Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Introduction Bases du traitement...

Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)sa prise en charge actuelle

• Introduction• Bases du traitement

• Modalités thérapeutiques• Traitements ciblés ?

• Conclusion

1Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Pr. Pierre ColonnaSociété Algérienne d’Hématologie et de Transfusion Sanguine. 9ème Congrès, Tlemcen: 10-12 mai 2012


• Introductiondéfinition et nosologieles syndromes myéloprolifératifs


Du 19ème siècle (description par Vaquez)...

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 3

...en passant par le 20ème siècle (nosologie)...


. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6:372-375.

...au 21ème siècle : caractérisation moléculaire)Nature Reviews Cancer 7, 673-683 (September 2007)


1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas

2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic myeloproliferative neoplasms

Chronic myelogenous leukemia , BCR-ABL1 positive (CML)Polycythemia vera (PV)Primary myelofibrosis (PMF)Essential thrombocythemia (ET)

Nonclassic myeloproliferative neoplasmChronic neutrophilic leukemia (CNL)Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS)MastocytosisMyeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U)

3. Myelodysplastic syndromes (MDS)

4. MDS/MPN

5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA,c PDGFRB,c or FGFR1c

World Health Organization (WHO) Classification of Myeloid Malignancies(Blood 2007;110:1092–1097)


1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic MPN

Nonclassic MPNChronic neutrophilic leukemia (CNL)Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS)MastocytosisMyeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U)

3. Myelodysplastic syndromes (MDS)4. MDS/MPN5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c

Caractérisation moléculaire des syndromes myéloprolifératifs classiques

Chronic myelogenous leukemia

BCR-ABL1 positive

Polycythemia vera négative JAK2V617F 96%

Primary myelofibrosis négative JAK2V617F 65%

Essential thrombocythemia

négative JAK2V617F 55%



• Bases du traitementcritères du diagnosticfacteurs de risque & classement à visée

thérapeutique buts et évaluation du traitement


Critères diagnostiques (OMS 2008) (Leukemia 2008;22:437-438)

Majeurs1. Hémoglobine >18.5 g -16.5 g ou Ht dans le percentile 99 (âge, sexe, altitude) ou Hb > 17-15 augmentation 2 g sans carence martiale

ou masse globulaire >25% normale

2. présence d’une mutation de JAK2 (V617F+++ ou exon 12 ou ...)

Mineurs1. BM: prolifération des 3 lignées

2. Taux d’EPO subnormal

3. prolifération spontanée de colonies érythroïdes endogènes

1+1 ou 1+2 = Polyglobulie Vraie

Evolution de la Polyglobulie vraie Etude ECLAP: J Clin Oncol 2005;23:2224-2232

Main outcome events during follow-up

All causes of mortality 164 (10.0)Vascular 8.2%

Fatal thrombosis 4.1 Cardiac disease 2.6 Ischemic stroke 0.8 Pulmonary embolism 0.4Other vascular death 0.3

Hemorrhagic death 0.4Cancer 6.6%

Fatal cancer 3.3 Acute leukemia/myelofibrosis 1.3

Other cancers 2.0Other cause 2.2%

(median 2.8 years) in 1638 patients

Nonfatal thrombosis 169 (10.3) Arterial 9.6%

Arterial thrombosis 5.3 Myocardial infarction 0.9 Stroke 1.4Transient ischemic attack 2.0 Peripheral arterial thrombosis1.2

Venous 11.3%Venous thrombosis 5.4 Deep vein thrombosis 2.3 Pulmonary embolism 0.8Superficial thrombophlebitis 2.8

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 10Patients with 2 or more events of different types can appear more than once

Facteurs de risque

• Certains : Age >60 + antécédents cardio-vasculaires• Probables : Facteurs de risque cardio-vasculaire

(HTA, hypercholestérolémie, diabète, tabagisme)

• Possibles :Hyperleucocytose >15.000 (Blood 2007;109:2446-2452) Rapport JAK2 mutant/JAK2 sauvage (Hematology 2010:129-134)

• Discutables (Etude ECLAP)

