Traitements Ciblés du Psoriasis

Professeur Hervé Bachelez, Sorbonne Paris Cité Université Paris Diderot,

Hôpital Saint‐Louis, Paris

Déclaration de Liens d’intérêts

• Advisory board: Abbvie, Actelion, Amgen, Boehringer, Celgene, Eli‐Lilly, Janssen, Leo Pharma, Novartis, Pfizer.

• Orateur: Abbvie, Celgene, Eli‐Lilly, Janssen, Leo Pharma, Novartis,Pfizer.

• Consultant: Abbvie, Actelion, Amgen, Boehringer, Celgene, Eli‐Lilly, Janssen, Leo Pharma, Novartis, Pfizer, Takeda.

• Financements à des fins de recherche: Pfizer

Diversity of Psoriasis Clinical Phenotypes

Genetic Loci PsO

Stimuli

PSORS1 6p21PSORS2 17q25PSORS3 4q34PSORS4 1q21PSORS5 3q21PSORS6 19p13…TNFAIP3PSORS9 IL23R

IL12B…

InfectionsDrugsTraumaStressNeuropeptides?…

From MP Schön & WH Boehncke. N Engl J Med 2005. 352: 1899‐912

Genetic Loci PsA

Stimuli

Immunological effectors

mechanisms

4q2715q21IL23RIL12B…

InfectionsDrugsTraumaStressNeuropeptides?…

PsO

PsA

Immunopathogenesis of Psoriasis

Nestle et al, NEJM, 2009

Nestle FO, et al, N Engl J Med, 2009

Biosimilaires du Remicade: AMM Européenne 

• Septembre 2013: les premiers biosimilaires d’anticorps 

monoclonaux à être approuvés en Europe sont ceux du 

Remicade® : RemsimaTM (Celltrion) et InflectraTM (Hospira).

• Approuvés pour toutes les indications de l’infliximab: 

psoriasis, rhumatisme psoriasique, Crohn, RCH, PR, SPA…

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002778/smops/Positive/human_smop_000531.js

Biosimilaires définis par structure primaire en acides aminés identique

Médicament source 

Human IgG1

Biosimilaire

Différences possibles dans:

• Niveau glycosylation,

• Sites de glycosylation,

• Conformation

• Immunogénicité

• Binding

Mais absence de différence dans efficacité clinique avec La molécule-mère

Algorythme de traitement du psoriasis en plaques en fonction de la sévérité:

German S3 Guidelines

Nast A et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9(Suppl. 2):S1-S104

Traitement localLéger

BSA <10%PASI <10

Sévère Traitement systémique

Climatothérapie

Prise en charge psychosociale

AdalimumabEtanerceptInfliximab

Ustekinumab

ModéréBSA >10%PASI >10

Choix du traitement

Psoriasis en plaques chronique

+ Traitement local

Objectifs thérapeutiques: consensus européen

Mrowietz U, et al. Arch Dermatol Res. 2011;303:1-10.

Mauvaise clairance Clairance modérée Bonne clairance

∆ PASI <50 ∆ PASI ≥50 <75 ∆ PASI ≥75

CONTINUER TRAITEMENT A L’IDENTIQUE

MODIFIER TRAITEMENT• Augmenter dose• Réduire intervalle dose• Ajouter un traitement systémique

• Ajouter un traitement local• Changer pour une autre molécule

DLQI >5 DLQI ≤5

Mauvaise QdV Bonne QdV

Infliximab 5mg/kg 

Adalimumab* 40mgeowUstekinumab 45mg

PUVA

CSA 5 mg/kg

Etanercept 50mg x 2/wk

MTX 15 mg/w

CSA 2.5mg/kg/d

Efalizumab 1mg/kg/wk

Alefacept* 15mg/wk

77‐82

63‐77

70

70

49

35.5‐40

28

26

17

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

% Patients achieving ≥ PASI 75 

Adapted from Stern RS. JAMA 2003* Not approved in Europe

Efficacy comparison of selected therapies (%PASI75, 8‐16 weeks) for moderate‐to‐severe psoriasis 

