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Fibrose Pulmonaire des Connectivites

Bruno CRESTANIHôpital Bichat-Claude Bernard

Inserm, U 1152, Université Paris Diderot

www.dhuFIRE.org

• Rheumatoid arthritis 2-6% 10-20 %• SLE 1-5% 10% (IAH)

50% (Lupus Pneumonitis)

• Systemic sclerosis 40% # 1%• Sjögren’s syndrome 10% ?• Mixed CTD 25% ?• Inflammatory myopathies # 20% 25-35%

Clinicallysignificant

Precede/Revealthe CTD

Lung involvement in CTD

Respiratory involvement

Parenchyme• Fibrosis (± exacerbation)• Organizing pneumonia• LIP• AIP• Eosinophilic pneumonia• Upper lobe fibrosis• Amyloidosis• Rheumatoid Nodules (RA)Airways• Arthritis (RA)• Bronchiectasis• Bronchiolitis (follicular)• Bronchiolitis (constrictive)• Diffuse Panbronchiolitis

Pleura• Pleuritis• Pleural Fibrosis• Pneumothorax, hemopneumothorax

Vessels • PHT• Vasculitis• Alveolar HemorrhageRespiratory Muscles

• Sjögren’s syndrome• Sarcoidosis

Lung involvement in CTD

• Don’t miss non specific disease– Infection– Lung cancer– Pulmonary embolism– Respiratory muscles dysfunction– Inhalation– Drug toxicity/hypersensitivity– Environmental (men++)

• How to manage specific involvement ?

Lung : target of CTD

• Main cause of death in SSc– Fibrosis + PHT : 60%

– Steen, ARD 2007

• In RA, clinically significant ILD – affects 7-10% patients– reduces life expectancy by 2.6 years (men) to 3.5

years (women)– Bongartz, Arthritis Rheum 2010; Olson, AJRCCM 2011,

• PM/DM : ILD affects prognosis– Marie, Arthritis Rheum 2005

In SSc, PH-ILD has a worse prognosis than PH

Trad, Arthritis Rheum 2006; Mathai, Arthritis Rheum 2009

National Center for Health Statistics, USA, 1988-2004Pr

éval

ence

des

PID

(%)

Olson, AJRCCM 2011

National Center for Health Statistics, USA, 1988-2004

Ag e

moy

en d

u dé

c ès

Olson, AJRCCM 2011

L’atteinte pulmonaire de la PR est progressive chez 30 à 50% des patients

Dawson Ann Rheum Dis 2002– 29 patients avec fibrose TDM– suivi > 2 ans– Amélioration spontanée : 2

(verre dépoli)– Progression : 34 %

• Lente ++/acutisation + rare• Surtout si maladie plus

étendue au diagnostic ou DLCO < 54% ou râles crépitants

– Décès (Insuffisance respiratoire): 14 %

Gochuico Arch Intern Med 2008– 21 patients avec PID TDM (parmi

64 patients) + 10 patients avec Fibrose + PR

– suivi > 18 mois– Progression TDM: 50 %

• Tt par MTX • râles crépitants• LBA : IFNγ, TGFβ1, TGFβ2,

PDGF-BB ↑

All Histological patterns described in idiopathic conditions are observed in CTD, sometimes in combination

« Hybrid patterns » are consistent with underlying CTD, particularly when bronchiolitis (follicular/chronic) is present

UIP in CTD may not exactly replicate idiopathic UIP with :fewer FFsmaller honeycombing more inflammation with more germinal centers

LIP is mostly observed in CTD (Sjögren’s syndrome)

Pathology

Colby, Clin Chest Med 1998; Flaherty, AJRCCM 2003; Tansey, Histopathology 2004; Song, Chest 2009

Pathology

(Tzelepis, ERJ 2008)