Hématocrite >50%

Hyperplaquettose >1.500.000


Classement pragmatique selon le risque vasculaire

Blood 2007;109:5104-5111


>60 ans + antécédentsde thrombose

Facteurs de risquecardio-vasculaire

Risque

OUI indifférent ELEVE

NON OUI INTERMEDIAIRE

NON NON FAIBLE

Buts et évaluation du traitementELN consensus JCO 2011;29:761-770

• But initial : diminuer le risque vasculairesans augmenter le risque de transformation

• Evaluation


Type de réponse

Réponse complète Hte <45 sans saignéeEt plaquettes ≤400.000ET leucocytes ≤10.000ET rate normale en imagerieET pas de symptômes fonctionnels

Réponse partielle Hte <45 sans saignéeOU au moins 3 des critères ci-dessus

Echec Absence de réponse partielle


• Modalités thérapeutiquestraitement de fondcomplicationscas particuliers


Traitement de fond : consensus actuel

Faible risque

Saignées (Ht -> 45%) Aspirine (75-100 mg/j)

Risque élevéou compliance faible, ou réponse partielle/nulle

Traitement cytoréducteur :Hydroxyurée +++ (15-20 mg/Kg/j)Interféron (intolérance à HU, <40 ans,

grossesse, prurit incoercible)


Faible risque : les saignées ne sont pas leucémogènes comme la cytoréduction

PVSG-01 : survie médiane (causes de mortalité)saignées seules 13.8 y (thromboses) saignées + 32P 11.8 y (leucémie aiguë) saignées + chlorambucil 8.9y (leucémie aiguë)

Semin Hematol 1986; 23:132-143


Faible risque : l’aspirine améliore la probabilité de survie sans thrombose

ECLAP N Engl J Med 2004; 350:114-124


Risque élevé : avantages de l’Hydroxyurée néanmoins associée à un faible risque leucémique à 10-20 ans


• ECLAP Blood 2005 105: 2664-2670

Seconde ligne : interféron-alphaInterféron-alpha

CI: affections thyroïdiennes, psychiatriques

posologie : 3 M ui/jour jusqu’à Ht<45% puis adaptation des doses

Inconvénients: coût, tolérance immédiate et à terme

efficacité : Interféron α2b 50% des cas (Ann

Hematol 2000;79:103-109) Interféron pégylé (Blood 2008;112:3065-

3042) cf. ci-contre

INF-pégylé α2a 34/37 RC7 RC moléculaires 8-18 mois


Complications

Hémorragies •rares; cutanéo-muqueuses, digestives; qd plq>1.500.000 •arrêter tout Traitement antithrombose, corriger la thrombocytose (HU)•ac. tranexamique (Exacyl*)

Accidents thrombo-emboliques•suivre les recommandations habituelles (Héparine BPM puis AVK)•divergences sur la durée du traitement•érythromélalgie : aspirine 300-500mg/j puis 100 mg/j

Prurit résistant•antihistaminiques•interféron


Cas particulier : grossesseELN JCO 2011;29:761-770

Pregnancy Risk

• Low-risk pregnancy

• High-risk pregnancy*

Therapy• 1. hematocrit should be kept to < 45% or midgestation-specific range, whichever is lower; 2. low-dose aspirin; 3. prophylactic dose LMW heparin after delivery until 6 weeks postpartum

• As above, plus: 1. If previous major thrombosis or severe pregnancy complications: low molecular weight heparin throughout pregnancy (stop aspirin if bleeding complications) 2. If platelet count > 1,500 × 109/L: consider interferon alfa 3. If previous major bleeding: avoid aspirin and consider interferon alfa to reduce thrombocytosis


http://jco.ascopubs.org.gate2.inist.fr/content/29/6/761/T6.expansion.html


• XXIème siècle, siècle des traitements ciblés ?


