Nouveaux anticoagulants - ammppu · 28/06/13 5 Groupe AVK de l’étude RE-LY dans fibrillation...

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Mardi 12 Mars 2013 Pascal Schlesser et Pierre Webert

Cardiologues à Saint-‐Avold

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Quelle est la dose recommandée de Xarelto® dans la préven;on des ETEV en cas d’interven;on chirurgicale orthopédique majeure

programmée (PTH ou PTG) ?

  Dose recommandée (1)

Prothèse de hanche 10 mg 1cp/j pendant 5 semaines

Prothèse de genou 10 mg 1cp/j pendant 2 semaines

IR légère Aucun ajustement nécessaire

IR modérée (ClCr 30–49 ml/min) 10 mg 1 cp/j

IR sévère (Cl Cr15–29 ml/min) Avec prudence

ClCr ≤ 15 ml/min Non recommandé

(1) Résumé des Caractéristiques du Produit -‐ ETEV : événement thrombolemboliques veineux ; IR : insuffisance rénale ; CrCl : clairance de la créatinine. Première dose : à prendre 6 à 10 heures après l’intervention chirurgicale, à condition qu’une hémostase ait pu être obtenue -‐ La durée de traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque patient

  Adapta;on de doses en cas d’insuffisance rénale (1)

Quelle est la dose recommandée de Pradaxa dans la préven;on des ETEV en cas d’interven;on chirurgicale

pour PTH ou PTG ?   Prévention des événements thromboemboliques veineux [ETEV]

(gélules à 75 mg et à 110 mg) :

  La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 2 gélules à 110 mg en une prise.

  Il est recommandé d'instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours pour une PTG et pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours pour une PTH.

  Pour les groupes de patients suivants, la dose recommandée de Pradaxa est de 150 mg par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise : patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-‐50 ml/min) et patients âgés de 75 ans ou plus

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CHA2DS2-‐VASc CHA2DS2-VASc critères Score

Insuffisance cardiaque Congestive / Dysfonction ventriculaire gauche 1

Hypertension 1

Age ≥75 ans 2

Diabète 1

AVC / Accident ischémique transitoire / évènements thromboemboliques (Stroke)

2

Maladie Vasculaire (antécédent d’infarctus du myocarde, maladie artérielle périphérique ou plaque aortique)

1

Age 65–74 ans 1

Sexe (ex: femme) (Sexe category) 1

Lip G et al. Chest 2010;137:263-‐72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731–8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31:2369–429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

*Taux théoriques sans thérapie; supposant que la warfarine fournit une réduction de 64% du risque d’AVC, basé sur Hart RG et al.2007

Score total

Patients (n=7329)

Taux d’AVC ajusté(%/an)*

0 1 0.0

1 422 1.3

2 1230 2.2

3 1730 3.2

4 1718 4.0

5 1159 6.7

6 679 9.8

7 294 9.6

8 82 6.7

9 14 15.2

HAS-‐BLED HAS-BLED: critères de risque Score

Hypertension 1

Fonction rénale ou hépatique Anormale (1 point pour chaque) 1 or 2

AVC (Stroke) 1

Saignements (Bleedings) 1

INR Labiles 1

Patients âgés (âge >65 ans) (Eldery) 1

traitements ou alcool (un point pour chaque) (Drugs) 1 or 2

Pisters R et al. Chest. 2010;138:1093–100; ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429

INR = international normalized ratio

Score total HAS-BLED

N Nombre de

saignements

Saignements pour 100 patients-année*

0 798 9 1.13

1 1286 13 1.02

2 744 14 1.88

3 187 7 3.74

4 46 4 8.70

5 8 1 12.5

6 2 0 0.0

7 0 – –

8 0 – –

9 0 – –

*P valeur pour tendance= 0.007

12-1

078

12/

2012

Boe

hrin

ger

Inge

lhei

m S

AS

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TRAITEMENTS 41

D’après Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-‐26

*International Normalised Ratio (INR)

Une zone cible d’INR* très étroite pour les AVK

<1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 0

20

40

60

80 É

véne

men

ts/1

000

pat

ient

s.an

née

Hémorragie intracrânienne AVC ischémique

L’activité anticoagulante des AVK est optimale pour une zone cible d’INR très étroite

INR cible (2,0-3,0)

➜  Malgré la connaissance du haut risque chez des patients en fibrillation atriale, une minorité de ces patients était sous traitement anti-‐thrombotique à dose efficace

La Lettre du Cardiologue

Traitement préexistant chez des patients connus comme étant à risque de FA, admis à l’hôpital pour un premier épisode d’AVC ischémique

