Post on 16-Feb-2022
2/03/11
1
Variabilité de réponse aux AVK
facteurs de risque environnementaux et
génétiques
Laurent Becquemont Pharmacologie CHU Paris Sud
ANTICOAGULANTS ORAUX (AVK)
500 000 patients traités en France
1ère place dans la iatrogénie médicamenteuse 17000 hospitalisations pour hémorragies/an en France
Médicaments à index thérapeutique étroit Risque hémorragique
Voie intrinsèque Voie extrinsèque XII XI IX Tissue Factor
VIII VII X V II Fibrinogène Caillot fibrine
Anticoagulants oraux (AVK)
Benefit: INR and Stroke Prevention
Hirsch, J Amer Coll Cardio 41:1633-1652, 2003
Risk: INR and Intracranial Hemorrhage
Fréquence des hémorragies graves après introduction AVK
0,0%
0,5%
1,0%
1,5%
2,0%
2,5%
3,0%
Fre
qu
en
cy
( %
/ m
on
th )
Up To 4 Weeks Up to 52 Weeks After 52 Weeks
Major Bleeding with Outpatient Warfarin
Landefeld, Am J Med 87:144-152, 1989
Risque de surdosage en AVK maximum en début de traitement
2/03/11
2
Pharmacogénétique - répondeurs non-répondeurs
- Prédiction de la posologie (individualisée)
- identification des sujets à risque pour la survenue d’effets indésirables
FDA / EMEA Pharmacogenetics Labeling (SPC) Constitutive genetic variants
FDA / EMEA Pharmacogenetics Labelling (SPC) Tumoral genetics
Pharmacogenetics Odds ratio for ADRs
SJS Asian carbamazepine : HLA-B*1502, OR=1023, Chung et al.
SJS Asian allopurinol : HLA-B*5801, OR=580, Hung et al.
Cholestasis flucloxacillin : HLA-B*5701, OR=80, Daly et al. Neutropenia 6-mercaptopurine : TPMT, OR=49, Relling et al. Hypersensitivity, abacavir, HLA-B*5701, OR=36, Mallal et al. Overdose, oral anticoagulant CYP2C9+VKORC1 OR=10 Quteineh et al
Hepatitis, isoniazid, NAT2, OR=7, Huang et al
Cytolysis ximelagatran : HLA-DRB1*0701, OR=4, Kindmark et al.
Hepatitis, NSAID, GSTM1+GSTT1, OR=9, Lucena et al
Pharmacogénétique www.pharmacogenetics.fr
3)Distribution (transporteurs)
4) Cible (récepteurs)
2) Métabolisme (EMX)
1) Absorption (transporteurs- EMX)
5) Elimination (transporteurs)
2/03/11
3
Clearance
Drug Metabolite
Phase I Enzymes Cytochromes P450
conjugated metabolite
Phase II Enzymes
Anti-arrythmics, Statines (HMGCoA inhibitors), Calcium Chanel Inhibitors, Protease inhibitors,Macrolides Calcineurine inhibitors, Anti Anti-cancer drug……
CYP3A4
CYP2C9 NSAIDs Angiotensin recept. Antag. Anti-epileptic drugs, Oral hypoglycemic drugs Oral anticoagulant drugs CYP1A2
Tacrine, Theophylline, Clozapine, Zileuton
Diazepam, Proton pump Inhib, Proguanil
CYP2C19
CYP2D6 Beta blockers, Anti-arrythmics, Opioids Analgesics, Antidepressant, Neuroleptics
others
20%
30%
13%
5% 2%
ACTGCCAAATACG- TGACGGTTTATGC-
ACTGCCCAATACG- TGACGGTTTATGC-
ACTGCCCAATACG- TGACGGCTTATGC-
Homozygotes sauvages
Hétérozygotes
Homozygotes mutés
Métaboliseur rapide Métaboliseur lent
Vitamin K Dependent carboxylase
