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Traitements Ciblés du Psoriasis
Professeur Hervé Bachelez, Sorbonne Paris Cité Université Paris Diderot,
Hôpital Saint‐Louis, Paris
Déclaration de Liens d’intérêts
• Advisory board: Abbvie, Actelion, Amgen, Boehringer, Celgene, Eli‐Lilly, Janssen, Leo Pharma, Novartis, Pfizer.
• Orateur: Abbvie, Celgene, Eli‐Lilly, Janssen, Leo Pharma, Novartis,Pfizer.
• Consultant: Abbvie, Actelion, Amgen, Boehringer, Celgene, Eli‐Lilly, Janssen, Leo Pharma, Novartis, Pfizer, Takeda.
• Financements à des fins de recherche: Pfizer
Diversity of Psoriasis Clinical Phenotypes
Genetic Loci PsO
Stimuli
PSORS1 6p21PSORS2 17q25PSORS3 4q34PSORS4 1q21PSORS5 3q21PSORS6 19p13…TNFAIP3PSORS9 IL23R
IL12B…
InfectionsDrugsTraumaStressNeuropeptides?…
From MP Schön & WH Boehncke. N Engl J Med 2005. 352: 1899‐912
Genetic Loci PsA
Stimuli
Immunological effectors
mechanisms
4q2715q21IL23RIL12B…
InfectionsDrugsTraumaStressNeuropeptides?…
PsO
PsA
Immunopathogenesis of Psoriasis
Nestle et al, NEJM, 2009
Nestle FO, et al, N Engl J Med, 2009
Biosimilaires du Remicade: AMM Européenne
• Septembre 2013: les premiers biosimilaires d’anticorps
monoclonaux à être approuvés en Europe sont ceux du
Remicade® : RemsimaTM (Celltrion) et InflectraTM (Hospira).
• Approuvés pour toutes les indications de l’infliximab:
psoriasis, rhumatisme psoriasique, Crohn, RCH, PR, SPA…
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002778/smops/Positive/human_smop_000531.js
Biosimilaires définis par structure primaire en acides aminés identique
Médicament source
Human IgG1
Biosimilaire
Différences possibles dans:
• Niveau glycosylation,
• Sites de glycosylation,
• Conformation
• Immunogénicité
• Binding
Mais absence de différence dans efficacité clinique avec La molécule-mère
Algorythme de traitement du psoriasis en plaques en fonction de la sévérité:
German S3 Guidelines
Nast A et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9(Suppl. 2):S1-S104
Traitement localLéger
BSA <10%PASI <10
Sévère Traitement systémique
Climatothérapie
Prise en charge psychosociale
AdalimumabEtanerceptInfliximab
Ustekinumab
ModéréBSA >10%PASI >10
Choix du traitement
Psoriasis en plaques chronique
+ Traitement local
Objectifs thérapeutiques: consensus européen
Mrowietz U, et al. Arch Dermatol Res. 2011;303:1-10.