ESC 2009 -‐ D’après Gladstone DJ et al., 2009, cité par Mant JW et al., abstract 3572 actualisé

Répartition selon la nature du traitement antithrombotique

29 %

10 %

29 % 2 %

29 %

Warfarine à dose thérapeutique

Warfarine à dose infra-‐thérapeutique

Antiagrégant plaquettaire seul

Association de deux antiagrégants plaquettaires

Pas d’antithrombotique

AVK  Prescription chez de très nombreux patients pendant de très longues périodes

 Traitement familier pour tous les médecins

 Délai d’action connu (environ 2 jours)

 Persistance de l’action après arrêt

 En cas d’hémorragie vitamine K facteurs de coagulation activés

Surveillance biologique des AVK   INR indispensable

  Pour vérifier la prise du médicament   Pour rechercher un surdosage en cas d’hémorragie   Avant chirurgie ou geste invasif

  INR nécessite prises de sang régulières   contrainte pour le patient   utile pour le médecin

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Groupe AVK de l’étude RE-LY dans fibrillation atriale

INR 2.0 à 3.0 : 44 à 77% du temps Wallentin, 2010

Nouveaux

anticoagulants oraux

But : remplacer les HBPM et les AVK

Avantage : Pas de surveillance

biologique

Dabigatran Pradaxa

Rivaroxaban Xarelto

Apixaban Eliquis

Action Anti-IIa (anti-thrombine)

Anti-Xa Anti-Xa

Biodisponibilité 6.5 % 80 % 50%

Elimination rénale

> 80 % 33%

25%

Demi-vie 6-10h 7-11 h 8-14 h

Influence alimentation

NON NON NON

médicaments Inhibit. P-gp Amiodarone

Inhib. P-gp et CYP 3A4

Inhib. P-gp et CYP 3A4

Antidote NON dialyse

NON Fractions coag

NON

•  Voie orale et action rapide mais ½ vie courte

•  Fenêtre thérapeutique large

•  Rapport Bénéfice/Risque élevé

efficacité ≥ , risque hémorragique (mais existe)

•  Absence d'interférence alimentation et de co-médications ±

•  Mais élimination rénale : risque d’accumulation

•  Pas d’antidote spécifique disponible

Les NOAC se rapprochent de

l’antithrombotique idéal

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Pas de surveillance biologique régulière est un avantage MAIS :

 En cas de saignement :   surdosage du nouvel anticoagulant ?   correction après dialyse, administration de facteurs activés ?

  Prise effective du médicament   En cas de récidive de thrombose ?   En cas de relais des AVK par nouvel anticoagulant ?

 En cas de chirurgie ou de geste invasif en urgence ?  Accumulation en cas d’insuffisance rénale

progressive ?

Influence sur les tests de coagulation

Dabigatran Anti-thrombine

+ +

++

++

Normal

++

Rivaroxaban Anti-Xa

++

++ +

Normal

++

Normal

•  T Quick (dim TP) •  INR •  TCA •  Temps de thrombine ou Temps d’écarine

•  Anti-Xa • Anti-IIa

Non Valvualaire: pas de FA associée à une valvulopathie augmentant le risque thrombotique.

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Critères d’exclusion: • Maladie valvulaire • Insuffisance rénale grave • Maladie hépatique active • Patients peu assidus au traitement selon l’investigateur

= -2 pts d’Hb; transfusion de 2 CG; Sgt symptomatique dans un organe critique; Sgt menant au décès ou nécessitant des inotropes ou une chirurgie ou Sgt intracranien.

Indica;on   Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique

chez les patients adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :   Antécédents d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou

d’embolie systémique   Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 %   Insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ 2 New York Heart

Association (NYHA)   Âge ≥ 75 ans   Âge ≥ 65 ans associé à l’une des affections suivantes : diabète,

coronaropathie ou hypertension artérielle

Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.

Contre-‐indica;ons   Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients   Insuffisance rénale sévère [Clairance de la créatinine (ClCr) < 30 mL/min]   Saignement évolutif cliniquement significatif   Lésion organique susceptible de saigner   Altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase   Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact

sur la survie   Traitement concomitant avec le kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine,

l’itraconazole et le tacrolimus


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Principales mises en garde et précau;ons d’emploi

  Fonction hépatique   L’administration de Pradaxa® n’est pas recommandée chez les patients présentant

un taux d’enzymes hépatiques (ALAT* -‐ ASAT*) > 2 x LSN*   Infarctus du myocarde (IDM)

  Augmentation relative du risque d’IDM sous dabigatran vs warfarine, respectivement de 29 % pour la posologie de 220 mg/j et de 27 % pour la posologie de 300 mg/j

  Indépendamment du traitement, ce risque est plus élevé si :   Antécédent d’IDM   Patients âgés de 65 ans et plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie   Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 %   Insuffisance rénale modérée   Patients sous traitement antiplaquettaire (aspirine et/ou clopidogrel)

* ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale.


