulement d’une analyse

• Déroulement des analyses lié aux compétences des techniciens et à la disponibilité des postes HPLC et CPG

Problématique

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Ordonnancement des HPLC et CPG

• Recherche d’un ordonnancement pour ces postes critiques [Dupuy et al. 2004,2005] :

Modélisation d’une machine parallèle flexible

À base de règles : ATCTRS et ATCTRSF Recuit simulé

• Résultat : Gain certain sur le retard moyen des analyses

Solutions proposées

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Ordonnancement des HPLC et CPG

• Limites de ce travail : Influence des paillasses ? Pas d’évolution dynamique de

l’ordonnancement Pas de phénomènes aléatoires Techniciens en capacité illimitée

• Approche proposée : utilisation de la simulation de flux à événements discrets


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Simulation de flux

• Pourquoi ? Outil adapté aux systèmes complexes Pas de modélisation mathématique Niveau de détail pouvant être élevé Forme proche du système réel Visualisation : communication et

confiance Possibilité de tester différentes

organisations


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Simulation de flux

• Comment ? Analyse détaillée des flux et règles de

fonctionnent Collecte des données : jusqu’à 50% du

temps d’une étude

• Quoi ? Statistiques : stocks, machines, articles Indicateurs de performances spécifiques


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Méthodologie générale

• Réalisation et calibrage d’un modèle de l’existant

• Evaluation des heuristiques d’ordonnancement sur les postes HPLC et CPG en dynamique

• Evaluation globale du laboratoire• Prise en compte de la variabilité• Etude de la robustesse de l’optimisation


2 étapes : modèle de connaissance puis modèle d’action

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Modèle de connaissance

• Nombreuses techniques existantes et reconnues : CIMOSA, CEN ENV 400 03, GRAI-GIM, PERA, GERAM, etc…

• Approche choisie :Principe de la modélisation d’entreprise avec 3 vues :

Fonctionnelle Ressource Décisionnelle


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Vue Fonctionnelle

• Description des enchaînements d’activités des processus.

• Utilisation du formalisme IDEF


A1

Faire Prélèvement

A2

Mettre en main A3

Faire Détermination sur Paillasse

A4

Faire Détermination

sur HPLC

A5


sur CPG

A6

Cloturer et Conclure

Lot pharmaceutique Prélèvement

Échantillon 1

Échantillon 2

Échantillon 3

Analyse complète

Détermination réalisée



A-0

Contrôle QualitéAnalyse complète

Lot pharmaceutique

Logique de contrôle et de

décision

Ressources

Faire détermination sur HPLC – A4

A42

Faire test HPLC

Echantillon depuis Mise en Main

Échantillon à préparer

Échantillon préparé

Réservation HPLC

Libération HPLC Détermination

réalisée

A43

Préparer échantillonA41

Regrouper échantillons

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Vue Ressources

• Description de l’utilisation des moyens pour réaliser un processus.

• Utilisation de la norme JIS Z 8206


Opération Transfert Stockage Attente Contrôle

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Vue Ressources

• Exemple :


A3


ÉchantillonDétermination réalisée

FA_DPC

Paillasse

FA_DEC

Échantillon


Description AttenteFIFO

Description AttenteFIFO

Description OpérationType : Simple

Temps de cycle (min.): triangle (3, 6, 10)Taux de reprise : 10 %

Ressource secondaire : opérateur

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Vue Décisionnelle

• Description des centres de décisions pour la gestion du flux physique.