SSc PM/DM SjS RA SLE MCTDUIP ++ ++ + ++ + +

NSIP ++++ ++++ + + ++ ++

OP + ++ + + + -

DAD + ++ + + ++ -

LIP - - +++ - - -

(Bouros, AJRCCM 2002;165:1581-6)

80 biopsies :

- NSIP 77%

- cellular 25%- fibrotic 75%

- UIP 7,5%

- « End stage lung » 7,5%

- others 7,5%

Scleroderma

Inflammatory Myopathies

Douglas Cottin Marie Yousem°AJRCCM 2001 ERJ 2003 Arthritis 2005 Mod Pathol

n=22 n=17 n=11 2010, n=20

DAD 2 0 0 10 (5+5)*NSIP 18 11 4 2

cellular/mixed/fibrotic 2/5/4Organizing Pneumonia 1 2 2 1UIP 1 2 5 7LIP - 1 - -Unclassifiable - 1 - -Other patterns : DIP (Grau, 1996); Vasculitis (Lakhanpal, ARD 1987)

(°) : anti-Jo1 * : 5 DAD+UIP (3) or fNSIP (2)

• Retrospective japanese/korean series• 33 patients with primary SjS, clinical respiratory involvement and histology • 31 lung biopsies, 2 autopsies

(Ito, AJRCCM 2005)

Sjögren’s Syndrome

–NSIP 20 61%• Cellular 1• Fibrotic 19

–Bronchiolitis 4 12%–Lymphoma 4 12%

–3 with amyloidosis

–Amyloidosis 2 6%–« Fibrosis » 3 9%

- LIP ?25-50 % LIP = SjS

- UIP ?– UIP 6/9– (Yamadori, Rheumatol Int 2002)

Rheumatoid arthritisSurgical biopsies series

Tanaka Lee Kocheril Atkins Park Total2004 2005 2005 2006 2007 (%)

UIP 2 10 1 8 18 39 (40%)NSIP 10 6 5 10 10 41 (42%)Organizing 2 1 1 9 13 (13%)PneumoniaDAD 1 1LIP 1 1DIP 1 1Others* 2 2

* : nodules, emphysema

• 2 principaux types d’atteinteUIP (PIC, Pneumopathie interstitielle commune)

PINS

Pneumopathie Interstitielle Diffuse

PINS

Infiltrat inflammatoireHomogénéité lésionnelle

PINS


Tanaka et al. Radiology 2004


• Bonne corrélation anatomo‐radiographique

Fibrose

PINS


PINS





UIP

Foyers fibroblastiquesFibrose mutilante

UIP


Fibrose

PINS


PINS





UIP


UIP


Fibrose

Cortico‐sensibilité

Diagnostic UIP TDM :rayon de miel

Fleischner Society

Amas de kystes de 3-10 mm de diamètre (jusqu’à25mm) avec une paroi bien visiblehabituellement en position sous-pleurale,

Hansell, Radiology 2008

Reconnaître le rayon de miel

Watadani, Radiology 2013

5/5

4/5

3/5

2/5

1/5

ConcordanceInter-obs.acceptableKappa: 0.58

Reconnaître le rayon de miel

Watadani, Radiology 2013

Cas difficiles (29%)

Bronchectasies par traction EmphysèmeKystes larges

3/53/5

• N=34 : • RA (18), SSc (12), SjS, PM/DM, MCTD, Overlap CTD

– 5-10% SSc + ILD– 12-20% RA + ILD

• As compared to CTD-ILD w/o Emphysema– ↑ Male 67% vs 29%– ↑ Current/Former smokers 88% vs 39%– ↑ Cumulative (pack-years) 39 vs 23– Preserved FVC 85% vs 71%– ↓ FEV1/FVC ratio 73% vs 81%– ↓ DLCO 46% vs 53%– ↓ PaO2 9.9 vs 10.7 kPa– ↑ UIP HRCT pattern 47% vs 26%– ↑ syst PAP (Doppler) 44 mmHg vs 33 mmHg

(PHT occured only in SSc pts)