Principales mises en garde et précau;ons d’emploi

  Risque hémorragique accru imposant une surveillance étroite en cas de :   Patients à risque hémorragique :

  ClCr = 30-‐50 mL/min   Âge ≥ 75 ans   Poids corporel < 50 kg

  Co-‐médication avec des inhibiteurs puissants de la P-‐glycoprotéine (P-‐gp) :   Ex : amiodarone( 300mg) quinidine (300mg)ou vérapamil 220mg

  Le dabigatran à la posologie de 300 mg/j augmente significativement le risque hémorragique gastro-‐intestinal (GI) majeur vs warfarine, notamment chez les personnes âgées (≥ 75 ans)

  Une réduction de posologie (220 mg/j) est proposée en cas :   D’administration concomitante d’acide acétylsalicylique (AAS), de clopidogrel

ou d’anti-‐inflammatoires non-‐stéroïdiens (AINS)   De présence d’une œsophagite, d’une gastrite ou d’un reflux gastro-‐œsophagien nécessitant

un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou par antihistaminique H2 augmentant le risque de saignement GI


Interac;ons avec les AINS

  En raison du risque hémorragique, une surveillance étroite des signes de saignement est recommandée, notamment avec les AINS à demi-‐vie d'élimination supérieure à 12 heures

Administration concomitante de Pradaxa® avec les AINS :

En administration de courte durée pour une analgésie péri-opératoire

Pas d’association à une augmentation du risque hémorragique en cas d’administration avec le dabigatran

En administration prolongée dans l’étude RE-LY

Augmentation du risque hémorragique d’environ 50 % pour le dabigatran et la warfarine


Interac;ons médicamenteuses et P-‐gp   Inhibiteurs puissants de la P-‐gp : augmentation des concentrations

  Contre-‐indication : kétoconazole, ciclosporine, itraconazole, tacrolimus   Association non recommandée : dronédarone, clarithromycine, posoconazole   Surveillance étroite avec réduction posologique (220 mg/j) : vérapamil   Surveillance étroite sans réduction posologique (300mg): amiodarone, quinidine

  Inducteurs puissants de la P-‐gp : diminution des concentrations   Association à éviter : rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis

  Autres médicaments ayant une incidence sur la P-‐gp   Association non recommandée : inhibiteurs des protéases

  Substrats de la P-‐gp : digoxine   Aucun changement concernant l’exposition à la digoxine et aucune modification

cliniquement significative concernant l’exposition au dabigatran


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Interac;ons médicamenteuses : CYP 450 et pH gastrique   Pas d’interaction avec le système des cytochromes P450

  Modificateurs du pH gastrique :   Pantoprazole et autres IPP :

  Diminution des concentrations (ASC) égale à 30 %   Pas d’interaction cliniquement significative

  Ranitidine : pas d’effet significatif sur les concentrations


Que faire en cas d’oubli de dose ?   Possibilité de prendre une dose de Pradaxa® oubliée jusqu’à 6 heures avant la

dose programmée suivante

  Dans les 6 heures précédant le moment d’administration de la prochaine dose, ne pas rattraper la dose oubliée

  Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée


Relais AVK / Pradaxa®   Passage des AVK à Pradaxa® :

  Les AVK doivent être arrêtés   Pradaxa® peut être administré dès que l’INR est < 2,0

  Passage de Pradaxa® aux AVK :   L’initiation d’un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la ClCr :

ClCr Initiation des AVK ≥ 50 mL/min Début des AVK 3 jours avant l’arrêt de Pradaxa®

≥ 30 - < 50 mL/min Début des AVK 2 jours avant l’arrêt du Pradaxa®

INR : interna;onal normalized ra;o.


Relais an;coagulant (voie parentérale) / Pradaxa®   Passage d’un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa® :

  Pradaxa® doit être administré 0 à 2 heures avant l’heure prévue d’administration de l’autre traitement ou au moment de l’arrêt de ce dernier dans le cas d’un traitement continu (HNF par voie intraveineuse)

  Passage de Pradaxa® à un anticoagulant par voie parentérale :   Il est recommandé d’attendre 12 heures après la dernière dose de Pradaxa®

pour passer à un anticoagulant par voie parentérale


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Pradaxa® et actes chirurgicaux ou interven;ons invasives

  Phase pré-‐opératoire :   Règles d’arrêt en fonction de la vitesse d’élimination (demi-‐vie) du dabigatran   Demi-‐vie d’élimination corrélée à la fonction rénale (ClCr)