• Utilisation de réseaux GRAI pour décrire les centres de décision

• Utilisation d’organigrammes [NF Z 67-010] pour la logique de pilotage


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A1

Faire Prélèvement

A2

Mettre en main A3


A4


sur HPLC

A5


sur CPG

A6

Cloturer et Conclure

Lot pharmaceutique Prélèvement

Échantillon 1

Échantillon 2

Échantillon 3

Analyse complète




Vue Décisionnelle

• Exemple :


FAHPLC

Sélectionner une détermination

dans FA HPLC en fonction d’une

règle d’ordonnancement

et affectation à une HPLC

Grouper toutes les déterminations de FA HPLC qui utilisent la même colonne que celle de la détermination

sélectionnée

Critère : min (total tardiness)

Contraintes :Disponibilité des

colonnes et HPLCCalendrier de présence

opérateurConditionnement de

colonne si changement de colonne

Déterminations urgentes

Libération HPLC

Réservation HPLC

Déterminations À préparer

Détermination sélectionnée

Échantillons à analyser

A41 : regroupement HPLC

Centre de décisionRegroupement HPLC

Faire détermination sur HPLC – A4

A42

Faire test HPLC

Echantillon depuis Mise en Main

Échantillon à préparer

Échantillon préparé

Réservation HPLC

Libération HPLC Détermination

réalisée

A43

Préparer échantillonA41

Regrouper échantillons

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Modèle d’action pour la simulation

• Intègre les 3 vues dans l’outil utilisé : Witness

Résultats

FA_DPC

Paillasse

FA_DEC

Échantillon

Technicien

Si opérations terminées

Oui

Si FA_DEC vide

Oui

Prendre échantillon dans

FA_DPC

NonPrendre

échantillon dans FA_DEC

Loi d’entrée

Envoyer échantillon vers

processus Cloture


Déposer échantillon dans

FA_DECNon

Loi de sortie

Vue décisionnelle Lois et Actions

Vue fonctionnelle ModulesVue ressource Eléments

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Calibrage et validation

• Simulation de 5 jours d’activité pour valider le modèle

Résultats

Echantillons taille de lotDate_MEM(min)n°lot - Code article déterminationdurée_détermination(min)opérateurIndice opérationdebut cycle 1 fin cycle 1cycle 2cycle 2cycle 3cycle 3 Poste Réf EquiptPYROGLUTANATE DEANOL SOLUT[+1 0 VALGI00003 - 56222 45 340 42 10 10 20 Paillasse

0 0 42 20 20 25 Paillasse K4350 0 42 30 25 60 Paillasse0 0 42 40 130 190 PaillasseCAL 790 CAL 7910 0 42 50 200 265 Paillasse CAL 1380 0 42 60 310 340 Paillasse

SULF CHONDROITINE SOD AVIAIRE1 40 GI00073 - 23348 16 1 38 10 41 42 PaillasseOssopan 600 MG CP PELLICULE-SF1 40 G01424 16 1 34 10 40 41 PaillasseOssopan 600 MG CP PELLICULE-SF1 41 G01424 33 1 34 10 41 42 PaillasseOssopan 600 MG CP PELLICULE-SF1 42 G01424 38 10 34 10 42 52 PaillasseSULF CHONDROITINE SOD AVIAIRE1 42 GI00073 - 23348 33 3 38 10 42 45 PaillasseSULF CHONDROITINE SOD AVIAIRE1 45 GI00073 - 23348 100 20 38 10 45 65 PaillasseCAL 886 + CAL 744Ossopan 600 MG CP PELLICULE-SF1 52 G01424 71 30 34 10 52 82 PaillassePYROGLUTANATE DEANOL SOLUT[+1 60 VALGI00003 - 56222 36 5 42 10 60 65 Paillasse CAL 779SULF CHONDROITINE SOD AVIAIRE1 65 GI00073 - 23348 96 30 38 10 65 95 Paillasse CAL 1379TARDYFERON 80 MG DR-SF-ES1 70 V32 - 159630 26 30 43 10 70 100 PaillasseTOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 70 G00178 - 152848 82 2 33 10 70 72 PaillasseTOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 72 G00179 - 152848 82 83 33 10 72 73 Paillasse

0 0 33 20 145 155 PaillasseTOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 73 G00180 - 152848 82 92 33 10 73 74 Paillasse

0 0 33 20 155 165 PaillasseTOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 74 G00181 - 152848 82 101 33 10 74 75 Paillasse

