PG des AVK.pptgénétiques
ANTICOAGULANTS ORAUX (AVK)
1ère place dans la iatrogénie médicamenteuse 17000 hospitalisations pour hémorragies/an en France
Médicaments à index thérapeutique étroit Risque hémorragique
Voie intrinsèque Voie extrinsèque XII XI IX Tissue Factor
VIII VII X V II Fibrinogène Caillot fibrine
Anticoagulants oraux (AVK)
Hirsch, J Amer Coll Cardio 41:1633-1652, 2003
Risk: INR and Intracranial Hemorrhage
Fréquence des hémorragies graves après introduction AVK
0,0%
0,5%
1,0%
1,5%
2,0%
2,5%
3,0%
th )
Up To 4 Weeks Up to 52 Weeks After 52 Weeks
Major Bleeding with Outpatient Warfarin
Landefeld, Am J Med 87:144-152, 1989
Risque de surdosage en AVK maximum en début de traitement
2/03/11
2
-Prédiction de la posologie (individualisée)
-identification des sujets à risque pour la survenue d’effets indésirables
FDA / EMEA Pharmacogenetics Labeling (SPC) Constitutive genetic variants
FDA / EMEA Pharmacogenetics Labelling (SPC) Tumoral genetics
Pharmacogenetics Odds ratio for ADRs
SJS Asian carbamazepine : HLA-B*1502, OR=1023, Chung et al.
SJS Asian allopurinol : HLA-B*5801, OR=580, Hung et al.
Cholestasis flucloxacillin : HLA-B*5701, OR=80, Daly et al. Neutropenia 6-mercaptopurine : TPMT, OR=49, Relling et al. Hypersensitivity, abacavir, HLA-B*5701, OR=36, Mallal et al. Overdose, oral anticoagulant CYP2C9+VKORC1 OR=10 Quteineh et al
Hepatitis, isoniazid, NAT2, OR=7, Huang et al
Cytolysis ximelagatran : HLA-DRB1*0701, OR=4, Kindmark et al.
Hepatitis, NSAID, GSTM1+GSTT1, OR=9, Lucena et al
Pharmacogénétique www.pharmacogenetics.fr
3)Distribution (transporteurs)
conjugated metabolite
CYP3A4
Tacrine, Theophylline, Clozapine, Zileuton
CYP2C19
others
20%
30%
13%
CO2 O2
VKOR
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4
www.imm.ki.se/CYPalleles
CYP2C9 Alleles Miss P., 18 years old, healthy no drugs, planned orthopedic surgery oral anticoagulants
D0 D1 D2 D3
0,5 0,5 0,5 0,5
Génotype CYP2C9 & pharmacocinétique de l’acenocoumarol
(Sintrom®)
S- ac
en oc
Clinical Example: Problem with Initial Anticoagulation Rate and INR
Monitoring -Elderly woman in nursing home -Sent to ER with lower GI bleed -Dx with femoral v thrombosis -Started warfarin 5 mg/day -After 7 days, INR was 2.5 -Advised to continue for 12 wks -INR of 66, treated, discharged -4 days later, hospitalized -Unexpected rise in INR ~ 7.5 -No changes in drug, diet -No medication errors -Warfarin half-life several days
CYP2C9 PGx analysis = heterozygote, two variant alleles, 2C9*2/2C9*3
Morin et al Clin Pharmacol Ther 2004
D el
ta fa
ct or
V II
Exon 7
CYP2C9*2
–1598TA ; -1566 CT ; -1538 GA ; -1189 TC ; -1098 GA ; -982 GA ; -620 GT ; -600 Del T ; 430 CT ;1075 AC ; 1080 CG
Haplotype 2 : [G - T - G - G - G - T - C - A] 60% subjects Haplotype 4 : [G - C - G - G - G - T - C - A] 18 % subjects Haplotype 3 : [G - C - A - G - T - T - T - A] 12 % subjects Haplotype 1 : [A - C - G - A - G - T - C - C] 7 % subjects
Caucasian haplotypes:
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5
W ar
fa ri
n, m
g/ da
y Taube, Blood 2000, n = 561 Margaglione, Throm Haemost, 2000, n = 180
Loebstein, Clin Pharmacol Ther 2001, n = 156 Aithal, Lancet 1999, n = 88 Rettie, Jama 2002, n = 185
Total, n = 1170
nécessaire d’acenocoumarol
Clearance
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Wild Type *1/*2 *1/*3 *2/*2 *3/*3
Equivalent Warfarin Doses in Common Genotypes
Stefanovic and Samardzija, Clin Chem & Lab Med, 42(1) 2004 Higashi, M. K. et al. JAMA 2002;287:1690-1698.