(Cottin et al. Arthritis Rheum 2011;63:295)

Critères TDM de PINS

Silva, Radiology 2008

Forme typiqueVerre dépoli ± réticulations intralobulaires, bronchectasies de tractionRayon de miel absent ou mineurTopographie basale symétrique Respect relatif des zones sous-pleurales (20%)

Corticosensibilité

+ -PO

UIP

PINS

LIP DIP DAD

2004

2008

(Song, Chest 2009)

Pronostic UIP associée aux connectivitesmeilleur que UIP idiopathique (FPI)

(Park, AJRCCM 2007)

Contrary to idiopathic IP, Histology is not associated with prognosis in CTD

(Brown KK, PATS 2007)

… but in RA ?

• Biopsies pulmonaires chirurgicales :– Biais d’indication– Echantillon non représentatif de la maladie

globale

• TDM :– Explore la totalité du poumon– Peut être réalisé chez tous les patients– Répétable

(Kim, ERJ 2010; 35:1322-8)

UIP (5)NSIP (2)

UIP (5)NSIP (1)

SLBor explant

(Kim, ERJ 2010;35:1322-8)

UIP/IPF

UIP/RA

Non UIP/RA

HRCT pattern

HRCTMortality HRHoneycombing 2.6Traction 2.1bronchiectasis

Mortality HRFemale 0.3DLCO (%) 0.96Definite UIP 2.3pattern

P=0.04

6.6 yrs

3.2 yrs

(Kim, ERJ 2010;35:1322-8)

Definite UIP

Likely NSIP

Indeterminate

Trend for survival (P=0.06)

• NSIP>UIP• Intermediate : NS

An UIP pattern on HRCT associates with a poor prognosis

Tsuchiya, ERJ 2010

5 years survival•UIP 36%•NSIP 93%•OP 60%•Bronchiectasis 87%•Bronchiolitis 89%•DAD 20%

An UIP pattern on HRCT associates with a poor prognosis in RA

Combined HRCT/LFT score-SSc

Goh, AJRCCM 2008

Faut-il biopsier si l’aspect scannographique est évocateur de PINS ou indéterminé ?

• la plupart des experts recommandent de ne pas biopsier dans le contexte de connectivite

• biopsie réservée aux aspects atypiques, inhabituels, suspects

• Nodules inexpliqués ou évolutifs• Aspect TDM incompatible avec les formes habituelles• Présence d’adénopathies inhabituelles par leur

nombre, leur taille ou leur territoire• Pleurésie inexpliquée…

Exacerbation aigüe

Aggravation respiratoire développée en <1 moisDommage alvéolaire diffus (Pneumopathie organisée)Hyperdensités en verre dépoli ±condensationsExclusion d’autres causes: infection, œdème pulmonaire, médicaments

Collard, AJRCCM 2007

Exacerbation in CTD-ILD

• First identified in IPF • Now well recognized in other IIPs and CTD-ILD• HRCT : GGO + Consolidation on underlying ILD• Pathology

– DAD on pre-existing ILD (the worst prognosis)– Organizing Pneumonia, focal– Profuse and large Fibroblastic foci on underlying fibrosis

• Rice Am J Clin Pathol 2003; Parambil, Chest 2005; Churg Am J Surg Pathol 2007

Exacerbation of CTD-ILD

• RA ++• May be the first manifestation of the disease• Poor Prognosis

– 2 SSc, 1 SLE (3 NSIP) autopsy– 4 RA, 2 PM (2 UIP, 1 NSIP, 2 OP) Survival : 2/6

– Parambil, Chest 2006;130:553

– 3 Sjögren’s syndrome Survival : 0/3– Parambil, Chest 2006;130:1489

– 3 RA, 1 SSc (3 UIP, 1 NSIP) Survival : 0/4– Park, Chest 2007;132:214

– 5 RA, 1 SjS (3 UIP, 2 NSIP) Survie : 1/6– Suda Respir Med 2009

Suda, Respir Med 2009

CTD-ILD with SLB (N=83)- RA (25), SjS (17)- SSc (13)- PM/DM/ADM (21)- SLE : 4, MCTD, Still (3)