0 0 33 20 165 175 PaillasseTOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 80 G00178 - 152848 70 5 33 10 80 85 PaillasseOssopan 600 MG CP PELLICULE-SF1 82 G01424 80 178 34 10 82 112 Paillasse

0 0 34 20 170 200 Paillasse0 0 34 30 230 260 Paillasse

TOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 85 G00179 - 152848 70 5 33 10 85 90 PaillasseTOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 90 G00180 - 152848 70 5 33 10 90 95 PaillasseSULF CHONDROITINE SOD AVIAIRE1 95 GI00073 - 23348 134 5 38 10 95 100 Paillasse CAL 1393TOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 95 G00181 - 152848 70 5 33 10 95 100 PaillasseSULF CHONDROITINE SOD AVIAIRE1 100 GI00073 - 23348 119 15 38 10 100 115 Paillasse CAL 800Ossopan 600 MG CP PELLICULE-SF1 112 G01424 84 273 34 10 112 142 Paillasse

0 0 34 20 200 230 Paillasse0 0 34 30 355 385 Paillasse

MUCOPROTEOSE ERT AUTOCLAVEE1 130 GI00021 - 142009 57 90 44 10 130 220 Paillasse cal 1394TOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 130 G00178 - 152848 63 10 33 10 130 140 Paillasse CAL 1150TOPAAL COMPRIME -GB1540/1 -SFG1 140 G00179 - 152848 63 10 33 10 140 150 Paillasse CAL 1150Ossopan 600 MG CP PELLICULE-SF1 142 G01424 91 10 34 10 142 152 PaillasseCYCLO 3FORT AMP-SFF1 145 G00390 - 154111 69 300 57 10 200 210 Paillasse

Fichier Excel : arrivée des déterminationsModèle de simulationentrée Sortie

Fichier Excel : activité de chaque posteDét.N°Op Technicien H. dc Destination suivante

1 G00178 - 152848 82 1 controleur_33 70.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac2 G00179 - 152848 82 1 controleur_33 72.0 Poste_PAILLASSE_33.FA_DEC3 G00180 - 152848 82 1 controleur_33 73.0 Poste_PAILLASSE_33.FA_DEC4 G00181 - 152848 82 1 controleur_33 74.0 Poste_PAILLASSE_33.FA_DEC5 G00178 - 152848 70 1 controleur_33 80.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac6 G00179 - 152848 70 1 controleur_33 85.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac7 G00180 - 152848 70 1 controleur_33 90.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac8 G00181 - 152848 70 1 controleur_33 95.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac9 G00178 - 152848 63 1 controleur_33 130.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac10 G00179 - 152848 63 1 controleur_33 140.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac11 G00179 - 152848 82 2 controleur_33 150.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac12 G00180 - 152848 82 2 controleur_33 160.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac13 G00181 - 152848 82 2 controleur_33 170.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac14 G00180 - 152848 63 1 controleur_33 180.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac15 G00181 - 152848 63 1 controleur_33 190.0 Process_CLOTURE.FA_Détermination_Vrac

NumLot

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Simulations de différentes organisations

• Paramètres : Plages d’ouverture : 1 x 24h, 3 x 8h, 1

x 8h Affectation des analyses : 1/contrôleur

ou 1 contrôleur/détermination• Résultats : % de délai moyen / délai actuel

Résultats

1 analyse/contrôleur 1 contrôleur/détermination40 x 1 x 24 h 39% 34% 13 x 3 x 8 h 107% 98%40 x 1 x 8 h 100% 86%

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Conclusions

• Modélisation et simulation : maîtrise des processus

• Résultats des simulations : à mettre en œuvre

• Ordonnancement des HPLC et CPG : faible occupation et fort impact sur le délai

• Simulations de l’ordonnancement en dynamique et avec phénomènes aléatoires.

Conclusions et perspectives

Perspectives

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Documents

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