  Un test de coagulation peut être utile dans ce contexte

  Phase post-‐opératoire :   Les patients à risque de saignement ou de surexposition, notamment en cas d’insuffisance

rénale modérée (ClCr = 30-‐50 ml/min) doivent être traités avec prudence

  Ne reprendre le traitement qu’après avoir obtenu une hémostase complète

ClCr (mL/min)

Demi-vie estimée (heures)

Arrêt du dabigatran avant une chirurgie programmée Risque hémorragique élevé

ou chirurgie majeure Risque modéré

≥ 80 ~13 2 jours avant 24 heures avant

≥ 50 - < 80 ~15 2-3 jours avant 1-2 jours avant

≥ 30 - < 50 ~18 4 jours avant 2-3 jours avant (> 48 heures)


Pradaxa® et actes chirurgicaux ou interven;ons urgentes

  Si une intervention urgente est nécessaire, le traitement par dabigatran etexilate doit être provisoirement arrêté :   Si possible, retarder l’acte chirurgical/l’intervention au minimum 12 heures

après la dernière dose   Si l’intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être

augmenté ; ce dernier doit être mesuré par rapport à l’urgence de l’intervention

  Un test d’hémostase peut être utile pour évaluer l’état d’anticoagulation du patient :   Le temps de céphaline activé a une sensibilité limitée, en particulier en cas

de concentrations plasmatiques élevées   Le temps de thrombine (TT) dilué (avec calibration spécifique) est plus sensible


Synthèse

Préven;on de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les pa;ents adultes présentant une fibrilla;on atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : • antécédent d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou d’embolie systémique ; • frac;on d’éjec;on ventriculaire gauche < 40 % ; • insuffisance cardiaque symptoma;que, classe ≥ 2 NYHA ; • âge ≥ 75 ans ; • âge ≥ 65 ans associé à l’une des affec;ons suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle (1)

Pour la 1ère fois depuis plus de 40 ans d’utilisation des AVK (2) … Pradaxa® 150 mg :

  Efficacité supérieure vs un traitement bien contrôlé▲ par warfarine (INR 2-3) : ↓ 35 % des AVC et des embolies systémique (1,11 % vs 1,71 % ; p < 0,001) (3,4)

  Réduction significative de la mortalité vasculaire ↓ 15 % de la mortalité vasculaire (2,28 % vs 2,69 % ; p = 0,04) (3,4)

  Taux similaire d’infarctus du myocarde (0,81 % vs 0,64 % ; p = 0,12) (3,4)

  Tolérance similaire sur les événements hémorragiques majeurs* (3,32 % vs 3,57 % ; p = 0,32) avec ↓ 59 % des hémorragies intracrâniennes (0,32 % vs 0,76 % ; p < 0,001) (3,4) avec ↑ des hémorragies gastro-intestinales majeures (1,56 % vs 1,07 % ; p < 0,001) (3,4)

  Au quotidien –  Posologie fixe, dose quotidienne fixe **

–  Pas d’interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 attendues (1)

–  Biodisponibilité non affectée par l’alimentation (1)

–  Pas de suivi biologique spécifique (1)

Synthèse

Pradaxa® 110 mg

  Aussi efficace qu’un traitement bien contrôlé par warfarine (INR 2-‐3) en prévention des AVC et/ou des embolies systémiques (non infériorité) (1,54 % vs 1,71 % ; p < 0,001 pour la non infériorité) (2,3)

  Réduction significative des hémorragies majeures* de 20 % (2,87 % vs 3,57 % ; p = 0,003) (2,3)   dont une ↓ 33 % des hémorragies menaçant le pronostic vital (1,24 % vs

1,85 % ; p < 0,001) (2,3)   avec ↓ 70 % des hémorragies intracrâniennes (0,23 % vs 0,76 % ; p < 0,001) (2,3)

  taux d’hémorragies gastro-‐intestinales majeures comparable à un traitement bien contrôlé▲ par warfarine (INR 2-‐3) (1,15 % vs 1,07 % ; p < 0,52) (2,3)

  Au quotidien   Posologie fixe, dose quotidienne fixe **   Pas d’interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 attendues (1)

  Biodisponibilité non affectée par l’alimentation (1)

  Pas de suivi biologique spécifique (1)

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Dosages et condi;onnements par indica;on en ville

Lorsque le dabigatran est prescrit, une dose de 150mg 2 fois/j pourrait être envisagée pour la plupart des patients, en préférence de la dose de 110mg 2 fois/j, cette dernière étant recommandée en cas de: •  patients âgés ≥ 80 ans •  interactions médicamenteuses (ex: verapamil) •  risque élevé de saignement (score HAS-BLED ≥ 3) •  insuffisance rénale modérée (CrCl 30–49 mL/min)

Quel est le moment de prise de Xarelto® ?

