2/03/11

1

Variabilité de réponse aux AVK

facteurs de risque environnementaux et

génétiques

Laurent Becquemont Pharmacologie CHU Paris Sud

ANTICOAGULANTS ORAUX (AVK)

500 000 patients traités en France

1ère place dans la iatrogénie médicamenteuse 17000 hospitalisations pour hémorragies/an en France

Médicaments à index thérapeutique étroit Risque hémorragique

Voie intrinsèque Voie extrinsèque XII XI IX Tissue Factor

VIII VII X V II Fibrinogène Caillot fibrine

Anticoagulants oraux (AVK)

Benefit: INR and Stroke Prevention

Hirsch, J Amer Coll Cardio 41:1633-1652, 2003

Risk: INR and Intracranial Hemorrhage

Fréquence des hémorragies graves après introduction AVK

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

3,0%

Fre

qu

en

cy

( %

/ m

on

th )

Up To 4 Weeks Up to 52 Weeks After 52 Weeks

Major Bleeding with Outpatient Warfarin

Landefeld, Am J Med 87:144-152, 1989

Risque de surdosage en AVK maximum en début de traitement

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Pharmacogénétique - répondeurs non-répondeurs

- Prédiction de la posologie (individualisée)

- identification des sujets à risque pour la survenue d’effets indésirables

FDA / EMEA Pharmacogenetics Labeling (SPC) Constitutive genetic variants

FDA / EMEA Pharmacogenetics Labelling (SPC) Tumoral genetics

Pharmacogenetics Odds ratio for ADRs

SJS Asian carbamazepine : HLA-B*1502, OR=1023, Chung et al.

SJS Asian allopurinol : HLA-B*5801, OR=580, Hung et al.

Cholestasis flucloxacillin : HLA-B*5701, OR=80, Daly et al. Neutropenia 6-mercaptopurine : TPMT, OR=49, Relling et al. Hypersensitivity, abacavir, HLA-B*5701, OR=36, Mallal et al. Overdose, oral anticoagulant CYP2C9+VKORC1 OR=10 Quteineh et al

Hepatitis, isoniazid, NAT2, OR=7, Huang et al

Cytolysis ximelagatran : HLA-DRB1*0701, OR=4, Kindmark et al.

Hepatitis, NSAID, GSTM1+GSTT1, OR=9, Lucena et al

Pharmacogénétique www.pharmacogenetics.fr

3)Distribution (transporteurs)

4) Cible (récepteurs)

2) Métabolisme (EMX)

1) Absorption (transporteurs- EMX)

5) Elimination (transporteurs)

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3

Clearance

Drug Metabolite

Phase I Enzymes Cytochromes P450

conjugated metabolite

Phase II Enzymes

Anti-arrythmics, Statines (HMGCoA inhibitors), Calcium Chanel Inhibitors, Protease inhibitors,Macrolides Calcineurine inhibitors, Anti Anti-cancer drug……

CYP3A4

CYP2C9 NSAIDs Angiotensin recept. Antag. Anti-epileptic drugs, Oral hypoglycemic drugs Oral anticoagulant drugs CYP1A2

Tacrine, Theophylline, Clozapine, Zileuton

Diazepam, Proton pump Inhib, Proguanil

CYP2C19

CYP2D6 Beta blockers, Anti-arrythmics, Opioids Analgesics, Antidepressant, Neuroleptics

others

20%

30%

13%

5% 2%

ACTGCCAAATACG- TGACGGTTTATGC-

ACTGCCCAATACG- TGACGGTTTATGC-

ACTGCCCAATACG- TGACGGCTTATGC-

Homozygotes sauvages

Hétérozygotes

Homozygotes mutés

Métaboliseur rapide Métaboliseur lent

Vitamin K Dependent carboxylase

Oxidized Vitamin K Reduced Vitamin K

CO2 O2

Hypofunctional F. II, VII, IX, X

Functional F. II, VII, IX, X

VKOR

CYP2C9 Clearance CYP2C9

warfarin

Warfarin (Coumadine®) Acenocoumarol (Sintrom®)