Esposito M, et al, Br J Dermatol, 2013;169:666‐72. doi: 10.1111/bjd.12422

ETN

ADA

IFX

Retention Rates of TNF Inhibitors in Severe Psoriasis: OSCAR Study

Serious Adverse Events under adalimumab

Burmester et al. Ann Rheum Dis 2010

Antipsoriatic drugs and the cardiovascular risk

Anti‐IL12/23p40 mAbs in Moderate‐to‐Severe Psoriasis

Ustekinumab

Human IgG1 IL‐12/23 p40

subcutaneous

Briakinumab

Human IgG1 IL‐12/23 p40

subcutaneous

Re‐evaluation of the risk for major adverse cardiovascular events in patients treated with anti‐IL‐12 ⁄23 biological agents for chronic plaque psoriasis: a 

meta‐analysis of randomized controlled trials

Tzellos, JEADV 2011 

PASI 75 (entre S10 et S16)

49

67

79,6 80,4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ETA UST ADA INF

% p

atie

nts

D’après les études d’enregistrement EXPRESS, CHAMPION, PHOENIX 1Etanercept 50 mg x 2 (S12)/ Infliximab 5 mg/kg (S10)/ Adalimumab 40 mg x 15 jours (S16)/ Ustekinumab 45 mg (S12)

Efficacité des biothérapies commercialisées dans le psoriasis cutané en 2013

Drogues en développement dans le psoriasis

Crow JM. Nature 2012;492:S58-9. doi: 10.1038/492S58a

INHIBITEUR PHOSPHODIESTERASE 4:APREMILAST

Apremilast: Inhibition de PDE4

Schafer P, et al. Br J Pharmacol. 2010;159:842‐855.Ma R, et al. Int Immunopharmacol. 2008;10:1408‐1417.

21

PDE4 promotes pro‐inflammatory mediator production by converting cAMP to AMP Médiateurs pro-

inflammatoires(i.e., TNF-α, IL-17, IFN-γ)

Médiateurs anti-inflammatoires

(i.e., IL-10)

Celluleimmunitaire(LT, par ex.)

PKA

cAMP

AMP

PDE4PDE4

Taux élevés  cAMP: activation PKA, avec modulation de l’activité de NF‐κB et de CREB

(+)

cAMP cAMP

AMP

(─)

(+)

NF-κB

CREB

Effets du blocage de PDE4 en fonction du type de cellule immunitaire

Samrao A, et al. Arch Dermatol 2012; 148: 890‐7

APREMILAST DANS LE PSORIASIS

Efficacité

Placebo(n=88)

Apremilast 10 mg x2

Apremilast20 mg x 2

Apremilast30 mg x 2

PASI75 S16 6% 11% (NS) 29%* 41%*

* p<0,0001

Tolérance

Phase III ESTEEM 1 

• Demande enregistrement en cours FDA et EMA

PASI 50 PASI 75

Placebo W16 (n=282) 17% 5,3%

Apremilast 30 mg x 2 W16 (n=562) 58,7%* 33,1%*

*p<0,0001

Trape G, Bachelez H, et al. JDP 2013, Paris

APREMILAST ET RHUMATISME PSORIASIQUE

Supériorité apremilast par rapport au placebo démontrée au cours études phase II et phase III

Schett G, et al. Arthritis Rheum 2012; 64: 12Wittmann M, Helliwell PS. Dermatol Ther 2013; 3: 1‐15Kavanaugh A, et al. ACR 2012

30 mg x 2

20 mg x 2

Ce qu’il faut retenir sur l’apremilast

• Petite molécule administrée per os.

• Efficacité démontrée, par rapport au placebo, dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique (phases II et III), et dans la SPA (phase II). Demande d’enregistrement en cours.

