Post on 04-Apr-2015
Recommandations de Pratique Clinique: Trastuzumab en situation adjuvante- Expérience Algérienne
K.BouzidOncologie Médicale
E.H.S Centre P & M CURIEAlger, Algérie
Introduction
• Kcs du sein surexprimant Her2 à 3+ en IHC ou FISH: Forme agressive de la maladie.
• Facteur pronostic indépendant, facteur prédictif de moindre réponse à TAM, et aux chimiothérapies sans ANTHRA.
• Se traduit par : -Espérance de vie réduite, -Croissance tumorale accélérée, -Fréquence plus élevée de récidive et
d'évolution métastatique.
Her 2
• Gène HER2 ( Human Epidermal Growth Factor Receptor-2),
• Proto - oncogène situé sur le bras long du chr 17 q21
• Synthèse de la protéine de surface Her2 .• Récepteur transmembranaire à activité
TK.• Surexprimé dans 25 à 30 % des cancers
du sein.
Surexpression du récepteur HER2
Récepteur HER2
Normal
ARNm de HER2
ADN de HER2
Amplification / surexpression
1
2
3
4
Evaluation de la surexpression de Her2 par immunohistochimie (IHC)
0 1+ 2+ 3+
éligible3+
éligible2+
Non éligible1+
Non éligible0
Eligibilité anti- HERScore IHC
Evaluation de l’amplification de Her2 par fluorescence in situ hybridation (FISH)
Normal Normal Amplificationfaible
Amplificationforte
Herceptin® (trastu ZU MAB):Anticorps monoclonal humanisé anti-Her2
• Haute affinité et spécificité
• 95% humain, 5% murin
limite les réactionsimmunitaires anti-murines
stimule le recrutementde cellules effectrices del'immunité chez l'homme
Trastuzumab en association avec le paclitaxel
• En raison d’une cardiotoxicité plus élevée dans le groupe traité par anthracyclines + trastuzumab (27% vs 13%) (Slamon Dj &al NEJM 2001: 344 (11): 783-792: Etude pivotale, randomisée de phase III)
• Ne pas recommander l’association anthracyclines + Trastuzumab en routine.
• Seuls les résultats chez les patients inclus dans les groupes paclitaxel + Trastuzumab ont été retenus pour l’enregistrement Européen.
Trastuzumab en association avec le paclitaxel
TTP (médian)
• Suivi des patientes HER2 (3+) à 25 mois
Paclitaxel
(n = 77)[2,0 - 4,4 mois]
TZMAB + paclitaxel
(n = 68)[6,2 - 12,0 mois]
3 mois
7,1 mois
95 % CI
Mois
p < 0,05
Trastuzumab en association avec le docetaxelétude pivotale randomisée
RANDOMISATION
N = 188
CSM HER2-positif (IHC 3+ et/ou FISH+)
* Patientes progressant sous docetaxel en monothérapie, recevaient TZMAB après progression
Docetaxel* 100 mg/m2 q3w x 6
n = 94
Docetaxel 100 mg/m2 q3w x 6 +
TZMAB 4 mg/kg 2 mg/kg qw PD
n = 922 pts did not receive study medication
Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. Abstract 239.
Efficacité
ORR (%)
TTP (mois)
TZMAB +docetaxel
(n=92)
61.0
10,6
Docetaxel
(n=94)
34.0
5,7
Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239.
Trastuzumab en association avec le docetaxel
Trastuzumab en association avec le docetaxelSurvie
Intent-to-treat population, 12-month cut-off - Documented crossover = 48%
1.0
Pro
bab
ilit
é
36Mois
P = 0.0062
8.4 mois
22.1 30.5
TZMAB + docetaxel
Docetaxel 0.8
0.6
0.4
0.2
0.033302724211815129630
Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239.
