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Séquelles Endocriniennes en Oncologie Pédiatrique -Pathologies Neurohypophysaires- Jacques Grill Programme Tumeurs Cérébrales Département de Cancérologie de l’Enfant et de l’Adolescent Institut Gustave Roussy, Villejuif

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Séquelles Endocriniennes

en Oncologie Pédiatrique

-Pathologies Neurohypophysaires- Jacques Grill

Programme Tumeurs Cérébrales

Département de Cancérologie de l’Enfant et de l’Adolescent

Institut Gustave Roussy, Villejuif

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Craniopharyngiome

Cassure de la courbe de croissance

Parfois précédée d’une prise de poids

Signant l’atteinte de l’hypothalamus

Déficit visuel (héminopsie bitemporale)

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Craniopharyngioma. Garnett et al, Orphanet J Rare Dis 2007.

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Dodge III

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Gliome des voies optiques

192 patients suivis à l’IGR • Cachexie diencéphalique: 20%

• Puberté précoce: 26%

– Surtout les enfants de moins de 5 ans au diagnostic (32% vs 21%, p=0.008)

• Mais surtout baisse de la vision.

• Séquelles:

– Obésité 34% (non lié à la chirurgie ou au Russel).

– Diabète insipide (8%) plus fréquent après chirurgie.

– Déficit en GH (56%) plus fréquent si irradiation.

– Déficits en TSH (36%), ACTH (22%), LH/FSH (24%).

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Germinome/Diabète insipide

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Diller, L. et al. J Clin Oncol; 27:2339-2355 2009

Fig 1. Cumulative incidence of chronic health conditions (grade 1 to 5 and grade 3 to 5)

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Fig 2. Cumulative incidence of chronic health conditions by exposure (grade 3 to 5 only)

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Fig 10. The proportion of women who achieve menarche over time, adjusted for ethnicity, birth year, and abdominal radiotherapy

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Fig 6. Final height standard deviation score (SDS) according to original diagnosis and exposure to direct spinal radiation therapy (RT)

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Fig 8. Percent of male and female survivors by primary diagnosis and body mass index category

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Leucémies et obésité

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Fig 9. Scatterplot for unadjusted body mass index (BMI) by age at diagnosis of acute lymphoblastic leukemia for females treated with >= 20 Gy cranial radiotherapy

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Fig 5. Height standard deviation scores (SDS) across exposure groups by pubertal status at acute lymphoblastic leukemia diagnosis

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Razzouk, B. I. et al. J Clin Oncol; 25:1183-1189 2007

Fig 1. Comparison of average rates of change in body mass index (BMI) among the high-dose intravenous/intrathecal methotrexate (IVIT), 18 Gy cranial radiation therapy (RT) and 24 Gy cranial RT

subgroup using a random coefficients model

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LEPR polymorphism may influence obesity in female survivors of

childhood ALL, particularly those exposed to cranial radiation.

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Maladie de Hodgkin et thyroïde

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Fig 3. Probability of developing an underactive thyroid after diagnosis of Hodgkin's lymphoma

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Metzger, M. L. et al. J Clin Oncol; 24:1516-1521 2006

Fig 1. Cumulative incidence of hypothyroidism for black and white patients after Hodgkin's lymphoma

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Tumeurs cérébrales

et déficit hypohysaire

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Morbidité endocrinienne

CCSS BT vs siblings

• Hypothyroïdie: RR=14

• Déficit en GH: RR=278

• Nécessité d’induire la puberté: RR=86

• Ostéopénie: RR=25

• Parfois présent avant l’irradiation lorsqu’on

fait des dosages dynamiques (TSH, GH).

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Diller, L. et al. J Clin Oncol; 27:2339-2355 2009

Fig 4. Age- and sex-specific percentiles for height and body mass index (BMI) among brain cancer survivors by age at diagnosis (upper panel) and treatment types (lower panel)

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Obésité

• Le BMI n’est pas lié aux doses de RT mais plutôt à la souffrance de l’hypothalamus, comme dans les craniopharyngiomes.

• Le BMI est inversement corrélé à l’âge à la puberté.

• Le BMI est plus élévé chez les filles jeunes au diagnostic.

• Risque accru d’AVC (RR=43) et de thromboses (RR=6) et d’angor (RR=2).

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Post-Hypophyse

Diabète insipide /

Sodium wasting syndrome /

Soif

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Anté-hypophyse

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Laughton, S. J. et al. J Clin Oncol; 26:1112-1118 2008

Fig 2. Cumulative incidence of specific endocrine deficits following radiation therapy

medulloblastoma

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Laughton, S. J. et al. J Clin Oncol; 26:1112-1118 2008

Fig 3. Cumulative incidence of (A) growth hormone deficiency, (B) thyroid-stimulating hormone (TSH) deficiency, and (C) adrenocorticotropic hormone (ACTH) deficiency by hypothalamic radiation dose

divided around the median (42 Gy)

medulloblastoma

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Laughton, S. J. et al. J Clin Oncol; 26:1112-1118 2008

Fig 4. The decline of height z scores by risk group

medulloblastoma

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Neuro-oncology LTFU clinic

vs general LTFU clinic vs general ped.onc.care

• More neuropsyc. testing

• Longer surveillance imaging

• More GH use in medulloblastoma survivors

• More GH use through adulthood

• Effect on cognition

– Bowers et al, Ped Blood Cancer 2009 Dec.

– Quik et al, Growth Horm IGF Res 2012 Jan.