• Efficacité inférieure aux anti TNF. Probablement voisine de celle du méthotrexate.

• Avantage  potentiel par rapport au MTX: efficacité aussi sur forme axiale du RhumPso?

• Absence de comparaison directe avec autres traitements, absence d’étude à long terme (tolérance).

• Tolérance pour l’instant dominée par céphalées et troubles digestifs en début de traitement.

• Développements futurs:– Formes topiques?– Dermatoses granulomateuses, lupus cutané, dermatite atopique, eczéma contact, sclérodermie?

INHIBITEUR JANUS KINASE:TOFACITINIB

From  Strober B, et al. Br J Dermatol 2013; 169:992‐999From Papp K, et al. Br J Dermatol 2012; 167:668‐677

Tofacitinib: inhibiteur oral de JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2 mais surtout de l’hétérodimère JAK1/JAK3

TOFACITINIB DANS LE PSORIASIS

Br J Dermatol 2012; 167: 668‐677

Papp K, et al. Br J Dermatol 2012; 167: 668‐677

Efficacité

Placebo Tofa 2 mg x 2

Tofa5 mg x 2

Tofa 15 mg x 2

PASI75 W12

2% 25%* 40,8%** 66,7%**

PASI90 W12

22,1% 22,1% 22,1%

*p<0,001**p<0,0001

Papp K, et al. Br J Dermatol 2012; 167: 668‐677

Tolérance

Modification dose dépendante

de certains paramètresbiologiques

Papp K, et al. Br J Dermatol 2012; 167: 668‐677

Tofacitinib 10 mg x 2 par jour 12 semaines non inférieur à Etanercept 50 mg x 2 par semaine

Intérêt du tofacitinib sous forme topique dans le psoriasis?

Tofa 2%

Véhiculeseul

2 formulations Tofa 2%Applications 2 fois par jour

Evaluation à 4 semaines sur TPSSEfficacité démontrée que dans 1 seule

formulationPas effet systémique

Ce qu’il faut retenir sur le tofacitinib

• Efficacité démontrée dans la PR, comparable à celle des anti‐TNF (enregistrédans certains pays: XELJANZ®).

• Efficacité démontrée dans psoriasis (phases II et III), avec efficacité comparable àetanercept dans le psoriasis à la dose de 10 mg x 2.

• Phase III en cours dans le rhumatisme psoriasique, phase II en cours dans SPA.

• Pas d’évaluation dans Crohn, mais phase II favorable dans RCH.

• Développement parallèle sous forme topique avec intérêt potentiel pso, DA, eczéma, lupus, lichen, pelade.

• Toxicité: hématologique, lipides. Pas d’infection dans le psoriasis? A suivre ++

ANTI‐IL17 ET ANTI‐IL17R

Importance IL‐17 dans pathogénèse du psoriasis

Girolomoni G, et al. Psoriasis rationale for targeting interleulin‐17. Br J Dermatol 2012; 167:717‐24

Girolomoni G, et al. Psoriasis rationale for targeting interleulin‐17. Br J Dermatol 2012; 167:717‐24

Anti‐IL17A:SecukinumabIxekizumab

Anti‐IL17RA:Brodalumab

Différents membres de la famille IL‐17

Efficacy of IL‐17 pathway targeting therapies in phase II clinical trials in psoriasis

• Response rates to highest dose at Week 12 in each study is shown (primary endpoint) • Results confirm IL-17 pathway as a target in psoriasis• Future studies and longer observation are needed to understand efficacy and safety profile

Papp K et al. N Engl J Med. 2012;366:1181-1189; Leonardi C et al. N Engl J Med. 2012;366:1190-1199; Papp KA et al. Br J Dermatol. 2013;168:412-421.