Trastuzumab en situation adjuvante
aHER2-positive subgroup
Trial
HERA
NSABP B-31
NCCTG N9831
BCIRG 006
FinHer
No. patients
5090
2030
3505
3222
232a
Reference
Piccart-Gebhart et al 2005Smith et al 2007
Romond et al 2005
Romond et al 2005
Slamon et al 2006
Joensuu et al 2006
HERA Piccart et al, NEJM 2005;353:1659
100
80
60
40
20
0
Mois après randomisation
5 10 15 20 25
1 an TZMAB
Observation
0
p<0.0001
Su
rvie
ava
nt p
rog
ress
ion
(%
)
HR=0.54
86%
77%
N EventsObservation 1693 2201yr TZMAB 1694 127
HERA : Smith et al 2007 DFS (ITT population; median 2 year follow-up)
1703 1591 1434 1127 742 383 140
1698 1535 1330 984 639 334 127
1 year TZMB
Observation
No. at risk
Events
218
321
HR
0.64
p value
<0.0001
3 year DFS
80.6
74.3
6.3%
CI, confidence interval; HR, hazard ratio
Months from randomisation
100
80
60
40
20
0
Patients(%)
12 360 186 24 30
95% CI
0.54, 0.76
Trastuzumab en situation néoadjuvante
H 63.3
no H 26
434FEC- 4P + H q24wkBudzar 2005
714(H + docetaxel + Epi) qwk x 6Wenzel 2004
4212H qwk x12+( docetaxel + VNR) q2wk x 6
Limentani 2003
2044H qwk x11+( docetaxel + CDDP) q3wk x 4
Hurley 2003
2818H qwk x17+Docetaxel q3wk x 6Molucon 2003
IHC3+19
IHC2+13
40H qwk x12 +Paclitaxel q3wk x4Burstein 2003
1233H qwk x14 x+(Docetaxel qwk x 6 2 weeks off) X2
Bines 2003
22224AC- (H +Paclitaxel) qwk x12Carey 2002
pCR%Nprotocole
Trastuzumab et hormonothérapie
• TAnDEM essai aléatoire de phase III.
• Compare trastuzumab + anastrozole, à l'anastrozole seule comme traitement de première intention (ou hormonothérapie de deuxième intention).
• N = 208 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade évolué (métastatique), co-positives à Her2 et aux RH.
TAnDEM: progression-free survival
Probability 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Months
A + H
A
95% CI
3.7, 7.02.0, 4.6
p value
0.0016
Median PFS
4.8 months2.4 months
Events
8799
0.0
PFS, progression-free survival; CI, confidence interval; A, anastrozole; H, Herceptin
Trastuzumab : Durée du traitement
• Cancer du sein métastatique:
Administration jusqu’à progression de la maladie.
• Traitement en situation adjuvante:
Un (1) an de traitement validé par l’AMM ou jusqu’à rechute de la maladie.
Trastuzumab: Tolérance Acute AE
Première perfusion
Symptomes liés à la perfusion %surtout lors de la première
Perfusions suivantes
Frissons
Fièvre
Douleurs
Nausées
Asthénie
Vomissements
Céphalée
26 %1 %
21 %2 %
8 %2 %
8 %2 %
6 %3 %
6 %1 %
5 %1 %
10 20
Patient selection guidelines for adjuvant Herceptin
HER2 positive
Accurate HER2 assessment
Left ventricular ejection fraction (LVEF) analysis at baseline- echocardiogram preferred - MUGA scan is alternative
LVEF >50% LVEF 40-50% LVEF <40%
No restrictions on choice ofchemotherapy from
cardiac safety point of viewHerceptin should not be given
concurrently with anthracyclines
Consider- Herceptin single agent following all chemotherapy- Herceptin with non-anthracycline- containing chemotherapy
Treatmentoptions
at discretionof clinician
LVEF follow-up- pretreatment- every 3 months - as clinically appropriate
LVEF follow-up- pre Herceptin treatment- at 4-8 months
- at 12 months- as clinically appropriate
SPV 2007 (I)
• TRASTUZUMAB ne peut être administré en dehors d’une chimiothérapie.
• Si ANTHRA, TRASTUZUMAB devra être administré après la dernière injection d’ANTHRA et jamais avant.
