Séquelles Endocriniennes en Oncologie Pédiatrique ... · Séquelles Endocriniennes en Oncologie...
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Séquelles Endocriniennes
en Oncologie Pédiatrique
-Pathologies Neurohypophysaires- Jacques Grill
Programme Tumeurs Cérébrales
Département de Cancérologie de l’Enfant et de l’Adolescent
Institut Gustave Roussy, Villejuif
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Craniopharyngiome
Cassure de la courbe de croissance
Parfois précédée d’une prise de poids
Signant l’atteinte de l’hypothalamus
Déficit visuel (héminopsie bitemporale)
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Craniopharyngioma. Garnett et al, Orphanet J Rare Dis 2007.
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Dodge III
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Gliome des voies optiques
192 patients suivis à l’IGR • Cachexie diencéphalique: 20%
• Puberté précoce: 26%
– Surtout les enfants de moins de 5 ans au diagnostic (32% vs 21%, p=0.008)
• Mais surtout baisse de la vision.
• Séquelles:
– Obésité 34% (non lié à la chirurgie ou au Russel).
– Diabète insipide (8%) plus fréquent après chirurgie.
– Déficit en GH (56%) plus fréquent si irradiation.
– Déficits en TSH (36%), ACTH (22%), LH/FSH (24%).
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Germinome/Diabète insipide
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Fig 1. Cumulative incidence of chronic health conditions (grade 1 to 5 and grade 3 to 5)
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Fig 2. Cumulative incidence of chronic health conditions by exposure (grade 3 to 5 only)
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Fig 10. The proportion of women who achieve menarche over time, adjusted for ethnicity, birth year, and abdominal radiotherapy
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Fig 6. Final height standard deviation score (SDS) according to original diagnosis and exposure to direct spinal radiation therapy (RT)
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Fig 8. Percent of male and female survivors by primary diagnosis and body mass index category
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Leucémies et obésité
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Fig 9. Scatterplot for unadjusted body mass index (BMI) by age at diagnosis of acute lymphoblastic leukemia for females treated with >= 20 Gy cranial radiotherapy
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Fig 5. Height standard deviation scores (SDS) across exposure groups by pubertal status at acute lymphoblastic leukemia diagnosis
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Razzouk, B. I. et al. J Clin Oncol; 25:1183-1189 2007
Fig 1. Comparison of average rates of change in body mass index (BMI) among the high-dose intravenous/intrathecal methotrexate (IVIT), 18 Gy cranial radiation therapy (RT) and 24 Gy cranial RT
subgroup using a random coefficients model
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LEPR polymorphism may influence obesity in female survivors of
childhood ALL, particularly those exposed to cranial radiation.
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Maladie de Hodgkin et thyroïde
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Fig 3. Probability of developing an underactive thyroid after diagnosis of Hodgkin's lymphoma
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Metzger, M. L. et al. J Clin Oncol; 24:1516-1521 2006
Fig 1. Cumulative incidence of hypothyroidism for black and white patients after Hodgkin's lymphoma
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Tumeurs cérébrales
et déficit hypohysaire
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Morbidité endocrinienne
CCSS BT vs siblings
• Hypothyroïdie: RR=14
• Déficit en GH: RR=278
• Nécessité d’induire la puberté: RR=86
• Ostéopénie: RR=25
• Parfois présent avant l’irradiation lorsqu’on
fait des dosages dynamiques (TSH, GH).
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Fig 4. Age- and sex-specific percentiles for height and body mass index (BMI) among brain cancer survivors by age at diagnosis (upper panel) and treatment types (lower panel)
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Obésité
• Le BMI n’est pas lié aux doses de RT mais plutôt à la souffrance de l’hypothalamus, comme dans les craniopharyngiomes.
• Le BMI est inversement corrélé à l’âge à la puberté.
• Le BMI est plus élévé chez les filles jeunes au diagnostic.
• Risque accru d’AVC (RR=43) et de thromboses (RR=6) et d’angor (RR=2).
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Post-Hypophyse
Diabète insipide /
Sodium wasting syndrome /
Soif
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Anté-hypophyse
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Fig 2. Cumulative incidence of specific endocrine deficits following radiation therapy
medulloblastoma
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Fig 3. Cumulative incidence of (A) growth hormone deficiency, (B) thyroid-stimulating hormone (TSH) deficiency, and (C) adrenocorticotropic hormone (ACTH) deficiency by hypothalamic radiation dose
divided around the median (42 Gy)
medulloblastoma
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Fig 4. The decline of height z scores by risk group
medulloblastoma
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Neuro-oncology LTFU clinic
vs general LTFU clinic vs general ped.onc.care
• More neuropsyc. testing
• Longer surveillance imaging
• More GH use in medulloblastoma survivors
• More GH use through adulthood
• Effect on cognition
– Bowers et al, Ped Blood Cancer 2009 Dec.
– Quik et al, Growth Horm IGF Res 2012 Jan.
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GH in adult cancer survivors (pediatric
ALL) lowers cardiovascular risks
• All treated with CSI (Lund University, SWE).
• 16 received GH, 13 not.