Protéines kinases : naissance de la famille JAK et fonction du puîné

Pourquoi le nom de JAK ? 1989 Wilks recherche des CSF : il isole des

enzymes à 2 sites kinases: nommés “just another kinase”s, mais

publié sous le nom de “janus-kinase”

(AF Wilks: The Jak kinases: Not just another kinase drug discovery target [Review Article] Stem Cell Development Biology, 2008;19:319-328)

Fonction : phosphorylation sur plusieurs voies de signalisation; nécessaire à l’érythropoièse (embryons de souris knock-out)

Variant JAK2V617F (Janus kinase 2; 9p24) : mutation prévalente dans les syndromes myéloprolifératifs


Signaling pathways activated by JAK2Blood reviews 2011;25:53-63


Effets de JAK2 et de JAK2V617FWeinberg, Vascular Medicine 27/04/2010


1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic MPN

Nonclassic MPNChronic neutrophilic leukemia (CNL)Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS)MastocytosisMyeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U)

3. Myelodysplastic syndromes (MDS)4. MDS/MPN5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c

Caractérisation actuelle des syndromes myéloprolifératifs classiquesintérêt diagnostique des mutations de JAK2

Chronic myelogenous leukemia

BCR-ABL1 positive

Polycythemia vera négative JAK2V617F 96%

Primary myelofibrosis négative JAK2V617F 65%

Essential thrombocythemia

négative JAK2V617F 55%



JAK2 : intérêt pour la démarche diagnostique (bcr-abl négatif)A. Tefferi: Am. J. Hematol. 2011;86:293–301

©2008 by American Society of Hematology28Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Levine R L , Gilliland D G Blood 2008;112:2190-2198

Modèle moléculaire hypothétiquede transformation leucémique


Autre modèle moléculaire hypothétiquede transformation leucémique

JAK2 : Intérêt thérapeutique dans les syndromes myéloprolifératifs

Rationnel:• Fréquence de la mutation JAK2V617F• Autres mutations (MPL, LNK) en son absence• Mutations de JAK2, MPL & LNK induisent des syndromes

myéloprolifératifs chez la souris• La voie JAK-STAT est importante dans l’expression

cytokinique


Anti-JAK : incertitudes sur leur mode d’action

Fibrose médullaire & taux de JAK2V617Fnet chez la souris, mais pas chez les patients

Effet ciblé et effet non ciblé:• certains anti-JAK2 agissent aussi sur JAK1• les anti-JAK2 « spécifiques » agissent aussi

bien sur JAK2V617F que sur JAK2 sauvage


Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la myélofibrose primitive

2008 phases I, Phase III publiés en 2011, Agrément FDA 26/11/2011 Phase III publiés en 2012 (NEJM 01/03/2012) : COMFORT-1 & 2

(COntrolled MyeloFibrosis Study with Oral JAK2 inhibitor Treatment), environ 1/3 de MF post-polycythémie vraie, dose 15mgx2/jour

Résultats• Effets positifs : sur les SG et le volume de la rate• Effets nuls : sur la fibrose et l’anomalie moléculaire• Effets indésirables : anémie & thrombopénie• Pas d’effet sur la survie par rapport au meilleur traitement disponible

(best available treatment)


Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la polyglobulie vraie

Phases I/II :molécule Nb de pts Résultats effets secondairesCEP-701 39(PV27) rate 15/18 tox digestive,

saignées 3/5 thromboses 5casINCB018424 73 (34PV) RC 45% pas de grade 4

RP 52%6 arrêts (3 EI)

Phase III en cours pour PV HU résistance/intolérance :(ruxolitinib vs. best available treatment)


Les anti-JAK2 : conclusion provisoire

1. Amélioration des SG et de la splénomégalie

2. Amélioration de l’hémogramme et diminution des saignées

3. Pas d’amélioration de la fibrose ni de réduction de JAK2 muté

4. Amélioration clinique en présence ou non de JAK2V617F

5. Effets secondaires habituels : anémie, thrombopénie, troubles digestifs


Bibiographie succinteG. Finazzi, T. Barbui. How I treat patients with polycythemia vera. Blood 2007;109:5104-5111J.J.Kiladjian. Syndrome myéloprolifératifs Philadelphie-négatifs. Hématologie 2007;13(spécial 1):

55-58A. Tefferi ,W. Vainchenker. Myeloproliferative Neoplasms: Molecular Pathophysiology, Essential

Clinical Understanding, and Treatment Strategies. J Clin Oncol 2011;29:573-582.A. Tefferi. JAK inhibitors formyeloproliferative neoplasms: clarifying facts from myths. Blood

2012;119:2721-2730


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