 Xarelto® (15 mg et 20 mg) doit être pris pendant les repas pour assurer une biodisponibilité optimale   Lorsque les comprimés de Xarelto® à 15 et 20 mg ont été pris avec des aliments, par comparaison à la prise de comprimés à jeun, on observe une absorption presque totale et une biodisponibilité orale élevée.

(1) Résumé des Caractéristiques du Produit.

Quelle est la dose de Xarelto® recommandée dans le traitement des TVP et préven;on des récidives sous forme de TVP et d’EP ?

Jours 1-‐21 15mg, 2x/jour

Jours 22 et suivants 20mg en 1 seule prise/jour

(1) Résumé des Caractéristiques du Produit. TVP : Thrombose veineuse profonde ; IR : insuffisance rénale ; ClCr : clairance de la créatinine.

  Dose recommandée (1)

Aucun ajustement posologique quelque soit (1):

  L’âge

  Le sexe

  Le poids (< 50 kg ou > 120 kg)

  En cas d’insuffisance rénale légère (Cl Cr 50 à 80 ml/min)

Ajustement posologique pour l’insuffisant rénal modéré à sévère (Cl de 30 à 49)

  Jours 1-‐21: 15mg x2/j

  Jours 22 et suivants puis 15mg par jour

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Quelle est la dose de Xarelto® recommandée dans la préven;on des AVC chez des pa;ents aoeints de FA non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque* ?

20 mg 1 cp/jour

IR légère (ClCr 50–80 ml/min) Aucun ajustement posologique nécessaire

IR modérée (ClCr 30–49 ml/min) 15 mg 1 cp/jour

IR sévère (ClCr 15–29 ml/min) Avec prudence

ClCr ≤ 15 ml/min Non recommandée

* Tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire. AVC : accident vasculaire cérébral ; IR : insuffisance rénale ; CrCl : clairance de la créatinine.

  Dose recommandée

  Adapta;on de doses en cas d’insuffisance rénale

Quelles sont les contre-‐indica;ons? (1)

  Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

  Saignement évolutif cliniquement significatif.

  Lésion ou maladie à risque significatif de saignement majeur, (ex:ulcère gastrointestinal en cours ou récent, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, […].

  Traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant, […] sauf en cas de relais par Xarelto ou inversement (voir rubrique 4.2) ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel.

  Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C.

  Grossesse et allaitement.

Comment prendre en charge des saignements ?

Prise en charge des saignements

  Différer l’administration suivante de Xarelto® ou interrompre le traitement, si nécessaire

  La demi-‐vie du rivaroxaban est d’environ 5 à 13 heures

  Prise en charge définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de l’hémorragie

  Envisager un traitement symptomatique adapté si besoin

  Compression mécanique (en cas d’épistaxis sévère par ex)

  Rétablissement chirurgical de l’hémostase avec contrôle du saignement

  Remplissage vasculaire et correction hémodynamique

  Transfusion sanguine ou plaquettaires


Comment prendre en charge des saignements ?

  Si les mesures décrites précédemment ne suffisent pas à contrôler le saignement:

>>> Envisager l’administration d’un agent procoagulant Par ex : un concentré de complexe prothrombinique activé ou non (CCPA ou CCP) ou de facteur VII a recombinant (r-‐FVIIa)


Expérience clinique et non clinique limitées

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Comment faire le relais des an;-‐vitamine K vers Xarelto®?

  Interruption du traitement par AVK   Instauration de Xarelto®, une fois que l’INR ≤ 2,5

N.B. : L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de Xarelto® et ne doit

pas être utilisé

Anti-‐vitamine K Xarelto®


Comment faire le relais de Xarelto® vers les an;vitamines K ?

Xarelto® Anti-‐vitamine K (AVK)

  Administrer l’AVK conjointement à Xarelto® jusqu’à ce que l’INR ≥2

  2 premiers jours du relais : utilisation de l’AVK à sa posologie initiale standard

  Puis, adapter l’AVK sur la base des mesures de l’INR

  Suivi   Lorsque les patients reçoivent simultanément Xarelto® et l’AVK, mesurer l’INR au

moins 24 h après la dernière dose de Xarelto® et avant la dose suivante de Xarelto®

  Une fois le traitement par Xarelto® interrompu, des mesures fiables de l’INR peuvent être obtenues 24 h au moins après la dernière dose de Xarelto®

Xarelto® peut contribuer à l’augmentation de l’INR


Comment faire le relais des an;coagulants parentéraux vers Xarelto® ?

