Anticoagulation chez le sujet âgé cancéreux en traitement

PE Morange

Lab.Hématologie – Inserm U1062 CHU Timone

Marseille

Le cancer est un FDR établi de TV

X 4.1

Heit JA Arch Int Med 2000

Délai diagnostic du cancer et TV

Blom JW JAMA 2005

1.6% des patients avec cancer ont une MTEV dans les 2 ans -12% au moment du diagnostic du cancer

- 88% dans les 2 ans Chew et al. Arch Int Med 2006

La TV est une cause majeure de décès chez les patients avec cancer

Khorana AA J Thromb Haemost 2007

1/7 des patients hospitalisés avec cancer décèdent d’une EP

Louzada, Thromb Research 2009

Risque de récidive HBPM vs AVK

Risque Hémorragique HBPM vs AVK

Louzada, Thromb Research 2009

Recommandations pour le traitement

FARGE et al. JTH 2013

Recommandation pour le traitement initial de la

MTEV chez les patients atteints de cancer • HBPM recommandées pour le traitement initial de la

MTEV [Grade 1B] • Fondaparinux et HNF peuvent être utilisés [Grade 2D] • Thrombolyse au cas par cas

risque hémorragique (métastase cérébrale) • Pose de filtre cave

– En cas de contre indication aux anticoagulants ou de récidive d’EP malgré un traitement anticoagulant optimal.

– Pas indiquée dans la prévention primaire de la MTEV au cours du cancer

Traitement au long cours de la MTEV

• Les HBPM sont préférées aux AVK [Grade 1A] – Dalteparine : Fragmine (200 UI/kg/1mois puis 150

UI/Kg/5mois – Tinzaparine : Innohep (175 UI/Kg/mois)

• HBPM durée minimale de trois mois [Grade 1A]

• Après 3 à 6 mois de traitement, la décision de poursuivre

ou d’arrêter les anticoagulants (AVK ou HBPM) doit être basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque, de la tolérance, de la préférence des patients et de l’activité tumorale

Limites des essais

• Essais ouverts

• Effectifs limités 3 fois sur 4

• Taux très variable des récidives sous AVK – CANTHANOX : 6% – LITE : 10% – CLOT : 15% – ONCENOX:10%

Difficultés pour ajuster le TRT par AVK dans le cancer

TTR 46 %

Lee A, NEJM 2003

Problèmes rencontrés avec les AVK

• Risque d’AVC • Risque de saignement

Fenetre therapeutique étroite (INR 2-3)

• Monitoring de la coagulation nécessaire • Fréquence de l’ajustement des doses

Variabilité dose-réponse considérable

(variants génétiques)

• Faible maniabilité • Problème dans la gestion de

l’anticoagulation péri-opératoire

Interactions médicamenteuses et avec l’alimentation

Demi-vie longue Effet anticoagulant

retardé Réversion lente

Problèmes rencontrés avec les HBPM

• Injections quotidiennes

• Surveillance plaquettaire

• TIH

• Infirmière

• Hématomes

• Elimination strictement rénale

Traitement au long cours de la MTEV

• Les HBPM sont préférées aux AVK [Grade 1A] – Dalteparine : Fragmine (200 UI/kg/1mois puis 150

UI/Kg/5mois – Tinzaparine : Innohep (175 UI/Kg/mois)

• HBPM durée minimale de trois mois [Grade 1A] • Après 3 à 6 mois de traitement, la décision de

poursuivre ou d’arrêter les anticoagulants (AVK ou HBPM) doit être basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque, de la tolérance, de la préférence des patients et de l’activité tumorale

• Si IRS (<30 ml/min) CI des HBPM : utiliser HNF puis relais précoce aux AVK

TF/ VII:VIIa

IIa Fibrinogène

Fibrine

IX IXa X

Xa

II

Va

VIIIa

IIa-polyP

XIa

XI

VIII

V IIa

IIa

• Anticoagulants oraux indirects AVK: réduisent la synthèse de facteurs vitamine K dépendant II, VII, IX et X.