Follow up : 6 years (± 5.6)6 EA (7,2%)RA (5), SjS (1)deaths : 5/6

Incidence

Associated with- age- RA

Différentes molécules et différentes maladies :

• PR et infliximab3 patientsOstor, BMJ 2004

• Sclérodermie et adalimumabAllanore, ARD 2006

• Etanercept Peno-Green, Chest 2002

ILD and anti-TNF

ILD and anti-TNF

Hagiwara, J Rheumatol 2007• 25 cases• Infliximab > etanercept, adalimumab• Acute or sub-acute• Within 3 months after initiation• Prexisting ILD in # 50% • With death in 10/25

– 8/13 if pre-existing ILD

• Not confirmed in anti-TNF registries– Wolfe, Scand J Rheumatol 2007

• Increased mortality in RA-ILD with biothérapies ( x 4)• Watson, Ann Rheum Dis 2005

Rituximab induced ILD (Lioté, ERJ 2009)

• Rare (< 0.03%)• 2 months after initiation• 2 weeks after last infusion• No dose-effect• Skin rash• Mild eosinophilia• BAL : increased CD4/CD8• Steroid sensitive (Soubrier, JBS 2008;75:362)

Rituximab induced ILD (Lioté, ERJ 2009)

Anti-aminoacyl tARN synthetase antibodies (ARS)

(Evans, Clin Chest Med 1998;19:613) (Troyanov, Medicine 2005)

• Commonly included in « Inflammatory myopathies specific Ab »• ILD # 50-75%

• Histidine anti-Jo1 20% PM-DM• Threonine anti-PL7 3-5% PM-DM• Alanine anti-PL12 3% PM-DM• Isoleucine anti-OJ < 3% PM-DM• Glycine anti-EJ < 3%• Asparagine anti-KS <5%• Phenylalanine anti-Zo <1%• Tyrosine anti-YRS <1%

Anti-Jo1

Antisynthetases Syndrome

• 2F / 1M incidence: 2/ millions; all ages• ILD 50-100%

– Acute, sub-acute, chronic• Peripheral muscles involvement 50-100%

– Absent in 25-50% cases– Sometimes atypical (pharyngeal muscles) – Chronic (95%)

• Non destructive Polyarthritis 60-100%• Mechanics hands 20-70%• Raynaud’s phenomenon 60-90%• General signs• Association to another CTD 30% (SjS++)

(Imbert-Masseau, Joint Bone Spine 2003; 70:161-8; Troyanov, Medicine 2005; Tillie, Thorax 2007; Fischer, Respir Med 2009; Kalluri, Chest 2009; Hervier, Rheumatology 2010; Hervier, ERJ 2011;

Relative variété de présentation et de pronostic

How specific is the antisynthetase Syndrome ?

• ILD and anti-PM-Scl (n=9) or anti-ARS (n=12)– CTD :

• anti-PM-Scl : DM(2), limited SSc (2), RA (1), UCTD (2), overlap Sd (1)• Anti-ARS : PM (4), CADM (1), DM (1), RA (1), UCTD (5)

– ILD pattern similar (NSIP)– Similar chronic evolution

Mechanics hands : 22% 25%Raynaud’s phenomenon : 33% 33%Arthralgia : 67% 75%↑ CPK 33% 44%Clinical muscle involvement: 0 42% *Malignancy : 0 0ILD preceded CTD 1/9 4/12

Lega et al. J Rheumatol 2010

Anti-PM-Scl Anti-ARS

• In caucasians, some HLA haplotype 8.1 alleles correlate with the presence of anti-PM-Scl or anti-ARS antibody

• Oddis, Arthritis Rheum 1992; Chinoy, Arthritis Res Ther 2006

• HLA DRB1*03 governs the presence of ILD, irrespective of the type of auto-Ab– In PM/DM

• Chinoy, Arthritis Res Ther 2006– in SSc and MCTD

• Gendi, Arthritis Rheum 1995; Briggs, Lancet 1991

It is conceivable that the HLA haplotype correlates better than the subtype of antibody with the clinical phenotype

How specific is the antisynthetase Syndrome ?