Mauvaise clairance Clairance modérée Bonne clairance
∆ PASI <50 ∆ PASI ≥50 <75 ∆ PASI ≥75
CONTINUER TRAITEMENT A L’IDENTIQUE
MODIFIER TRAITEMENT• Augmenter dose• Réduire intervalle dose• Ajouter un traitement systémique
• Ajouter un traitement local• Changer pour une autre molécule
DLQI >5 DLQI ≤5
Mauvaise QdV Bonne QdV
Infliximab 5mg/kg
Adalimumab* 40mgeowUstekinumab 45mg
PUVA
CSA 5 mg/kg
Etanercept 50mg x 2/wk
MTX 15 mg/w
CSA 2.5mg/kg/d
Efalizumab 1mg/kg/wk
Alefacept* 15mg/wk
77‐82
63‐77
70
70
49
35.5‐40
28
26
17
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
% Patients achieving ≥ PASI 75
Adapted from Stern RS. JAMA 2003* Not approved in Europe
Efficacy comparison of selected therapies (%PASI75, 8‐16 weeks) for moderate‐to‐severe psoriasis
Esposito M, et al, Br J Dermatol, 2013;169:666‐72. doi: 10.1111/bjd.12422
ETN
ADA
IFX
Retention Rates of TNF Inhibitors in Severe Psoriasis: OSCAR Study
Serious Adverse Events under adalimumab
Burmester et al. Ann Rheum Dis 2010
Antipsoriatic drugs and the cardiovascular risk
Anti‐IL12/23p40 mAbs in Moderate‐to‐Severe Psoriasis
Ustekinumab
Human IgG1 IL‐12/23 p40
subcutaneous
Briakinumab
Human IgG1 IL‐12/23 p40
subcutaneous
Re‐evaluation of the risk for major adverse cardiovascular events in patients treated with anti‐IL‐12 ⁄23 biological agents for chronic plaque psoriasis: a
meta‐analysis of randomized controlled trials
Tzellos, JEADV 2011
PASI 75 (entre S10 et S16)
49
67
79,6 80,4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ETA UST ADA INF
% p
atie
nts
D’après les études d’enregistrement EXPRESS, CHAMPION, PHOENIX 1Etanercept 50 mg x 2 (S12)/ Infliximab 5 mg/kg (S10)/ Adalimumab 40 mg x 15 jours (S16)/ Ustekinumab 45 mg (S12)
Efficacité des biothérapies commercialisées dans le psoriasis cutané en 2013
Drogues en développement dans le psoriasis
Crow JM. Nature 2012;492:S58-9. doi: 10.1038/492S58a
INHIBITEUR PHOSPHODIESTERASE 4:APREMILAST
Apremilast: Inhibition de PDE4
Schafer P, et al. Br J Pharmacol. 2010;159:842‐855.Ma R, et al. Int Immunopharmacol. 2008;10:1408‐1417.
21
PDE4 promotes pro‐inflammatory mediator production by converting cAMP to AMP Médiateurs pro-
inflammatoires(i.e., TNF-α, IL-17, IFN-γ)
Médiateurs anti-inflammatoires
(i.e., IL-10)
Celluleimmunitaire(LT, par ex.)
PKA
cAMP
AMP
PDE4PDE4
Taux élevés cAMP: activation PKA, avec modulation de l’activité de NF‐κB et de CREB
(+)
cAMP cAMP
AMP
(─)
(+)
NF-κB
CREB
Effets du blocage de PDE4 en fonction du type de cellule immunitaire
Samrao A, et al. Arch Dermatol 2012; 148: 890‐7
APREMILAST DANS LE PSORIASIS
Efficacité
Placebo(n=88)
Apremilast 10 mg x2
Apremilast20 mg x 2
Apremilast30 mg x 2
PASI75 S16 6% 11% (NS) 29%* 41%*
* p<0,0001
Tolérance
Phase III ESTEEM 1
• Demande enregistrement en cours FDA et EMA
PASI 50 PASI 75
Placebo W16 (n=282) 17% 5,3%
Apremilast 30 mg x 2 W16 (n=562) 58,7%* 33,1%*
*p<0,0001
Trape G, Bachelez H, et al. JDP 2013, Paris
APREMILAST ET RHUMATISME PSORIASIQUE
Supériorité apremilast par rapport au placebo démontrée au cours études phase II et phase III
Schett G, et al. Arthritis Rheum 2012; 64: 12Wittmann M, Helliwell PS. Dermatol Ther 2013; 3: 1‐15Kavanaugh A, et al. ACR 2012
30 mg x 2
20 mg x 2
Ce qu’il faut retenir sur l’apremilast
• Petite molécule administrée per os.
• Efficacité démontrée, par rapport au placebo, dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique (phases II et III), et dans la SPA (phase II). Demande d’enregistrement en cours.