Anti-Xa directs

Anti-IIa directs

• Anticoagulants oraux directs: inhibent un facteur-cible de la coagulation: IIa dabigatran (Pradaxa®), Xa rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®)

N N ONH

O

SCl

O

O

O

TF VIIa

VII

X Xa

IIa

Xa-Va/t

II

IX

IXa

IXa- VIIIa/t

Cible des nouveaux anticoagulants

Dabigatran

Rivaroxaban

Paramètre Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Cible FIIa FXa FXa PM 472 436 460 Biodisponibilité orale 6,5% 80-100% 50% Pro-drogue Oui Non Non Effet de l’alimentation Non Oui Non Tmax (h) 1,25-3 2-4 1-3 t1/2 (h) 12-14 9-13 8-15 Nombre de prises quotidiennes 2 1 2 Clairance rénale 85% 33% 25% Dialyse Dialysable Non dialysable Non dialysable Effet de l’âge Non Non Non Effet du poids Non Non Non Effet du sexe Non Non Non

Comparaison des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

des nouveaux anticoagulants oraux

Issus des SmPC 2012 des produits

Les molécules disponibles

• Les schémas posologiques

Prévention MTEV FA MTEV Dabigatran PRADAXA®

75 mg x 2 110 mg x 2

110 mg x 2 150 mg x 2

-

Rivaroxaban XARELTO®

10 mg 15 mg 20 mg

15 mg 15 mg x2 puis 20 mg

Apixaban ELIQUIS®

2.5 mg x 2 - -

Thrombose Veineuse – EINSTEIN DVT et PE

RR de récidive NACO AVK

Thrombose Veineuse – EINSTEIN DVT et PE

RR de saignement majeur

NACO AVK

Interférences médicamenteuses

En pratique « un pour tous, tous pour un »

• Chez les patients atteints du VIH : contre-indication absolue avec les anti-protéases.

• Chez les patients greffés (et pour le dabigatran…) : contre-indication absolue avec la ciclosporine, le tacrolimus.

• Chez les patients infectés par des champignons : contre-indication absolue avec les azolés.

• Chez les patients infectés par des staphylocoques : à éviter avec la rifampicine

• Chez les patients atteints d'arythmies cardiaques : surveillance étroite avec la quinidine et l'amiodarone ; surveillance étroite et ajustement posologique avec le vérapamil ; à éviter avec la carbamazépine.

P Mismetti TUC 2013

Populations particulières : fonction rénale

prescription avec Prudence

ESC

Inhibiteurs directs oraux vs LMWH+AVK Patients atteints de cancer actif

Einstein DVT Rivaroxaban

(n=207)

Einstein PE Rivaroxaban

(n=223)

Re-Cover Dabigatran

(n=121)

Hokusai Edoxaban

(n=208) NOAC 3.4% 1.8% 3.1% 3.7%

LMWH+AVK 5.6% 2.8% 5.3% 7.1%

Miller CS et al. Am J Cardiol 2012;110:435-60

Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation

hemorragic stroke

ischemic and unspecified strokes

all strokes and cardioembolism

Favors warfarin Favors NACOs

P Sié

Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation

major bleeding

gastrointestinal bleeding

intracranial bleeding

Favors warfarin Favors NACOs

Au total, les NACOs, par comparaison à la warfarine, réduisent les accidents cardioemboliques de la FA non valvulaire de 20-25 %

et les hémorragies intracrâniennes de 40 à 60 %. P Sié

Conclusions

• Des arguments pharmacologiques suggèrent que les inhibiteurs directs du Xa et du IIa pourraient être évalués dans le TRT de la MTEV chez les patients atteints de cancer

• Un nombre non négligeable de patients ayant un cancer actif ont été traités par ces molécules dans les essais cliniques

• L’analyse des sous-groupes de patients atteints de cancer dans les grands essais de phase III suggèrent une réduction de risque comparable à celle obtenue par les HBPM

• La comparaison aux HBPM est évidemment nécessaire

BMJ 2013

SOR 2008

Flow-chart

2155 patients analysés

Groupe 1 : HBPM seules N = 892

Groupe 2 : HBPM–AVK

N = 1057

Groupe 3 : Autres séquences de traitement anticoagulant

N = 206

291 patients exclus

Durée de traitement ≤ 10 j N = 286

Pentasaccharides seuls

N = 4

Autre molécule N = 1

2446 patients avec cancer + MTEV (≥ 75 ans)

49.9% TVP, 32.8% EP, 17.3% TVP+EP

Patients with cancer (N,%) All groups

2155 “LMWH alone”

892 (41.4%) “LMWH – VKA”