CYP2C9 CYP2C9

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4

www.imm.ki.se/CYPalleles

CYP2C9 Alleles Miss P., 18 years old, healthy no drugs, planned orthopedic surgery oral anticoagulants

D0 D1 D2 D3

4 3 2

1

Acenocoumarol (mg/d)

INR

5

7 6

8 9

4 4 4 2

D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10

0,5 0,5 0,5 0,5

Mutation A1075C

Time

CYP2C9*3/*3

Verstuyft et al, Pharmacogenetics 2000

Génotype CYP2C9 & pharmacocinétique de l’acenocoumarol

(Sintrom®)

Thijssen et al Clin Pharmacol Ther 2001

S-ac

enoc

oumar

ol

CYP2C9*1/*3

CYP2C9*1/*1

Clinical Example: Problem with Initial Anticoagulation Rate and INR

Monitoring -Elderly woman in nursing home -Sent to ER with lower GI bleed -Dx with femoral v thrombosis -Started warfarin 5 mg/day -After 7 days, INR was 2.5 -Advised to continue for 12 wks -INR of 66, treated, discharged -4 days later, hospitalized -Unexpected rise in INR ~ 7.5 -No changes in drug, diet -No medication errors -Warfarin half-life several days

CYP2C9 PGx analysis = heterozygote, two variant alleles, 2C9*2/2C9*3

Morin et al Clin Pharmacol Ther 2004

Del

ta fa

ctor

VII

(%

)

Polymorphisme génétique du CYP2C9 &

réponse à l’acenocoucamorol

Dose unique d’acenocoumarol 4 mg (sintrom®)

Exon 7

CYP2C9*3 CYP2C9*4 CYP2C9*5

CYP2C9*2

–1598TA ; -1566 CT ; -1538 GA ; -1189 TC ; -1098 GA ; -982 GA ; -620 GT ; -600 Del T ; 430 CT ;1075 AC ; 1080 CG

Haplotype 2 : [G - T - G - G - G - T - C - A] 60% subjects Haplotype 4 : [G - C - G - G - G - T - C - A] 18 % subjects Haplotype 3 : [G - C - A - G - T - T - T - A] 12 % subjects Haplotype 1 : [A - C - G - A - G - T - C - C] 7 % subjects

Caucasian haplotypes:

CYP2C9 haplotypes including promoter

Exon 3

CYP2

C9*2

CYP2

C9*3

-600

Del

-620

-982

-109

8

-118

9

-153

5

Morin et al Clin Pharmacol Ther 2004

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5

Polymorphisme génétique du CYP2C9 & dose journalière de warfarine

War

fari

n, m

g/da

y Taube, Blood 2000, n = 561 Margaglione, Throm Haemost, 2000, n = 180

Loebstein, Clin Pharmacol Ther 2001, n = 156 Aithal, Lancet 1999, n = 88 Rettie, Jama 2002, n = 185

Total, n = 1170

Le polymorphisme du CYP2C9 conditionne la dose journalière

nécessaire d’acenocoumarol

Dos

e ac

enoc

oum

arol

, mg/

j Dosing Adjustments Based on Genotype-Specific S-Warfarin

Clearance

0%

20%

40%

60%

80%

100%

PD

R R

eco

mm

en

ded

Do

se,

%

Wild Type *1/*2 *1/*3 *2/*2 *3/*3

Equivalent Warfarin Doses in Common Genotypes

Stefanovic and Samardzija, Clin Chem & Lab Med, 42(1) 2004 Higashi, M. K. et al. JAMA 2002;287:1690-1698.

Polymorphisme génétique du CYP2C9 & temps nécessaire pour

atteindre l’équilibre

Higashi, M. K. et al. JAMA 2002;287:1690-1698.