• Efficacité inférieure aux anti TNF. Probablement voisine de celle du méthotrexate.
• Avantage potentiel par rapport au MTX: efficacité aussi sur forme axiale du RhumPso?
• Absence de comparaison directe avec autres traitements, absence d’étude à long terme (tolérance).
• Tolérance pour l’instant dominée par céphalées et troubles digestifs en début de traitement.
• Développements futurs:– Formes topiques?– Dermatoses granulomateuses, lupus cutané, dermatite atopique, eczéma contact, sclérodermie?
INHIBITEUR JANUS KINASE:TOFACITINIB
From Strober B, et al. Br J Dermatol 2013; 169:992‐999From Papp K, et al. Br J Dermatol 2012; 167:668‐677
Tofacitinib: inhibiteur oral de JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2 mais surtout de l’hétérodimère JAK1/JAK3
TOFACITINIB DANS LE PSORIASIS
Br J Dermatol 2012; 167: 668‐677
Papp K, et al. Br J Dermatol 2012; 167: 668‐677
Efficacité
Placebo Tofa 2 mg x 2
Tofa5 mg x 2
Tofa 15 mg x 2
PASI75 W12
2% 25%* 40,8%** 66,7%**
PASI90 W12
22,1% 22,1% 22,1%
*p<0,001**p<0,0001
Papp K, et al. Br J Dermatol 2012; 167: 668‐677
Tolérance
Modification dose dépendante
de certains paramètresbiologiques
Papp K, et al. Br J Dermatol 2012; 167: 668‐677
Tofacitinib 10 mg x 2 par jour 12 semaines non inférieur à Etanercept 50 mg x 2 par semaine
Intérêt du tofacitinib sous forme topique dans le psoriasis?
Tofa 2%
Véhiculeseul
2 formulations Tofa 2%Applications 2 fois par jour
Evaluation à 4 semaines sur TPSSEfficacité démontrée que dans 1 seule
formulationPas effet systémique
Ce qu’il faut retenir sur le tofacitinib
• Efficacité démontrée dans la PR, comparable à celle des anti‐TNF (enregistrédans certains pays: XELJANZ®).
• Efficacité démontrée dans psoriasis (phases II et III), avec efficacité comparable àetanercept dans le psoriasis à la dose de 10 mg x 2.
• Phase III en cours dans le rhumatisme psoriasique, phase II en cours dans SPA.
• Pas d’évaluation dans Crohn, mais phase II favorable dans RCH.
• Développement parallèle sous forme topique avec intérêt potentiel pso, DA, eczéma, lupus, lichen, pelade.
• Toxicité: hématologique, lipides. Pas d’infection dans le psoriasis? A suivre ++
ANTI‐IL17 ET ANTI‐IL17R
Importance IL‐17 dans pathogénèse du psoriasis
Girolomoni G, et al. Psoriasis rationale for targeting interleulin‐17. Br J Dermatol 2012; 167:717‐24
Girolomoni G, et al. Psoriasis rationale for targeting interleulin‐17. Br J Dermatol 2012; 167:717‐24
Anti‐IL17A:SecukinumabIxekizumab
Anti‐IL17RA:Brodalumab
Différents membres de la famille IL‐17
Efficacy of IL‐17 pathway targeting therapies in phase II clinical trials in psoriasis
• Response rates to highest dose at Week 12 in each study is shown (primary endpoint) • Results confirm IL-17 pathway as a target in psoriasis• Future studies and longer observation are needed to understand efficacy and safety profile
Papp K et al. N Engl J Med. 2012;366:1181-1189; Leonardi C et al. N Engl J Med. 2012;366:1190-1199; Papp KA et al. Br J Dermatol. 2013;168:412-421.