Brod

alum

ab Respo

nse Rate (%

)

210 mg SC Wks 0, 1, 2

every 2 weeks thereafter

PASI 75

PASI 90

82

71

0

20

40

60

80

100

Ixekizum

ab Respo

nse Ra

te (%

)

150 mg SCWks 0, 2, 4

monthly thereafter

PASI 75

PASI 90

Secukinu

mab

 Respo

nse Ra

te (%

)

150 mg SC monthly

PASI 75

PASI 90

Separate, Not Direct Comparison, Phase 2 Study Results  

PASI 75 PASI 90IXEKIZUMABPlacebo 7.7% 0%

10 mg (S0, S2, S4, S8, S12) NS NS

25 mg (S0, S2, S4, S8, S12) 76.7% 50%

75 mg (S0, S2, S4, S8, S12) 82.8% 56.6%

150 mg (S0, S2, S4, S8, S12) 82.1% 71.4%

BRODALUMABPlacebo 0 0

70 mg (S0, S1, S2, S4, S6, S8, S12) 33% 18%

140 mg (S0, S1, S2, S4, S6, S8, S12) 77% 72%

210 mg (S0, S1, S2, S4, S6, S8, S12) 82% 75%

280 mg (S0, S1, S2, S4, S6, S8, S12) 67% 57%

SECUKINUMABPlacebo 9% 5%

25 mg (S0) NS NS

25 mg (S0, S4, S8) NS NS

75 mg (S0, S4, S8) 57% NS

150 mg (S0, S4, S8) 82% 52%

Résultats à S12

Tolérance

• Suivi entre S20 et S24, après 12 semaines de traitement.

• Pas évènement cardiovasculaire majeur.

• Pas évènement infectieux grave (fongique, mycobactéries).

• Par contre, cas de neutropénie grade 3 (brodalumab) ou grade 2 (secukinumab, ixekizumab).

• Essais phase III pour les 3 molécules.

Papp KA, et al. Br J Dermatol 2013;168:412‐21Papp KA, et al. N Engl J Med 2012; 366: 1181‐9Leonardi C, et al. N Engl J Med 2012; 366: 1190‐9

Placebo(n=324)

Secukinumab 150 mg(n=327)

Secukinumab 300 mg(n=323)

Etanercept 50 mg x 2(n=323)

PASI 75 W12 4,9% 67%* 77,1%* 44 %

PASI 90 W12 54% 21%

PASI 90 W16 72%

PASI 90 W52 65% 33%

PASI 100 W12 24% 4%

PASI 100 W16 36,8%

D’après communication Langley R, et al. EADV 2013 et communiqué de presse Novartis 3 octobre 2013 

Résultats phase III FIXTURE secukinumab vs etanercept ou placebo(Résultats non publiés, communiqués en congrès)

*p <0,0001 pour placebo et p: 0,025 pour etanercept

Développements en cours

• Efficacité secukinumab sur:– atteinte unguéale, 

– sur atteinte palmo‐plantaire sévère, – sur le psoriasis pustuleux palmo‐plantaire,

– sur le psoriasis pustuleux généralisé

en cours d’évaluation

Efficacité du secukinumab dans le rhumatisme psoriasique et la SPA

Phases III en cours dans le rhumatisme psoriasique, pour les 3 anti‐IL17

Arrêt du développement des anti‐IL17 dans les MICI+++

Ce qu’il faut retenir sur les anti‐IL17 et anti‐IL17R

• 3 molécules en développement:– Secukinumab (Novartis): anti‐IL17

– Ixekizumab (Lilly): anti IL‐17

– Brodalumab (Amgen): anti IL‐17R

• Efficacité démontrée dans le psoriasis en plaque– Supériorité par rapport à etanercept (secukinumab, phase III)

– Supériorité par rapport placebo (brodalumab, ixekizumab, phase II)

– Comparaison en cours par rapport à ustekinumab en cours pour le brodalumab et par rapport à etanercept pour ixekizumab

• Efficacité dans le rhumatisme psoriasique et la SPA– Secukinumab (phases II)

• Par contre: inefficacité et effets indésirables maladie de Crohn

• Tolérance: risque de neutropénie, infections

ANTI‐IL23/P19

Au moins 2 molécules en cours de développement

• CNTO 1959/Guselkumab (Janssen)– Etude de phase II en cours dans le psoriasis en plaques vs ustekinumab et vs placebo (X‐PLORE).