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GH in adult cancer survivors (pediatric

ALL) lowers cardiovascular risks

• All treated with CSI (Lund University, SWE).

• 16 received GH, 13 not.

• Five years of therapy led to significant improvements (compared to 8

years without therapy) in plasma glucose (-0.5 vs 0.6 mmol/L, p =

0.02), high-density lipoprotein cholesterol (0.20 vs -0.01 mmol/L, p =

0.008), and apolipoprotein B/A1 ratio (-0.1 vs 0.0, p = 0.03). In

addition, the prevalence of metabolic syndrome fell significantly (p =

0.008) in those treated with growth hormone.

• No difference in QOL or physical activity or cardiovascular functions.

• Erfurth M, J Endocrin. Metab. 2010

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Darzy KH, Shalet SM. Endocr Dev 2009.

Hypopituitarism following radiotherapy revisited.

• Dose relationship:

– If < 30Gy, GH deficiency only in 30%.

– If > 30 Gy, GH deficiency in 50-100%, Gonadotropin deficiency in 20-30%, TSH and ACTH deficiencies in 5-10%.

– The higher the dose, the sooner the deficit(s).

– Precocious puberty with doses as low as 30 Gy, especially in girls.

– Hyperprolactinemia if surgical hypothalamic damage plus high-dose irradiation in young women.

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Ostéopénie

• Connue dans les TC depuis 1990.

• Plus fréquente après une TC (67% vs 27%).

• Impact de l’irradiation spinale.

• Plus de douleurs et de fractures et une moins bonne qualité de vie en cas d’ostéopénie.

• Efficacité de la supplémentation vitamino-calcique.

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Osteopenia

• Bilariki et al, Horm Res Paediatr 2010

• 51 patients (metabolic/radiologic)

• No significant changes of Z scores

• Survivors of childhood solid cancer have

high rates of insufficient calcium intake

(75%), vitamin D deficiency (62%), low

bone mass (32% spine/21%femur) and

fractures (20%, not correlated with BMD).

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Ostéoporose chez l’adulte

survivant d’une TGM

• 28 survivants.

• Ostéodensitométrie.

• 25 % d’ostéoporose, 43 % d’ostéomalacie.

• Plus fréquent chez les hommes (92%).

• Plus fréquent chez ceux dont la GH est

introduite tard à l’âge adulte.

• Kang et al, Osteoporos Int 2011, Nov.

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Fertilité - Gonades

Les alkylants et la radiothérapie

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Les ovaires

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Copyright © American Society of Clinical Oncology

Green, D. M. et al. J Clin Oncol; 27:2374-2381 2009

Fig 1. Percentage of subjects with acute ovarian failure (AOF) by age at diagnosis of cancer of 0 to 12 years, 13 to 20 years, and radiation dose to the ovary

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Copyright © American Society of Clinical Oncology

Green, D. M. et al. J Clin Oncol; 27:2374-2381 2009

Fig 2. Cumulative incidence curves of nonsurgical premature menopause in survivors compared with siblings

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Copyright © American Society of Clinical Oncology

Green, D. M. et al. J Clin Oncol; 27:2374-2381 2009

Fig 3. Cumulative incidence curves of nonsurgical premature menopause in survivors according to treatment exposures

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Copyright © American Society of Clinical Oncology

Green, D. M. et al. J Clin Oncol; 27:2374-2381 2009

Fig 4. Distribution of birthweight of the offspring of female cancer survivors by abdominal-pelvic radiation (A-P RT)

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Copyright ©2003 The Endocrine Society

Larsen, E. C. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5307-5314

Ovarian volume in survivors with spontaneous menstrual cycles 1) No AA/No RT; 2) Pelvic RT and/or AA; 3) TBI + AA

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Copyright ©2003 The Endocrine Society

Larsen, E. C. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5307-5314

Total number of antral follicles per ovary 1) No AA/No RT; 2) Pelvic RT and/or AA; 3) TBI + AA

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Ovarian Failure & CRT

• 3619 patients from the CCSS

• No increased infertility in CCS.

• Dose threshold of CRT 22-27 Gy

• Green et al, Fertil Steril 2011, May.

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Les testicules

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Dépistage de l’infertilité

• FSH > 9 UI/l

• LH > 5 UI/l

• LH >Inhibin B et AMH utile chez les

patients irradiés sur l’hypophyse dont les

taux de gonadotrophines ne peuvent

s’élever.

• Cuny et al, J Pediatr 2011, Jun.

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Greenfield et al, Cancer March 2010:

QOL, self-esteem, fatigue, and sexual function in young men

after cancer: a controlled cross-sectional study.

• Marked impairment in QOL, energy levels and

quality of sexual functioning.

• Exacerbation by androgen deficiency.

• No increased psychological distress.

• Normal self-esteem.

• Sexual relationship not impaired.

• Adults but adolescents…

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Copyright ©2007 The Endocrine Society

Greenfield, D. M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3476-3482

FIG. 1. Box and whisker plot of tT (nmol/liter) in survivors and controls on the y-axis by half-decades of age on the x-axis

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Copyright ©2007 The Endocrine Society

Greenfield, D. M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3476-3482

FIG. 2. The relationship between TFM (kg) and tT (nmol/liter) in controls and survivors

TFM=truncal fat mass linked with hyperinsulinism

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Copyright © American Society of Clinical Oncology

Green, D. M. et al. J Clin Oncol; 28:332-339 2010

Fig 2. Relationship between summed alkylating agent dose score and the relative risk for siring a pregnancy

Male

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Suivi au long cours après un cancer

Une grande place

pour les endocrinologues