RadiothérapieYazid Belkacemi (Paris)

Isabelle Gabelle-Flandin (Grenoble)

Semaines

0 2 4 12

RTE standard (SEIN + BOOST)Chirurgie

Sein partiel en 1 semaineLIT OPERATOIRE UNIQUEMENT

IPASChirurgie

LIT OPERATOIRE en per opératoire

Chirurgie

Evolution des concepts et désescalade

Sein en totalité en 3 sem +/- BOOST

Chirurgie hypofractionnement

SABCS 2012

Une certitudeHypofractionnementDeux doutes

Radiothérapie partielle intra opératoireGS et les faisceaux tangentiels

RT mammaire hypofractionnée

Schéma Canadien50Gy en 25 fractions en 5 semaines

vs42.5Gy in 16 fractions en 3 semaines

0,1

0,08

0,06

0,04

0,02

0

6,2 %

Années depuis randomisation0 2 4 6 8 10 12

6,7 %

Réci

div

e (

%)

1 3 5 7 9 11

612

622

578

592

550

548

499

500

470

447

410

406

218

214

597

609

592

569

553

524

485

472

449

430

317

330

SWBI

AHWBI

Suivi : 144 mois

Schéma CanadienCancer Care Ontario Regional Cancer Centres; Princess Margaret

Hospital; Montreal General Hospital

Whelan et al. NEJM 2010

Schémas Anglais

Auteur Population Suivi(ans) Traitement

Récidives locales

(%)

Start B(n= 2215)

T1-T2N-R0

6

40 Gy/15fr/(2.67 Gy/fr) 19j 2

50 Gy/25fr/35j 3.3

Start A(n=2236)

T1-3N0-1, M0Conservateur ou mastectomie

5.1

41.6 Gy/13fr(3.2 Gy/fr) 3.2

39 Gy/13fr (3 Gy/fr) 4.6

50 Gy/25 fr/35j 3.2

Schémas Anglais

JS Haviland, RK Agrawal, E Aird, J Barrett-Lee, J Brown, J Dewar, J Dobbs, P Hopwood, P Hoskin, P Lawton, B Magee, J Mills, D Morgan, JR Owen, S Simmons, MA Sydenham, K Venables, JM Bliss, JR

Yamold on behalf of the START Trialists

S4-1. The UK START (Standardisation of Breast Radiotherapy) trials;

10-year follow-up results

Hypofractionnement

What the 5-year results showed?

• START A : direct estimates of α/β suggested breast cancer is a sensitive to fraction size as late-reacting normal tissues; so no benefit from continued use of 2Gy fractions

• START B : suggested 40 Gy in 15 fractions is as safe and non-inferior in terms of tumor control to 50 Gy in fractions

Do these results hold up at 10 years ?

START Trialist’ Group, Lancel 2008; 371: 1098-107, Lancet Oncol 2008; 9:331-41 & Hopwood et al. Lancet Oncol 2010; 11:231-40

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

START Trials : design and endpoints

• Primary endpoint :- local-regional relapse

• Secondary endpoint :- Normal tissue effects

(assessed by physicians, photographs & patients)

- disease-free & overall survival

Trial BN = 2215

Trial AN = 2236

50Gy in 25 #(2,0Gy) 5 wks

N = 749

39,0Gy in 13 #(3,0Gy) 3 wks

N = 750

41,6Gy in 13 #(3,2Gy) 3 wks

N = 737

50Gy in 25 #(2,0Gy) 5 wks

N = 1105

40Gy in 15 #(2,67Gy) 3 wks

N = 1110

• Recruitment from 35 UK centres 1999-2002 with QA

• Median folow-up :- 9,3 years (trialA)- 9,9 years (Trial B)

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Baseline CharacteristicsTrial A (2236) Trial B (2215)

Mean age (yrs) 57,2 57,4

Breast conserving surgery 85 % 92 %pT size < 2 cm 2-3 cm 3+ cm

51 %27 %22 %

64 %26 %10 %

Grade 3 28 % 23 %

Node +ve 29 % 23 %

Breast boost (BCS patients) 61 % 43 %

Lymphatic RT 14 % 7 %

Chemotherapy 36 % 22 %

Tamoxifen 79 % 87 %

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Trial A : Normal tissue effects – individual endpoints (physician assessments)39

Gy

vs. 5

0 G

y

better

.2Hazard Ratio (95% CI)

41,6Gy / 39,0Gy

41,6

Gy

vs. 5

0Gy

50 Gybetter

Change in photographic breast appearance (5 years)Breast shrinkageBreast indurationBreast oedemaTalangiectasiaShoulder stiffnessArm oedema

Change in photographic breast appearance (5 years)Breast shrinkageBreast indurationBreast oedemaTalangiectasiaShoulder stiffnessArm oedema

.6 1 1.4 1.8 2.2 2.6

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Trial A : Local-regional (LR) tumor relapse

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

% of patients with no LR relapse

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50 GY (45/749; 10yr rate 7.4%, CI 5.5-10.0)