Polymorphisme génétique du CYP2C9 & temps nécessaire pour
atteindre l’équilibre
Polymorphisme génétique du CYP2C9 & événement hémorragique
Verstuyft et al, Eur J Clin Pharmacol 2003
ORAL ANTICOAGULANT OVERDOSE RISK FACTORS
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6
Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008 Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008
Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008 Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008
Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008 Lindh J Eur J Clin Pharmacol 2008
2/03/11
7
CO2 O2
VKOR
-1639 G>A Bodin Blood 2005
Association VKORC1-CYP2C9 & réponse à l’acenocoucamorol
Haplotypes VKORC1 et réponse pharmacodynamique à une dose orale
unique d’acenocoumarol
Bodin Blood 2005
Posologie de warfarine à l’état d’équilibre VKORC1 + CYP2C9
Polymorphisme génétique VKORC1 et expression hépatique VKOR
Rieder et al. N. Eng J. Med 2005;352: 2285-2293
Les sujets d’origine Asiatique sont plus sensibles aux AVK
(à BMI identique et régime identique)
Laramendi , B Clin Pharm Tox 2006
Les sujets d’origine Asiatique sont plus sensibles aux AVK
Du fait d’une fréquence double du polymorphisme VKORC1
Laramendi , B Clin Pharm Tox 2006
Chinois Occidentaux n=390 n=222
-1639 allèle A 0,92 (0,89-0,95) 0,42 (0,35-0,49)
-1639 allèle G 0,08 (0,05-0,11) 0,58 (0,51-0,55)
Risque de surdosage avec les anticoagulants oraux VKORC1 - CYP2C9
VKORC1 +CYP2C9
Odds ratio : 12 Sensitivity : 33 % Specificity : 92 % Positive predictive value : 80 % Negative predictive value : 58 %
Quteineh Throm Haemost 2005
Factor V Leiden risk of deep veinous thrombosis
VKORC1 Fct V Leiden +CYP2C9
Odds ratio : 12 7 Sensitivity : 33 % 20% Specificity : 92% 95% Positive predictive value : 80% 80% Negative predictive value : 58 % 54%
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9
50 % variabilité réponse aux AVK
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre
R2 = 54%-64%
Sconce et al. Blood 2005
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0
6 mg/j
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1
VKORC1 0 0
6 mg/j
4 mg/j
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1 2
VKORC1 0 0 0
6 mg/j
4 mg/j
1 mg/j
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10
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1 2 0
VKORC1 0 0 0 1
Homme 70 ans 1,7 m 78 kg
6 mg/j
4 mg/j
1 mg/j
5 mg/j
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1 2 0 0
VKORC1 0 0 0 1 2
Homme 70 ans 1,7 m 78 kg
6 mg/j
4 mg/j
1 mg/j
5 mg/j
3 mg/j
Algorithmes pour prévoir la dose de warfarine nécessaires à l’état
d’équilibre CYP2C9 0 1 2 0 0 1
VKORC1 0 0 0 1 2 1
Homme 70 ans 1,7 m 78 kg
6 mg/j
4 mg/j
1 mg/j
5 mg/j
3 mg/j
2 mg/j
Warfarin SPC’s (FDA labelling 2010) Warfarin Pharmacogenetics : real life
Epstein, JACC 2010