Brod
alum
ab Respo
nse Rate (%
)
210 mg SC Wks 0, 1, 2
every 2 weeks thereafter
PASI 75
PASI 90
82
71
0
20
40
60
80
100
Ixekizum
ab Respo
nse Ra
te (%
)
150 mg SCWks 0, 2, 4
monthly thereafter
PASI 75
PASI 90
Secukinu
mab
Respo
nse Ra
te (%
)
150 mg SC monthly
PASI 75
PASI 90
Separate, Not Direct Comparison, Phase 2 Study Results
PASI 75 PASI 90IXEKIZUMABPlacebo 7.7% 0%
10 mg (S0, S2, S4, S8, S12) NS NS
25 mg (S0, S2, S4, S8, S12) 76.7% 50%
75 mg (S0, S2, S4, S8, S12) 82.8% 56.6%
150 mg (S0, S2, S4, S8, S12) 82.1% 71.4%
BRODALUMABPlacebo 0 0
70 mg (S0, S1, S2, S4, S6, S8, S12) 33% 18%
140 mg (S0, S1, S2, S4, S6, S8, S12) 77% 72%
210 mg (S0, S1, S2, S4, S6, S8, S12) 82% 75%
280 mg (S0, S1, S2, S4, S6, S8, S12) 67% 57%
SECUKINUMABPlacebo 9% 5%
25 mg (S0) NS NS
25 mg (S0, S4, S8) NS NS
75 mg (S0, S4, S8) 57% NS
150 mg (S0, S4, S8) 82% 52%
Résultats à S12
Tolérance
• Suivi entre S20 et S24, après 12 semaines de traitement.
• Pas évènement cardiovasculaire majeur.
• Pas évènement infectieux grave (fongique, mycobactéries).
• Par contre, cas de neutropénie grade 3 (brodalumab) ou grade 2 (secukinumab, ixekizumab).
• Essais phase III pour les 3 molécules.
Papp KA, et al. Br J Dermatol 2013;168:412‐21Papp KA, et al. N Engl J Med 2012; 366: 1181‐9Leonardi C, et al. N Engl J Med 2012; 366: 1190‐9
Placebo(n=324)
Secukinumab 150 mg(n=327)
Secukinumab 300 mg(n=323)
Etanercept 50 mg x 2(n=323)
PASI 75 W12 4,9% 67%* 77,1%* 44 %
PASI 90 W12 54% 21%
PASI 90 W16 72%
PASI 90 W52 65% 33%
PASI 100 W12 24% 4%
PASI 100 W16 36,8%
D’après communication Langley R, et al. EADV 2013 et communiqué de presse Novartis 3 octobre 2013
Résultats phase III FIXTURE secukinumab vs etanercept ou placebo(Résultats non publiés, communiqués en congrès)
*p <0,0001 pour placebo et p: 0,025 pour etanercept
Développements en cours
• Efficacité secukinumab sur:– atteinte unguéale,
– sur atteinte palmo‐plantaire sévère, – sur le psoriasis pustuleux palmo‐plantaire,
– sur le psoriasis pustuleux généralisé
en cours d’évaluation
Efficacité du secukinumab dans le rhumatisme psoriasique et la SPA
Phases III en cours dans le rhumatisme psoriasique, pour les 3 anti‐IL17
Arrêt du développement des anti‐IL17 dans les MICI+++
Ce qu’il faut retenir sur les anti‐IL17 et anti‐IL17R
• 3 molécules en développement:– Secukinumab (Novartis): anti‐IL17
– Ixekizumab (Lilly): anti IL‐17
– Brodalumab (Amgen): anti IL‐17R
• Efficacité démontrée dans le psoriasis en plaque– Supériorité par rapport à etanercept (secukinumab, phase III)
– Supériorité par rapport placebo (brodalumab, ixekizumab, phase II)
– Comparaison en cours par rapport à ustekinumab en cours pour le brodalumab et par rapport à etanercept pour ixekizumab
• Efficacité dans le rhumatisme psoriasique et la SPA– Secukinumab (phases II)
• Par contre: inefficacité et effets indésirables maladie de Crohn
• Tolérance: risque de neutropénie, infections
ANTI‐IL23/P19
Au moins 2 molécules en cours de développement
• CNTO 1959/Guselkumab (Janssen)– Etude de phase II en cours dans le psoriasis en plaques vs ustekinumab et vs placebo (X‐PLORE).