1057 (49.0%) P-value

Duration of treatment in days

Mean (±SD) 246.7 (272.8) 183.1 (227.5) 285.2 (283.7) <0.001

Median (IQR) 162 (216) 111 (130) 194 (254) <0.001

Clinical characteristics

Gender (male) 1116 (51.8%) 442 (49.6%) 561 (53.1%) 0.127

Mean age (years±SD) 80.9 (4.5) 81.1 (4.9) 80.7 (4.2) 0.093

Mean body weight (kg±SD) 69.6 (12.3) 67.1 (12.1) 71.4 (12.3) <0.001

Prior VTE 340 (15.8%) 118 (13.2%) 197 (18.6%) 0.001

Underlying disease

CrCl (Cockcroft) 40.5 (23.1%) 41.9 (29.1%) 38.6 (15.7%) 0.074

CrCl levels <30 mL/min (Cockcroft) 219 (10.2%) 105 (11.8%) 93 (8.8%) 0.030

Recent major bleeding 61 (2.8%) 34 (3.8%) 21 (2.0%) 0.015

Anaemia 908 (42.1%) 481 (53.9%) 352 (33.3%) <0.001

Thrombocytopenia 61 (2.8%) 30 (3.4%) 20 (1.9%) 0.004

Concomitant treatments

Antiplatelet agents 308 (15.6%) 113 (12.7%) 164 (15.5%) 0.039

Cancer

With metastases 714 (34.9%) 440 (49.3%) 199 (18.8%) <0.001

Lung 153 (7.1%) 95 (10.6%) 48 (4.5%) <0.001

Pancreas 66 (3.1%) 41 (4.6%) 15 (1.4%) <0.001

Colorectal 367 (17.0%) 157 (17.6%) 171 (16.2%) 0.395

Résultats: caractéristiques des patients

Discussion

• Premières données : expérience du traitement anticoagulant chez patients âgés avec MTEV et cancer

– Large échantillon – Pronostic sombre

• Choix de la classe d’anticoagulant : profil patient

– HBPM pour les patients avec cancer à plus haut risque, les plus fragiles – Taux d’événements dans chaque groupe de tt cohérent avec le niveau de risque – Comparaisons par groupe de traitement non pertinentes

• Risque de récidive MTEV à 1 an faible dans les 2 groupes de traitement (HBPM et

HBPM/AVK) • Clairance ≤ 30mL/min

– LMWH : pas de surrisque de récidive MTEV et saignement majeur – AVK: surrisque de récidive TEV et tendance pour les saignements majeurs

• Réalité de la prise en charge de la MTEV chez les patients âgés avec cancer en

pratique courante

• Données des registres : – Ne permettent pas de comparer des statégies thérapeutiques – Résultats différents des essais randomisés : pas de randomisation

• Recommandations actuelles pour le traitement MTEV et cancer: pas de remise en

cause

• Essais contrôlés spécifiques nécessaires pour comparer le rapport bénéfice/risque HBPM vs AVK pour le traitement des MTEV chez les patients âgés avec cancer

• Choix du traitement anticoagulant chez le sujet âgé après la période initiale Evaluation du rapport bénéfice/risque rapprochée et répétée

Conclusion

Facteurs de risque des complications (par groupe de traitement)

Cox regression model

Groupe HBPM (N=892)

Groupe HBPM/AVK (N=1057)

HR P-value 95% CI HR p-value 95% CI

VTE recurrence Lung cancer Metastases

Clearance≤30mL/min

3.24 2.14 0.74

0.002 0.03 0.620

1.52 – 6.88 1.06 – 4.36 0.23 – 2.42

VTE recurrence Lung cancer Metastases

Clearance≤30mL/min

3.33 1.94 2.47

0.012 0.066 0.043

1.30 – 8.55 0.96 – 3.93 1.03 – 5.95

Major Bleeding Clearance≤30mL/min

Unknown origin cancer Recent bleeding

1.76 3.85 3.25

0.251 0.027 0.054

0.67 – 4.62 1.16 – 12.77 0.98 – 10.76

Major Bleeding Clearance≤30mL/min

Weight < 50kg Metastases

2.67 5.06 2.64

0.076 0.029 0.042

0.90 – 7.93 1.18 – 21.73 1.04 – 6.73

Deaths Anaemia

Lung cancer Pancreatic cancer

Metastases

1.5 1.67 2.81 2.94

0<0.001 0.001 <0.001 <0.001

1.21 – 1.86 1.24 – 2.25 1.95 – 4.07 2.30 – 3.75

Deaths

Anaemia Lung cancer

Pancreatic cancer Metastases

1.71 3.16 4.41 4.12

0.002 <0.001 0.001

<0.001

1.21 – 2.40 1.90 – 5.27 1.80 – 10.82 2.88 – 5.89