  Si administration itérative ; ex : HBPM   Débuter Xarelto® 0 à 2 heures avant l’heure prévue pour l’administration

suivante du médicament parentéral

  Si administration continu ; ex : héparine non fractionnée en IV   Débuter Xarelto® au moment de l’arrêt du médicament parentéral

Anticoagulants parentéraux Xarelto®

Xarelto® Anticoagulants parentéraux

  Administrer la 1ère dose d’an;coagulant parentéral à l’heure à laquelle la dose suivante de Xarelto® aurait du être prise


Classes de recommanda;ons

Classe Definition Action suggérée

I Preuve et/ou consensus général qu’un traitement donné ou une procédure est bénéfique, utile, efficace

Est recommandé/ Est indiqué

II Preuve contestable et/ou divergence d’opinion à

propos de l’utilité/efficacité d’un traitement donné ou d’une procédure

IIa Le poids de la preuve/opinion est en faveur de l’utilité/efficacité Devrait être envisagé

IIb L’utilité est moins appuyée par la preuve/opinion Doit être envisagé

III Preuve et/ou consensus général qu’un traitement

donné ou une procédure n’est ni bénéfique, ni utile, ni efficace, et même nuisible dans certains cas.

N’est pas recommandé

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Niveau de preuve

Niveau de preuve A Données issues de multiples essais cliniques randomisés ou méta-analyses

Niveau de preuve B Données issues d’un seul essai clinique randomisé ou d’études larges non randomisées.

Niveau de preuve C Consensus d’opinion des experts et/ou petites études, analyses rétrospectives, registres

Recommanda;ons générales Recommandation Classe Niveau

Un traitement antithrombotique pour la prévention thromboembolique est recommandé pour tous les patients atteints de FA, sauf ceux à faible risque (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée), ou présentant des CI.

I A

Le choix d’un traitement antithrombotique devrait être basé sur les risques absolus d’AVC/thromboembolisme et de saignement, ainsi que sur le bénéfice clinique net pour un patient donné.

I A

Le score CHA2DS2-VASc est recommandé en tant que moyen d’évaluation du risque d’AVC dans la FA non valvulaire.

I A

Aucun traitement antithrombotique n’est recommandé pour les patients à faible risque (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée) ayant un score CHA2DS2-VASc égal à 0 et ne présentant aucun facteur de risque.

I B

Evalua;on du risque d’AVC : CHA2DS2VASc   Cette mise à jour recommande fortement un changement de pratique

en faveur de l’identification des patients atteints de FA, dits à “risque vraiment bas” (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée), qui n’ont pas besoin de traitement antithrombotique.

  CHADS2 n’identifie pas correctement les patients à “risque vraiment bas”

  CHA2DS2-‐VASc:

  Incluant les principaux facteurs de risque d’AVC   Validé dans de nombreuses cohortes   Plus précis que CHADS2 pour identifier les patients à “risque vraiment bas”

  Aussi précis que CHADS2 pour identifier les patients qui développent des AVC et des thromboembolismes.

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Recommanda;ons générales

INR = international normalized ratio; ACO = anticoagulant oral ; AVK = antivitamine K

Recommandation Classe Niveau

Chez les patients avec un score CHA2DS2-VASc ≥2, un traitement ACO : • Un AVK à dose ajustée (INR 2–3); ou • Un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou • Un inhibiteur oral du facteur Xa (e.g. rivaroxaban, apixaban) … est recommandé, sauf si contre-indiqué.

I A

Chez les patients avec un score CHA2DS2-VASc =1, un traitement ACO : • Un AVK à dose ajustée (INR 2–3); ou • Un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou • Un inhibiteur oral du facteur Xa (e.g. rivaroxaban, apixaban) ... Devrait être envisagée, sur la base de l’évaluation du risque de complications de saignement, ainsi que sur les préférences du patient.

IIa A

Recommanda;ons générales

AAS = acide acetylsalicylique; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine K;


Les femmes âgées < 65 ans qui sont atteintes de FA isolée (mais qui affichent un score CHA2DS2-VASc =1, du fait de leur sexe) sont à faible risque, et aucun traitement antithrombotique ne doit être envisagé.

IIa B

Dans le cas où le patient refuse tout ACO (ni AVK ni NACOs), un traitement antiagrégant plaquettaire pourrait être envisagé, constitué d’AAS 75-100mg et de clopidogrel 75mg une fois par jour (lorsque le risque de saignement est faible) ou – moins efficacement – AAS 75-325mg une fois par jour.