Anti-CADM-140 antibody

• Recognizes the IFN induced with helicase C domain protein 1 (IFIH1), one of the Retinoic acid inducible gene 1 (RIG-I)-like receptor : antiRIG1

• Also known as anti-MDA5(melanoma differentiation-associated gene 5)

• Specific for DM (clinically amyopathic DM)– 35% - 53% of DM– 73% of C-ADM

• Usually not associated with other auto-Ab nor malignancy

Sato, Arthristis Rheum 2009; Nakashima, Rheumatology 2010; Gono, Rheumatology 2010; Hoshino, Rheumatology 2010


• ILD > 90%– Rapidly progressive (54%)– Poorly responsive to treatment

• 6/7 died in 6 months (Nakashima, 2010)

• 5 years survival : 62% (Gono, Rheumatology, 2010)

Nakashima, Rheumatology 2010; Hoshino, Rheumatology 2010; Gono, Rheumatology 2010; Koga, Rheumatology 2012


• PID = 75%• DM ou CADM• Sévérité moindre dans les séries

occidentales

Chen, Arthritis Care Res 2013; Hall, Arthritis Care Res 2013

Quel traitement en cas de « fibrose pulmonaire » ?

• Peu de données scientifiquement validées– SSc : un peu plus– SGS, PR, Myopathies inflammatoires: séries

• Qui ?– Si symptomatiques et/ou progression – Efficacité peu probable en cas de nid d’abeille isolé

• Quel Tt ?– Corticoïdes +/- immunosuppresseurs

• Cyclophosphamide; ciclosporine; azathioprine; mycophenolate…

– Place des biothérapies non définie• Ne contre-indique pas le methotrexate

PINS


PINS





UIP


UIP


Fibrose

Cortico‐sensibilité

Cortic + Cyclophosphamide dans la PINS fibrosante idiopathique

27 FPI 12 PINS fibrosantes

Amélioré Stable AggravéBolus

FPI 15% 81% 4%PINS 33% 67% 0%

12 mois FPI 15% 52% 33%PINS 67% 33% 0%

SuiviFPI 0% 26% 74% (décés : 67%)PINS 42% 33% 25%

•Solumedrol IV 1g/j x3j/sem x 4 sem

•CPM oral : 1-2 mg/kg.j et Pred 20 mg/j 1j/2

•Durée moyenne: 21 mois

(Kondoh, ERJ 2005)

SSc - Synthèse des essais cyclophosphamide

SLS• N=158• CYC per os

vs Placebo • 12 mois• CVF initiale: 68%• CVF: + 2,5%

FAST• N=45• Pred+CYC IV 6 mois / AZA

vs Pred + placebo• 12 mois• CVF initiale: 80%• CVF : + 4,2%

(Tashkin, NEJM 2006) (Hoyles, Arthritis Rheum 2006)

Stabilisation de la fonction respiratoire dans une série ouverte de 29 patients

(-10% CVF, -15% DLCO)– IV 6 mois, puis relai : azathioprine

(Berezné, Arthritis Rheum 2005)

• Réserver le cyclophosphamide aux patients qui dégradent leur fonction respiratoire• Traitement d’entretien à discuter

azathioprineMMF / tacrolimusMTX

Liossis, Rheumatology 2006; Swigris, Chest 2006; Pope, Arthritis Rheum 2001; Morton, Rheumatology 2000