Oxidized Vitamin K Reduced Vitamin K
CO2 O2
Hypofunctional F. II, VII, IX, X
Functional F. II, VII, IX, X
VKOR
CYP2C9 Clearance CYP2C9
warfarin
Warfarin (Coumadine®) Acenocoumarol (Sintrom®)
CYP2C9 CYP2C9
2/03/11
4
www.imm.ki.se/CYPalleles
CYP2C9 Alleles Miss P., 18 years old, healthy no drugs, planned orthopedic surgery oral anticoagulants
D0 D1 D2 D3
4 3 2
1
Acenocoumarol (mg/d)
INR
5
7 6
8 9
4 4 4 2
D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10
0,5 0,5 0,5 0,5
Mutation A1075C
Time
CYP2C9*3/*3
Verstuyft et al, Pharmacogenetics 2000
Génotype CYP2C9 & pharmacocinétique de l’acenocoumarol
(Sintrom®)
Thijssen et al Clin Pharmacol Ther 2001
S-ac
enoc
oumar
ol
CYP2C9*1/*3
CYP2C9*1/*1
Clinical Example: Problem with Initial Anticoagulation Rate and INR
Monitoring -Elderly woman in nursing home -Sent to ER with lower GI bleed -Dx with femoral v thrombosis -Started warfarin 5 mg/day -After 7 days, INR was 2.5 -Advised to continue for 12 wks -INR of 66, treated, discharged -4 days later, hospitalized -Unexpected rise in INR ~ 7.5 -No changes in drug, diet -No medication errors -Warfarin half-life several days
CYP2C9 PGx analysis = heterozygote, two variant alleles, 2C9*2/2C9*3
Morin et al Clin Pharmacol Ther 2004
Del
ta fa
ctor
VII
(%
)
Polymorphisme génétique du CYP2C9 &
réponse à l’acenocoucamorol
Dose unique d’acenocoumarol 4 mg (sintrom®)
Exon 7
CYP2C9*3 CYP2C9*4 CYP2C9*5
CYP2C9*2
–1598TA ; -1566 CT ; -1538 GA ; -1189 TC ; -1098 GA ; -982 GA ; -620 GT ; -600 Del T ; 430 CT ;1075 AC ; 1080 CG
Haplotype 2 : [G - T - G - G - G - T - C - A] 60% subjects Haplotype 4 : [G - C - G - G - G - T - C - A] 18 % subjects Haplotype 3 : [G - C - A - G - T - T - T - A] 12 % subjects Haplotype 1 : [A - C - G - A - G - T - C - C] 7 % subjects
Caucasian haplotypes:
CYP2C9 haplotypes including promoter
Exon 3
CYP2
C9*2
CYP2
C9*3
-600
Del
-620
-982
-109
8
-118
9
-153
5
Morin et al Clin Pharmacol Ther 2004
2/03/11
5
Polymorphisme génétique du CYP2C9 & dose journalière de warfarine
War
fari
n, m
g/da
y Taube, Blood 2000, n = 561 Margaglione, Throm Haemost, 2000, n = 180
Loebstein, Clin Pharmacol Ther 2001, n = 156 Aithal, Lancet 1999, n = 88 Rettie, Jama 2002, n = 185
Total, n = 1170
Le polymorphisme du CYP2C9 conditionne la dose journalière
nécessaire d’acenocoumarol
Dos
e ac
enoc
oum
arol
, mg/
j Dosing Adjustments Based on Genotype-Specific S-Warfarin
Clearance
0%
20%
40%
60%
80%
100%
PD
R R
eco
mm
en
ded
Do
se,
%
Wild Type *1/*2 *1/*3 *2/*2 *3/*3
Equivalent Warfarin Doses in Common Genotypes
Stefanovic and Samardzija, Clin Chem & Lab Med, 42(1) 2004 Higashi, M. K. et al. JAMA 2002;287:1690-1698.
Polymorphisme génétique du CYP2C9 & temps nécessaire pour
atteindre l’équilibre
Higashi, M. K. et al. JAMA 2002;287:1690-1698.