– Fin recrutement prévu: février 2014.
• SCH 900222/MK 3222 (Merck)– Etude de phase II avec résultats présentés AAD 2013.
– Etude de phase III en cours dans psoriasis en plaques vs etanercept et vs placebo.
Placebo 5 mg 25 mg 100 mg 200 mg
PASI75 W16 4.4% 33%* 64%* 66%* 74%*
Résultats étude de phase II de recherche de dose avec MK 3222(n=355)
Schéma thérapeutique: W0, W4 puis toutes les 12 semaines
* Différence statistiquement significative par rapport au placebo
Doses de 100 et 200 mg sélectionnées pour développement ultérieur (vs etanercept)
D’après présentation Kim Papp, AAD 2013https://www.facebook.com/National.Psoriasis.Foundation/posts/222420497897267
4 SAEs: 1 arthrite septique possiblement liée au traitement et un décès, non relié
D’après les études d’enregistrement EXPRESS, CHAMPION, PHOENIX 1Etanercept 50 mg x 2 (S12)/ Infliximab 5 mg/kg (S10)/ Adalimumab 40 mg x 15 jours (S16)/ Ustekinumab 45 mg (S12
Et résultats publiés ou communiqués Apremilast 30 mg x 2 S16 (phase III)/ Tofacitinib 15 mg x 2 (phase II)/ Ixekizumab (phase II)/ Brodalumab (phase II)/ Secukinumab (phaseIII)/MK3222 200 mg (phase II)
InhibiteurPDE4
Inhibiteur JAK
Anti‐IL17Anti IL17R
D’après les études d’enregistrement EXPRESS, CHAMPION, PHOENIX 1Etanercept 50 mg x 2 (S12)/ Infliximab 5 mg/kg (S10)/ Adalimumab 40 mg x 15 jours (S16)/ Ustekinumab 45 mg (S12Et résultats publiés ou communiqués Tofacitinib 15 mg x 2 (phase II)/ Ixekizumab (phase II)/ Brodalumab (phase II)
/ Secukinumab (phaseIII)
Inhibiteur JAK
Anti‐IL17/anti IL17R
Crow JM. Nature 2012;492:S58‐9. doi: 10.1038/492S58a
The Race towards PASI 100: Is it Wise?
PASI100PASI100
Garcia-Doval I, et al. Arch Dermatol. 2012;148:463-470. doi:10.1001/archdermatol.2011.2768
BIOBADADERM registry: 30% of Patients Exposed To Systemic Therapy Meet Ineligilbility Criteria for RCTs
Garcia-Doval I, et al. Arch Dermatol. 2012;148:463-470. doi:10.1001/archdermatol.2011.2768
For 40 patients not eligible for RCTs (numbers needed to treat to harm; 95% CI, 23‐130): 1 extra SAE in a mean follow‐up of 2.1 years compared with eligible patients
Traitements de demain dans le psoriasis: projection à 5 ans
2013 2014 2015 2016 201720132013 2014 2015 2016 2015 2016 20172017
BIOSIMILAIRESEtanercept
Apremilast
SecukinumabAnti‐IL17
BIOSIMILAIRESAdalimumab
IxekizumabAnti‐IL17
BrodalumabAnti‐IL17R
Tofacitinib
MK‐3222Anti‐IL23p19
CNTO 1959Anti‐IL23p19
Produits développés dans le psoriasis (phases III achevées ou en cours ou phases II achevées ou sur le point de l’être)
BIOSIMILAIRESInfliximab