41.6 Gy (42/750; 10yr rate 6.3%, CI 4.7-8.5)

39Gy (52/737; 10yr rate 8.8%, CI 6.7-11.4)

Cumulative hazard rate

0.1

0.08

0.06

0.04

0.02

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50 GY

41.6 Gy

39Gy

Time from randomisation (years)

Hazard Ratio 95% CI) Absolute difference at 10 yrs (95% CI)

41.6Gy vs 50Gy 0.91 (0.59 – 1.38) -0.6% (-3.0 to 2.7%)

39Gy vs. 50Gy 1.18 (0.79 – 1.76) 1.3 % (-1.5 to 5.2%)

Trial B: Normal tissue effects – individual endpoints (physician assessments)

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

better

.2Hazard Ratio (95% CI)

40 Gy

40G

y v

s. 5

0Gy

50 Gybetter

Change in photographic breast appearance (5 years)

Breast shrinkage

Breast induration

Breast oedema

Talangiectasia

Shoulder stiffness

Arm oedema

.6 1 1.4 1.8 2.2 2.6 3.0 3.4

Trial B : Local-regional (LR) tumor relapse

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

% of patients with no LR relapse

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50 GY (53/1105; 10 yr 5.5%, CI 4.2-7.2)

40Gy (42/1110; 10Yr rate 4.3%, CI 3.2-5.9)

Cumulative hazard rate

0.1

0.08

0.06

0.04

0.02

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50 GY

40Gy

Time from randomisation (years)

Hazard Ratio 95% CI) Absolute difference at 10 yrs (95% CI)

40Gy vs. 50Gy 0.77 (0.51 – 1.16) -1.2% (-2.6 to 1.0%)

Trials A & B: Other late adverse events

Trial A Trial B50Gy 41.6Gy 39Gy 50Gy 40Gy

Symptomatic rib fracture 5 (0.7%) 7 (0.9%) 9 (1.2%) 17 (1.5%) 23 (2.1%)

Symptomatic lung fibrosis 5 (0.7%) 9 (1.2%) 8 (1.1%) 19 (1.7%) 18 (1.6%)

Ischaemic heart disease [left-sided tumours]

17 (2.3%)[8]

10 (1.3%)[4]

9 (1.2%)[5]

25 (2.3%][10]

22 (2.0%)[11]

Cardiac-relateddeaths [left-sided tumours]

11 (1.5%)[7]

16 (2.1%)[12]

9 (1.2%)[2]

13 (1.2%)[8]

5 (0.4%)[3]

Brachial plexopathy 0 1 (0.1%) 0 0 0

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Meta-analysis of START pilot & START A&BSubgroup analyses of LR relapse (n=5861)

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

better

.4

Hazard Ratio (95% CI)

Fraction sizes > 2.0 Gy Fraction size 2.0 Gybetter

Age

Primary surgery

Axillary nodes (pN)

Tumour grade

Boost RT

Adjuvant chemotherapy

.6 .8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

< 50 yrs> 50 yrsBreast conservingMastectomy

NegativePositive

123NoYes

NoYes

138944725348513

43181421

12132398127227493071

43461480

0.84 (0.62, 1.15)1.07 (0.83, 1.38)0.97 (0.80, 1.19)0.91 (0.46, 1.81)

1.10 (0.86, 1.40)0.80 (0.57, 1.11)

0.96 (0.51, 1.82)1.07 (0.72, 1.59)0.86 (0.59, 1.25)0.99 (0.74, 1.32)0.99 (0.76, 1.29)

1.09 (0.86, 1.38)0.81 (0.57, 1.14)

No of patients

Hazard ratio (95% CI)

Conclusion• Breast cancer & the dose-limiting normal tissues respond

similarly to fraction size, no advantage for 2Gy fractions

• Patients can be safely and effectively treated to a lower total dose with fewer fractions than the historical standard 50Gy/25F

• No detrimental effects of hypofractionation are indentified in the subgroups studied

• Results support 40 Gy in 15 fractions as UK standard for all patients with invasive breast cancer (NICE Guidance 2009)

JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

SABCS 2012

• Une certitude• Hypofractionnement

• Deux doutes • Radiothérapie partielle intra opératoire• GS et les faisceaux tangentiels

J.S. Vaidya, et al.

S 4-2Targeted intraoperative radiotherapy for early breast

cancer: TARGIT-A trial-updated analysis of local recurrence and first analysis of survival

Radiotherapie intra opératoire

The TARGIT Technique

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Essai TARGIT-A• Essai de phase III international, multicentrique, prospectif, randomisé

• Comparaison d’une radiothérapie per opératoire ciblée au contact du lit tumoral, en une séance unique de 20 Gy, avec une irradiation classique du sein en totalité sur 5 semaines

• Population :• Femmes à partir de 45 ans• CCI unifocal (imagerie classique)• Éligible à une chirurgie conservatrice

• Objectif principal : récidive locorégionale

• Objectifs secondaires : évaluation de la morbidité et toxicités locales

• Évaluation / 3 mois pendant 6 mois, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuellement jusqu’à 10 ans.