• Five years of therapy led to significant improvements (compared to 8
years without therapy) in plasma glucose (-0.5 vs 0.6 mmol/L, p =
0.02), high-density lipoprotein cholesterol (0.20 vs -0.01 mmol/L, p =
0.008), and apolipoprotein B/A1 ratio (-0.1 vs 0.0, p = 0.03). In
addition, the prevalence of metabolic syndrome fell significantly (p =
0.008) in those treated with growth hormone.
• No difference in QOL or physical activity or cardiovascular functions.
• Erfurth M, J Endocrin. Metab. 2010
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Darzy KH, Shalet SM. Endocr Dev 2009.
Hypopituitarism following radiotherapy revisited.
• Dose relationship:
– If < 30Gy, GH deficiency only in 30%.
– If > 30 Gy, GH deficiency in 50-100%, Gonadotropin deficiency in 20-30%, TSH and ACTH deficiencies in 5-10%.
– The higher the dose, the sooner the deficit(s).
– Precocious puberty with doses as low as 30 Gy, especially in girls.
– Hyperprolactinemia if surgical hypothalamic damage plus high-dose irradiation in young women.
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Ostéopénie
• Connue dans les TC depuis 1990.
• Plus fréquente après une TC (67% vs 27%).
• Impact de l’irradiation spinale.
• Plus de douleurs et de fractures et une moins bonne qualité de vie en cas d’ostéopénie.
• Efficacité de la supplémentation vitamino-calcique.
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Osteopenia
• Bilariki et al, Horm Res Paediatr 2010
• 51 patients (metabolic/radiologic)
• No significant changes of Z scores
• Survivors of childhood solid cancer have
high rates of insufficient calcium intake
(75%), vitamin D deficiency (62%), low
bone mass (32% spine/21%femur) and
fractures (20%, not correlated with BMD).
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Ostéoporose chez l’adulte
survivant d’une TGM
• 28 survivants.
• Ostéodensitométrie.
• 25 % d’ostéoporose, 43 % d’ostéomalacie.
• Plus fréquent chez les hommes (92%).
• Plus fréquent chez ceux dont la GH est
introduite tard à l’âge adulte.
• Kang et al, Osteoporos Int 2011, Nov.
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Fertilité - Gonades
Les alkylants et la radiothérapie
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Les ovaires
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Green, D. M. et al. J Clin Oncol; 27:2374-2381 2009
Fig 1. Percentage of subjects with acute ovarian failure (AOF) by age at diagnosis of cancer of 0 to 12 years, 13 to 20 years, and radiation dose to the ovary
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Green, D. M. et al. J Clin Oncol; 27:2374-2381 2009
Fig 2. Cumulative incidence curves of nonsurgical premature menopause in survivors compared with siblings
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Fig 3. Cumulative incidence curves of nonsurgical premature menopause in survivors according to treatment exposures
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Green, D. M. et al. J Clin Oncol; 27:2374-2381 2009
Fig 4. Distribution of birthweight of the offspring of female cancer survivors by abdominal-pelvic radiation (A-P RT)
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Copyright ©2003 The Endocrine Society
Larsen, E. C. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5307-5314
Ovarian volume in survivors with spontaneous menstrual cycles 1) No AA/No RT; 2) Pelvic RT and/or AA; 3) TBI + AA
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Copyright ©2003 The Endocrine Society
Larsen, E. C. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5307-5314
Total number of antral follicles per ovary 1) No AA/No RT; 2) Pelvic RT and/or AA; 3) TBI + AA
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Ovarian Failure & CRT
• 3619 patients from the CCSS
• No increased infertility in CCS.
• Dose threshold of CRT 22-27 Gy
• Green et al, Fertil Steril 2011, May.
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Les testicules
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Dépistage de l’infertilité
• FSH > 9 UI/l
• LH > 5 UI/l
• LH >Inhibin B et AMH utile chez les
patients irradiés sur l’hypophyse dont les
taux de gonadotrophines ne peuvent
s’élever.
• Cuny et al, J Pediatr 2011, Jun.
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Greenfield et al, Cancer March 2010:
QOL, self-esteem, fatigue, and sexual function in young men
after cancer: a controlled cross-sectional study.
• Marked impairment in QOL, energy levels and
quality of sexual functioning.
• Exacerbation by androgen deficiency.
• No increased psychological distress.
• Normal self-esteem.
• Sexual relationship not impaired.
• Adults but adolescents…
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Copyright ©2007 The Endocrine Society
Greenfield, D. M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3476-3482
FIG. 1. Box and whisker plot of tT (nmol/liter) in survivors and controls on the y-axis by half-decades of age on the x-axis
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Copyright ©2007 The Endocrine Society
Greenfield, D. M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3476-3482
FIG. 2. The relationship between TFM (kg) and tT (nmol/liter) in controls and survivors
TFM=truncal fat mass linked with hyperinsulinism
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Copyright © American Society of Clinical Oncology
Green, D. M. et al. J Clin Oncol; 28:332-339 2010
Fig 2. Relationship between summed alkylating agent dose score and the relative risk for siring a pregnancy
Male
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Suivi au long cours après un cancer
Une grande place
pour les endocrinologues