Yamasaki, Rheumatology 2007

CyclophosphamidePM/DM

Avant Après

Cap

acité

vita

le

Scor

e TD

M

Rituximab in SSc-ILD

Daoussis, Rheumatol Int 2010

14 patients- 8 : Rituximab S0, S24- 6: Conventional Tt

Rituximab in SSc-ILD - long term

Daoussis, Clin Exp Rheumatol 2012

Moazedi-Fuerst, Scand J Rheumatol 2014

5 patients en échec de CPMRituximab 500 mg S0, S2, M3,6,9,12

Jordan, Ann Rheum Dis 2014

(Sem, Rheumatology 2009)

Antisynthetase Syndromeand Severe ILD, ProgressiveN=11

Ground GlassResolution : 4/11Decrease : 1/11

LFTsImproved CVF: 6/11Improved DLCO: 3/11

*

*

*

*

*

*

Rituximab in CTD-ILD

Keir, Eur Respir J 2012; Keir Respirology 2014 (seconde série : 33 pts)

8 patients5 PM/DM, 2 UCTD, 1 SSc

Traitements anti-fibrosants

1. Echec du bosentan dans la Sclérodermie avec fibrose 1

2. Echec de l’imatinib dans l’atteinte cutanée de la Sclérodermie 2

3. Toxicité de l’imatinib dans dans la Sclérodermie avec fibrose 3

1Seibold, Arthritis Rheum 2010; 2Prey, Br J Dermatol 2012; 3Saggar, AJRCCM 2010

Nintedanib Inhibiteur de tyrosine kinases (n=12)

Hilberg, Cancer Res 2008

PRIMARY EFFICACY ENDPOINT IN INPULSIS-1

125.3 mL/year(95% CI: 77.7, 172.8)

p<0.0001Nintedanib 150 mg bid (n=309)Placebo (n=204)

Adj

uste

d an

nual

rate

(SE

) of d

eclin

e in

FV

C (m

L/ye

ar)

2 4 6 12 24 36 52Week

No. of patientsNintedanib 303 301 298 292 284 274 250Placebo 202 198 200 194 192 187 165

0

PlaceboNintedanib 150 mg bid

Mea

n (S

E) o

bser

ved

chan

ge fr

om b

asel

ine

in F

VC

(mL)

Pirfenidone (Esbriet°)

King, NEJM 2014

King, NEJM 2014

75

Pooled All-cause Mortality (Week 52): Treatment group curves diverge early and continue separating throughout the study period

Month

Cumulative Risk of Death

(%)

Placebo (N=624)

Pirfenidone (N=623)

Patients at Risk, n

PirfenidonePlacebo

623624

HR 0.52 (95% CI 0.31–0.87)*P=0.011†

* Cox proportional hazards model† Log-rank test

618 609 596 509619 603 586 490

Applicabilité aux Fibroses des Connectivites ?

• Physiopathologie différente– Susceptibilité génétique : MUC5B

• Borie, Plos One 2013

• Certains patients ?– UIP et PR

• Imagerie et Pc comparable aux FPI

– Sclérodermie progressive– Toutes les fibroses/connectivites avec Fibrose

progressive ?• Combinaison avec I°S ou biothérapies ?• Tolérance ? Coût ?

Transplantation pulmonaire• 2009 (cumulatif): Connectivites : 168 patients aux USA

(0.8%) – (396 Sarcoïdoses; 3108 IPF)

• Éventuellement si:– âge <65 ans (< 60 ans ?)– Peu d’atteintes extra-respiratoires (stables et contrôlées)– Absence de dysfonction diaphragmatique– Problème = RGO infections / bronchiolite

• Quand ?– Pas de recommandation spécifique– PINS : DLCO < 35% ou diminution de la DLCO > 15% de la

valeur prédite– Nathan SD,Chest. 2005;127:1006-16

PatientwithCTD

Pulmonologist

Rheumatologist

InternistOther specialists Protect the lung

Improve QoLImprove Survival

Radiologist

Pathologist

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