Polymorphisme génétique du CYP2C9 & événement hémorragique
Verstuyft et al, Eur J Clin Pharmacol 2003
ORAL ANTICOAGULANT OVERDOSE RISK FACTORS
2/03/11
6
Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008 Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008
Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008 Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008
Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008 Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008
2/03/11
7
Nature 2004
Vitamin K Dependent carboxylase
Oxidized Vitamin K Reduced Vitamin K
CO2 O2
Hypofunctional F. II, VII, IX, X
Functional F. II, VII, IX, X
VKOR
CYP2C9 Clearance CYP2C9
warfarin
S. Rost Nature 2004 Bodin Blood 2005
Polymorphisme génétique VKORC1 & réponse à l’acenocoucamorol
-1639 G>A Bodin Blood 2005
Association VKORC1-CYP2C9 & réponse à l’acenocoucamorol
Haplotypes VKORC1 et réponse pharmacodynamique à une dose orale
unique d’acenocoumarol
Bodin Blood 2005
2/03/11
8
Rieder et al. NEJM 2005
Posologie de warfarine à l’état d’équilibre VKORC1 + CYP2C9
Polymorphisme génétique VKORC1 et expression hépatique VKOR
Rieder et al. N. Eng J. Med 2005;352: 2285-2293
Les sujets d’origine Asiatique sont plus sensibles aux AVK
(à BMI identique et régime identique)
Laramendi , B Clin Pharm Tox 2006
Les sujets d’origine Asiatique sont plus sensibles aux AVK
Du fait d’une fréquence double du polymorphisme VKORC1
Laramendi , B Clin Pharm Tox 2006
Chinois Occidentaux n=390 n=222
-1639 allèle A 0,92 (0,89-0,95) 0,42 (0,35-0,49)
-1639 allèle G 0,08 (0,05-0,11) 0,58 (0,51-0,55)
Risque de surdosage avec les anticoagulants oraux VKORC1 - CYP2C9
VKORC1 +CYP2C9
Odds ratio : 12 Sensitivity : 33 % Specificity : 92 % Positive predictive value : 80 % Negative predictive value : 58 %
Quteineh Throm Haemost 2005
VKORC1 -1639 TT genotype risk of OA overdose vs
Factor V Leiden risk of deep veinous thrombosis
VKORC1 Fct V Leiden +CYP2C9
Odds ratio : 12 7 Sensitivity : 33 % 20% Specificity : 92% 95% Positive predictive value : 80% 80% Negative predictive value : 58 % 54%
2/03/11
9
SNP CYP2C9*3 + SNP VKORC1 (-1639 G>A)
50 % variabilité réponse aux AVK
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre
Warfarin Dosing Algorithm using VKORC1, CYP2C9, Age, Height
R2 = 54%-64%
Sconce et al. Blood 2005
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0
VKORC1 0
Homme 70 ans 1,7 m 78 kg
6 mg/j
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1
VKORC1 0 0
Homme 70 ans 1,7 m 78 kg
6 mg/j
4 mg/j
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1 2
VKORC1 0 0 0
Homme 70 ans 1,7 m 78 kg
6 mg/j
4 mg/j
1 mg/j
2/03/11
10
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1 2 0
VKORC1 0 0 0 1
Homme 70 ans 1,7 m 78 kg
6 mg/j
4 mg/j
1 mg/j
5 mg/j
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1 2 0 0
VKORC1 0 0 0 1 2
Homme 70 ans 1,7 m 78 kg
6 mg/j
4 mg/j
1 mg/j
5 mg/j
3 mg/j
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1 2 0 0 1
VKORC1 0 0 0 1 2 1
Homme 70 ans 1,7 m 78 kg
6 mg/j
4 mg/j
1 mg/j
5 mg/j
3 mg/j
2 mg/j
Warfarin SPC’s (FDA labelling 2010) Warfarin Pharmacogenetics : real life
Epstein, JACC 2010
2/03/11
11
Warfarin Pharmacogenetics : real life
Epstein, JACC 2010