• Si utilisation de TAXANES, TRASTUZUMAB pourra être administré concomitamment
SPV 2007 (II)
• Si RT (& CMI) il n’est pas recommandé de débuter TRASTUZUMAB avant RT.
• Si ER+ et/ou PR+, (anti)-hormonothérapie avec TRASTUZUMAB après fin de la RT (deux thérapies ciblées).
• Si facteurs de toxicité cardiaque, choix de CT et modalités d’administration de TRASTUZUMAB devront privilégier les schémas les moins cardiotoxiques.
• Dans TOUS les cas, la surveillance cardiaque (échographique et/ou isotopique) REGULIERE est indispensable pendant la durée d’administration de TRASTUZUMAB.
ALGERIEALGERIE
0 - 14 ans
15 - 64 ans
65 ans & +
FemmeHomme
Population : 32,531,853 hab.
♂ 16,392,408
♀ 16,139,445
29% ♂ 4,811,086 ♀ 4,626,271
4.7% ♂719,460 ♀ 811,715
66.3% ♂10,861,862 ♀10,701,459
Statistiques Mondiales World Factbook 20 sept 2005Statistiques Mondiales World Factbook 20 sept 2005
Cancer en Algérie
Incidence 100 p105 soit ≈ 30 000 / an.↑ 50% entre 1986 et 2000.20 000 décès par an par cancer.Kc du sein ≈ 6000 nouveaux cas/an.T moyen 39 mm & 2/3 N+T4d < 5%Her 2 +++ ≈ 25 %
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
1993-1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Evolution de l ’incidence Evolution de l ’incidence INSP Alger INSP Alger (Hammouda)(Hammouda)
16996 pts (1993 -2001 ) / pop cumulée de 18.269.287 hab
Augmentation régulière de l’incidence annuelle du cancer qui a pratiquement doublé entre 1996 et 2001.
Cancer du sein en AlgérieCancer du sein en Algérie Tranches d’age INSP 1993 - 2003Tranches d’age INSP 1993 - 2003
0
50
100
150
200
250
300
35014 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
50 - 54
55 - 59
65 - 69
70 - 74
75 et plus
Indéterminé
CaractéristiquesCaractéristiques
43 ans (24 – 70)Age :
Adjuvante : n = 136
Métastatique : n = 16
Situation
152Nombre de patientes
Juin 2006 / mars 2008Période de traitement
Détermination du statut Her 2 neuDétermination du statut Her 2 neu
• IHC= 151• FISH = 1
IHC99%
FISH1%
• Délai moyen : 2,7 mois (1-11 mois).
Délai de traitement en adjuvant RT-TrastuzumabDélai de traitement en adjuvant RT-Trastuzumab
Récepteurs hormonauxRécepteurs hormonaux ER et/ou PRER et/ou PR
46RH positifs
3 RH inconnus
51RH négatifs
%Récepteurs
• Echographie cardiaque tous les 3 mois
• Suspension et scintigraphie myocardique si ↓ de FE > 10%
• Baisse de la FEVG < 50% chez 04 patientes, soit 0,5 % des cas.
Toxicité Toxicité
Analyse des 12 plus importantes dépenses en anticancéreux pour 2006
152137748
8928217888240578
70370029
4644146738012180
302200222655482624932000230897342074751214581144
DIN
AR
S
Trastuzumab 150 mgConsommation CPMC
Année Nbr de flacons
Prix moyenDA
Coût globalDA
2004 25 77 334.53 1 933 363.25 DA
2006 666 69 684.14 46 409 637.24 DA
2007 1395 68 315.51 95 300 138.33 DA
Coût traitement (1€ = 100 DA)
Situation Coût /cure Coût total du traitement
Adjuvante 204946,53 3689037,5Métastatique 204946,53 + prix CT Fonction de la
durée
Conclusions
• Efficacité indéniable vs coût prohibitif (ménages, collectivité, AS)
• FDA 1997 métastatique 2006 adjuvant
• Maghreb: privilégier l’adjuvant pour les nouvelles drogues : eg …NIB, Bevacizumab, …MAB
• Spécificités (?): triple négatif & IBC