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Essai TARGIT-A• Publié en résultats préliminaires en 2010

• Lancet 2010;376:91-102

• Targeted intraoperative radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer (TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-inferiority phase 3 trial

• 2232 patientes randomisées en 2010

• A 4 ans : • 95 % de Survie Sans Récidive pour l’ensemble de la population,

sans différence significative entre les 2 groupes• Bras TARGIT = 1,2% de récidives • Bras RT sein = 0,95% de récidives

• P=NS

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

93,7% patients seen for 5 years or within the

preceding year

9491 women-years of follow up

Actual FU

Expected FU

Follow up• 1222 patients - median follow up of 5 years• 2020 patients - median follow up of 4 years• 3451 patients - median follow up of 2 years 5 months

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

A San Antonio 2012

• Actualisation des données• Sur la population définitive de 3451 patientes • 1721 dans le bras TARGIT• 1730 dans le bras radiothérapie externe• 1010 patientes ont un suivi minimum de 4 ans• 611 patientes ont un suivi minimum de 5 ans

• Les évènements locaux ont augmenté de 13 à 34 depuis 2010

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Outcomes and number of events• Total number of patients

3451

• Primary outcome• Ipsilateral breast recurrence

34

• Secondary outcome

• Deaths

88• Breast cancer deaths

36• Non breast cancer deaths

52

• Exploratory outcome• Local-regional recurrence

42• All recurrences (Breast + axilla

+ contralateral + distant)

117• Distant recurrence

63

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

• Deux stratégies ont été réalisées• Pre-Pathologie, c’est-à-dire IORT

pendant la première intervention

• Post-pathologie, c’est-à-dire une fois le résultat histo définitif obtenu et que la patiente, étant une bonne indication d’IORT, est réopérée

• Le taux de récidives locales à 5 ans est supérieur considérant l’ensemble de la population en défaveur du TARGIT: 23 (3,3%) vs 11 (1,3%), p=0,042

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

A San Antonio 2012

Importance des récepteurs à la progestérone

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

PgR + Ve

PgR -Ve

PrepathologyConcurrent TARGIT

n=1625

n=366

n=837

n=188

PostpathologyDelayed TARGIT

Pre-specified subgroups

Loco-regional recurrence

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

All patients

0%0

Years

Loco

-reg

iona

l rec

urre

nce

5%

10%

1 2 3 4 5

HR 2,2 (1,2 – 4,2)Logrank p=0,02 TARGIT

EBRT

1679 1251 962 675 488 2881606 1244 956 673 478 295

TARGITEBRT

Number at risk

Prepathology PgR+ve

0%0

YearsLo

co-r

egio

nal r

ecur

renc

e

5%

10%

1 2 3 4 5

HR 1,4 (0,46 – 4,6)Logrank p=0,52 TARGIT

EBRT

780 615 409 351 250 1501606 633 487 350 254 155

TARGITEBRT

Number at risk

PgRpositive

PgRnegative

Prepathology

n=1625

n=366

n=837

n=188

Postpathology

Prepathology PgR positive (n=1625)

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Mor

talit

y

0%

5%

10%

0Years

1 2 3 4 5

HR 0,82 (0,22 – 3,06)Logrank p=0,77

Ipsilateral Breast Recurrence

786794

615633

470487

353359

252254

151155

TARGITEBRT

Number at risk

TARGIT

EBRT

Mor

talit

y

TARGIT

EBRT

0%

5%

10%

0Years

1 2 3 4 5

HR … (0,34 – 1,08)Logrank p=0,08

Death

806819

632654

485502

362372

256266

156159

TARGITEBRT

Number at risk

Difference0,18%

(-1,62 – 1,98)

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

TARGITEBRT

Mor

talit

y

0%

5%

10%

0Years

1 2 3 4 5 6

HR 0,94Logrank p=0,56

Breast Cancer Deaths36 events

Mor

talit

y

0%

5%

10%

0Years

1 2 3 4 5 6

HR 0,47Logrank p=0,009

Non-Breast Cancer Deaths52 events

Mor

talit

y0%

5%

10%

0Years

1 2 3 4 5 6

HR 0,70Logrank p=0,099

All Deaths88 events

17211730

12851272

997978

706693

514496

309302

TARGITEBRT

A San Antonio 2012• Dans la population traitée par TARGIT avant la tumorectomie

• La différence de récidive locale est de 1%

• Dans la population traitée par TARGIT en POST-tumorectomie• La différence de récidive locale est de 3,7%

• La mortalité semble inférieure dans le bras IORT 3,9% vs 5,3% mais non significativement différente

• La positivité des récepteurs à la progestérone est un paramètre de meilleur pronostic

• En conclusion, la procédure POST-PATHOLOGIE n’est plus à proposer dans cette technique

• La sélection des patientes est primordiale (> 60 ans + de 40 dans l’étude TARGIT), RH+, tumeur < 2 cm, ganglion sentinelle négatif

J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

???

???

???

???

Le territoire du sentinelle et les champs tangentielsP4-16-10

Qiong P. et al.

Niveau I, II et ganglion Sentinelle

Ganglion Sentinelle / Fx tangentiels

MERCI