Polymorphisme génétique du CYP2C9 & événement hémorragique

Verstuyft et al, Eur J Clin Pharmacol 2003

ORAL ANTICOAGULANT OVERDOSE RISK FACTORS

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Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008 Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008

Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008 Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008

Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008 Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008

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7

Nature 2004

Vitamin K Dependent carboxylase

Oxidized Vitamin K Reduced Vitamin K

CO2 O2

Hypofunctional F. II, VII, IX, X

Functional F. II, VII, IX, X

VKOR

CYP2C9 Clearance CYP2C9

warfarin

S. Rost Nature 2004 Bodin Blood 2005

Polymorphisme génétique VKORC1 & réponse à l’acenocoucamorol

-1639 G>A Bodin Blood 2005

Association VKORC1-CYP2C9 & réponse à l’acenocoucamorol

Haplotypes VKORC1 et réponse pharmacodynamique à une dose orale

unique d’acenocoumarol

Bodin Blood 2005

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8

Rieder et al. NEJM 2005

Posologie de warfarine à l’état d’équilibre VKORC1 + CYP2C9

Polymorphisme génétique VKORC1 et expression hépatique VKOR

Rieder et al. N. Eng J. Med 2005;352: 2285-2293

Les sujets d’origine Asiatique sont plus sensibles aux AVK

(à BMI identique et régime identique)

Laramendi , B Clin Pharm Tox 2006

Les sujets d’origine Asiatique sont plus sensibles aux AVK

Du fait d’une fréquence double du polymorphisme VKORC1

Laramendi , B Clin Pharm Tox 2006

Chinois Occidentaux n=390 n=222

-1639 allèle A 0,92 (0,89-0,95) 0,42 (0,35-0,49)

-1639 allèle G 0,08 (0,05-0,11) 0,58 (0,51-0,55)

Risque de surdosage avec les anticoagulants oraux VKORC1 - CYP2C9

VKORC1 +CYP2C9

Odds ratio : 12 Sensitivity : 33 % Specificity : 92 % Positive predictive value : 80 % Negative predictive value : 58 %

Quteineh Throm Haemost 2005

VKORC1 -1639 TT genotype risk of OA overdose vs

Factor V Leiden risk of deep veinous thrombosis

VKORC1 Fct V Leiden +CYP2C9

Odds ratio : 12 7 Sensitivity : 33 % 20% Specificity : 92% 95% Positive predictive value : 80% 80% Negative predictive value : 58 % 54%

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9

SNP CYP2C9*3 + SNP VKORC1 (-1639 G>A)

50 % variabilité réponse aux AVK

Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état

d’équilibre

Warfarin Dosing Algorithm using VKORC1, CYP2C9, Age, Height

R2 = 54%-64%

Sconce et al. Blood 2005

Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état

d’équilibre CYP2C9 0

VKORC1 0

Homme 70 ans 1,7 m 78 kg

6 mg/j

Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état

d’équilibre CYP2C9 0 1

VKORC1 0 0

Homme 70 ans 1,7 m 78 kg

6 mg/j

4 mg/j

Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état

d’équilibre CYP2C9 0 1 2

VKORC1 0 0 0

Homme 70 ans 1,7 m 78 kg

6 mg/j

4 mg/j

1 mg/j

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Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état

d’équilibre CYP2C9 0 1 2 0

VKORC1 0 0 0 1

Homme 70 ans 1,7 m 78 kg

6 mg/j

4 mg/j

1 mg/j

5 mg/j

Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état

d’équilibre CYP2C9 0 1 2 0 0

VKORC1 0 0 0 1 2

Homme 70 ans 1,7 m 78 kg

6 mg/j

4 mg/j

1 mg/j

5 mg/j

3 mg/j

Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état

d’équilibre CYP2C9 0 1 2 0 0 1

VKORC1 0 0 0 1 2 1

Homme 70 ans 1,7 m 78 kg

6 mg/j

4 mg/j

1 mg/j

5 mg/j

3 mg/j

2 mg/j

Warfarin SPC’s (FDA labelling 2010) Warfarin Pharmacogenetics : real life

Epstein, JACC 2010

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Warfarin Pharmacogenetics : real life

Epstein, JACC 2010