IIa B

Usage des AVK et des an;agrégants plaqueoaires   La prévention des AVC avec un AVK est efficace quand le TTR est satisfaisant

  Un traitement d’AVK “bien contrôlé” se définit par un TTR d’au moins 70%

  Quand un AVK est utilisé, des efforts pour améliorer la qualité du contrôle de l’INR sont nécessaires afin d’atteindre des TTRs élevés.

  L’efficacité de la prévention des AVC avec l’AAS est faible, avec comme potentiel effet secondaire:

  Risque de saignement majeur et HIC non significativement différents par rapport à ceux induits par l’utilisation des ACO, surtout chez les personnes âgées.

  Les antiagrégants plaquettaires (association d’AAS et clopidogrel ou AAS en monothérapie), utilisés pour la prévention des AVC dûs à la FA, devraient être limités aux patients qui refusent toute forme d’ACO

  Une monothérapie d’AAS devrait être attribué aux patients qui refusent tout ACO et qui ne peuvent pas tolérer un traitement par l’association d’AAS et clopidogrel du fait d’un risque de saignement accru par exemple.

INR = international normalized ratio; AAS = acide acetylsalicylique; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine k; HIC: hémorragie intra-‐cranienne; TTR=Time in Therapeutic Range = temps passé dans la zone thérapeutique

Recommanda;ons spécifiques aux NACO (1)

BID = deux fois/jour; INR = international normalized ratio; NACO = nouvel anticoagulant oral; AVK = antivitamine K;


Lorsqu’un AVK à dose ajustée (INR 2-3) ne peut être utilisé chez un patient atteint de FA pour qui un ACO est recommandé, en raison des difficultés d’obtenir une anticoagulation efficace, des effets secondaires sous AVK ou une incapacité de supporter le suivi d’INR, un NACO: •  un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou •  un inhibiteur oral du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban) ... est recommandé.

I B

Lorsqu’un ACO est recommandé, un NACO: •  un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou •  un inhibiteur oral du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban) ... Pourrait être envisagé plutôt qu’un AVK à dose ajustée (INR 2-3) chez la plupart des patients à FA non valvulaire, sur la base du bénéfice clinique net.

IIa A

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Recommanda;ons spécifiques aux NACO (2)

CrCl = clairance de la créatinine


Lorsque le dabigatran est prescrit, une dose de 150mg 2 fois/j pourrait être envisagée pour la plupart des patients, en préférence de la dose de 110mg 2 fois/j, cette dernière étant recommandée en cas de: •  patients âgés ≥ 80 ans •  interactions médicamenteuses (ex: verapamil) •  risque élevé de saignement (score HAS-BLED ≥ 3) •  insuffisance rénale modérée (CrCl 30–49 mL/min)

IIa B

Lorsque le rivaroxaban est envisagé, une dose de 20mg 1fois/j devrait être envisagée pour la plupart des patients, la dose de 15mg 1 fois/j étant recommandée en cas de: •  risque élevé de saignement (score HAS-BLED ≥ 3) •  insuffisance rénale modérée (CrCl 30–49 mL/min)

IIa C

Choix de l’an;coagulant

Oui

Fibrillation atriale

FA valvulaire*

<65 ans et FA isolée (femmes incluses)

Evaluer le risque d’AVC Score CHA2DS2-VASc

Evaluer le risque de saignement (Score HAS-BLED)

Considerer les valeurs des patients et leurs préférences

Pas de traitement antithrombotique

Traitement anticoagulant oral

NACO AVK

0 1

Non (ex: non valvulaire)

Oui

Non

≥2

Prise en charge du saignement

*avec dabigatranTCA = temps de céphaline activée; NACO = nouvel anticoagulant oral: CPC = complexe de prothrombine concentrée; TP = temps de prothrombine; rVFVII = Factor VIIa recombinant activé

Patient présentant un saignement sous NACO

Evaluation de l’état hémodynamique, tests usuels de coagulation, pour mesurer l’effet anticoagulant(TCA pour dabigatran, TP ou activité anti-Xa pour rivaroxaban), fonction rénale, etc

Mineur

Modéré à sévère

Très sévère Considérer rFVIIa ou CPC

Filtration par charbonactif*/hémodialyse*

Retarder la prochaine prise ou arrêter le traitement

Traitement symptomatique/de soutien

Compression mécanique

Fluid replacement

Transfusion sanguine

Charbon actif oral si NACO ingéré récemment *

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Evalua;on du risque de saignement: HAS-‐BLED   Le score HAS-‐BLED:

  Permet aux prescripteurs d’être informés sur l’évaluation du risque de saignement

  Sensibilise les prescripteurs aux corrections des facteurs de risque de saignement