– Fin recrutement prévu: février 2014.

• SCH 900222/MK 3222 (Merck)– Etude de phase II avec résultats présentés AAD 2013.

– Etude de phase III en cours dans psoriasis en plaques vs etanercept et vs placebo.

Placebo 5 mg 25 mg 100 mg 200 mg

PASI75 W16 4.4% 33%* 64%* 66%* 74%*

Résultats étude de phase II de recherche de dose avec MK 3222(n=355)

Schéma thérapeutique: W0, W4 puis toutes les 12 semaines

* Différence statistiquement significative par rapport au placebo

Doses de 100 et 200 mg sélectionnées pour développement ultérieur (vs etanercept)

D’après présentation Kim Papp, AAD 2013https://www.facebook.com/National.Psoriasis.Foundation/posts/222420497897267

4 SAEs: 1 arthrite septique possiblement liée au traitement et un décès, non relié

D’après les études d’enregistrement EXPRESS, CHAMPION, PHOENIX 1Etanercept 50 mg x 2 (S12)/ Infliximab 5 mg/kg (S10)/ Adalimumab 40 mg x 15 jours (S16)/ Ustekinumab 45 mg (S12

Et résultats publiés ou communiqués Apremilast 30 mg x 2 S16 (phase III)/ Tofacitinib 15 mg x 2 (phase II)/ Ixekizumab (phase II)/ Brodalumab (phase II)/ Secukinumab (phaseIII)/MK3222 200 mg (phase II)

InhibiteurPDE4

Inhibiteur JAK

Anti‐IL17Anti IL17R

D’après les études d’enregistrement EXPRESS, CHAMPION, PHOENIX 1Etanercept 50 mg x 2 (S12)/ Infliximab 5 mg/kg (S10)/ Adalimumab 40 mg x 15 jours (S16)/ Ustekinumab 45 mg (S12Et résultats publiés ou communiqués Tofacitinib 15 mg x 2 (phase II)/ Ixekizumab (phase II)/ Brodalumab (phase II)

/ Secukinumab (phaseIII)

Inhibiteur JAK

Anti‐IL17/anti IL17R

Crow JM. Nature 2012;492:S58‐9. doi: 10.1038/492S58a

The Race towards PASI 100: Is it Wise?

PASI100PASI100

Garcia-Doval I, et al. Arch Dermatol. 2012;148:463-470. doi:10.1001/archdermatol.2011.2768

BIOBADADERM registry: 30% of Patients Exposed To Systemic Therapy Meet Ineligilbility Criteria for RCTs

Garcia-Doval I, et al. Arch Dermatol. 2012;148:463-470. doi:10.1001/archdermatol.2011.2768

For 40 patients not eligible for RCTs (numbers needed to treat to harm; 95% CI, 23‐130): 1 extra SAE in a mean follow‐up of 2.1 years compared with eligible patients

Traitements de demain dans le psoriasis: projection à 5 ans

2013 2014 2015                    2016                201720132013 2014 2015                    2016               2015                    2016                20172017

BIOSIMILAIRESEtanercept

Apremilast

SecukinumabAnti‐IL17

BIOSIMILAIRESAdalimumab

IxekizumabAnti‐IL17

BrodalumabAnti‐IL17R

Tofacitinib

MK‐3222Anti‐IL23p19

CNTO 1959Anti‐IL23p19

Produits développés dans le psoriasis (phases III achevées ou en cours ou phases II achevées ou sur le point de l’être)

BIOSIMILAIRESInfliximab