  A été validé dans plusieurs cohortes indépendantes   Se corrèle bien au risque d’HIC

  Un score HAS-‐BLED élevé ne devrait pas être utilisé exclusivement pour exclure des patients traités par des ACO

CCS = Canadian Cardiovascular Society; EHRA = European Heart Rhythm Association; ESC = European Society of Cardiology; ACO = anticoagulant oral; HIC: hémorragie intra-‐cranienne

Recommanda;ons sur la cardioversion

INR = international normalized ratio; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine K;


Chez les patients atteints d’une FA d’une durée ≥48h, ou quand cette durée n’est pas connue, un traitement ACO (AVK avec INR 2-3 ou dabigatran) est recommandé pendant au moins 3 semaines avant et au moins 4 semaines après une cardioversion, et ce indépendemment de la méthode utilisée (électrique ou pharmacologique en oral ou i.v.).

I B

Chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC ou une FA récurrente, un traitement ACO (AVK à dose ajustée (INR 2-3) ou NACO) devrait être maintenu tout au long de la vie, sans tenir compte du maintien apparent du rythme sinusal, consécutif à la cardioversion.

I B

Syndromes coronariens aigus (SCA) – Points clés

SCA = syndrome coronarien aigu; CV = cardiovasculaire; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; VKA = antivitamine K;

"   Un usage concomitant d’un traitement antiagrégant plaquettaire avec des NACO augmente significativement le risque de saignement (comme c’est également le cas lors de l’association de tout ACO avec un traitement antiagrégant plaquettaire).

"   Une période sous trithérapie est nécessaire (ACO + AAS + clopidogrel), suivi par une association ACO + traitement antiplaquettaire seul.

"   Après 1 an, les patients ayant une maladie vasculaire stable peuvent être pris en charge sous ACO seul (soit un AVK ou probablement un NACO)

"   Un patient prenant dabigatran peut présenter un SCA, étant donné la faible augmentation du nombre d’IDM mais non significative sous dabigatran comparé à la warfarine, les médecins peuvent envisager d’utiliser un AVK ou un autre NACO.

"   Il y a peu de preuves pour remplacer dabigatran par un autre ACO chez les patients sous dabigatran souffrant d’un SCA, étant donné les effets relatifs du dabigatran vs la warfarine sur les IDM chez les patients avec ou sans antécédent d’IDM ou coronaropathie à l’inclusion.

–  Rivaroxaban à faible dose fournit un bénéfice dans le SCA mais aucune donnée sur le SCA en relation avec la dose utilisée en FA (20 mg 1 fois/j) n’est disponible.

–  Apixaban 5 mg 2 fois/j, lorsqu’utilisé dans le SCA en combinaison avec AAS et clopidogrel, n’était associé à aucune réduction des événements CV mais à un excès de saignements majeurs.

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Accident ischémique aigu

TCA = Temps de Céphaline activée;

"   Si le TCA est prolongé chez un patient sous dabigatran (ou le TP sous rivaroxaban), ce patient devra être considéré comme anticoagulé et une thrombolyse ne devrait donc pas être administrée.

Résumé

AAS = acide acetylsalicylique; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine K

" Insiste sur l’importance du score CHA2DS2-‐VASc pour identifier les patients à “risque vraiment bas” qui ne nécessitent pas de traitement antithrombotique.

"   Les NACO largement préférables aux AVK chez une vaste majorité de patients atteints de FA non valvulaire, lorsqu’ils sont utilisés comme dans les essais cliniques.

" L’utilisation d’antiagrégant plaquettaire pour la prévention des AVC devrait être limitée aux peu de patients, qui refusent toute forme d’ACO.

Progrès aoendus avec les nouveaux an;coagulants ?

 Meilleure observance de traitement anti thrombotique après la sortie de l’hôpital notamment pour une chirurgie orthopédique majeure.

 Traitement d’un plus grand nombre de patients avec fibrillation auriculaire non valvulaire est donc diminution du nombre d’accident vasculaire cérébral attendu.

 Efficacité plus grande ?  Réduction de fréquence des accidents liés à la iatrogénicité des antivitamines K.

Problèmes aoendus avec les nouveaux an;coagulants ?

 Données économiques….   Coût du médicament, des examens de laboratoire mais aussi économie si réduction du nombre d’accidents thrombotiques comparativement aux AVK.

  Réduction des dépenses de santé liée à la iatrogénicité des AVK.

  La nouveauté ?   Prudence à la prescription   Exagération à la prescription

Nouveaux anticoagulants - ammppu · 28/06/13 5 Groupe AVK de l’étude RE-LY dans fibrillation...

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