Post on 02-Sep-2018
PHARMACOLOGIE des ANESTHESIQUES LOCAUX
Cécile DegryseSAR I orthopédie
Définition d’un anesthésique local
• C’est une substance qui mise au contact d’un nerf bloque de manière transitoire et parfaitement réversible la conduction nerveuse à l’intérieur de ce nerf
LES ANESTHESIQUES LOCAUX LES ANESTHESIQUES LOCAUX
LES AMIDES
Les esters (procaïne)
OR----C
HN---R’
OR----C
OR’
Anesthésiques Locaux utilisés en anesthésie
Cocaïne (Freud et Koller) 1884
Prilocaïne EMLA° (5%) 1960
Etidocaïne DURANEST°
Lidocaïne XYLOCAINE°EMLA° (5%)
1944
Mépivacaïne CARBOCAINE° 1957
Bupivacaïne MARCAINE° 1963
Ropivacaïne NAROPEINE° 1996
L-Bupivacaïne (chirocaïne) CHIROCAINE° 2009
Et retour de la chloroprocaïne
• Chloroprocaine : 1952• Ester• Clorokal°: Back to the futur ?
• Indication: « anesthésie intrathécale chez l’adulte avant intervention chirurgicale programmée ne devant pas excéder 40 minutes »
Mode d’action des anesthésiques locaux
Cibles des anesthésiques locaux
• Structure cellulaire
– Canal sodique– Mitochondrie– Canal calcique
• Types cellulaires
– Neurone– Myocyte– cardiomyocyte
Action Cellulaire des AL
• Mitochondries– Métabolisme altéré
– Découplage phosphorylation oxydative
• Anti-inflammatoire– Baisse activité leucocytaire (douleur)
• Bactériostatique
Mode dMode d ’’action des anesthaction des anesth éésiques siques locauxlocaux
= blocage r= blocage r ééversible du canal sodversible du canal sod éé
L’influx nerveux
Propagation continue et saltatoire de l’influx nerveux
PROPAGATION DE L’INFLUX NERVEUX
Influx nerveux
• Repos– En absence de stimulation, décharge
persistante, supérieure ou égale à 0,5 Hz
• Signal – Modulation de la fréquence de décharge
Propagation de l’influx Nerveux
• Fibre non myélinisée : dépolarisation par contiguïté = lente
• Fibre myélinisée : Nœuds de Ranvier = nbxcanaux sodiques
• dépolarisation saltatoire 1,2 voir 3 nœuds plus loin
• rapide
AL et Conduction Nerveuse
• Blocage canaux sodiques rapides des fibres nerveuses +++– Conduction nerveuse
• Blocage canaux potassiques – Rôle arythmogène
• Blocage canaux calcique, moindre– Rôle inotrope négatif ?
AL et Conduction Nerveuse
• Spécificité selon type Axone– Effet maximal sur fibres peu ou non
myélinisées
– Distance nœud fct taille de la fibre • 10 à 15/cm Aδ (petites fibres sensitives)• 3-4/cm pour Aα (grosses fibres motrices)
AL et Conduction Nerveuse
• Touche dans l’ordre chronologique:
– Fibres neurovégétatives
– Fibres sensitives (thermoalgiques, proprioceptives, épicritiques)
– Puis motrices
• Levée du bloc dans le sens inverse
Action sur SNC
• Anticonvulsivant à faible dose– Lidocaïne 5 à 7 µg/ml
• Convulsivant forte dose– Lidocaine 7 à 10 µg/ml
• Dépression globale, coma, collapsus CV forte dose– Lidocaine 15-20 µg/ml
• Moindre sensibilité du NN
Action Cardiaque
• Conduction– Blocage du canal sodique puissant – Blocage canal potassique
– Ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire (pas Nœud AV)
– Blocage calcique faible : bupivacaïne, tétracaïne : BAV
• Inotrope négatif : à doses toxiques, stéréospécificité,
• Bradycardisant
PHARMACOCINETIQUE
Propriétés Physico-chimiques
• Princeps : Cocaïne• Petites molécules (220 à 288 d)• Bases faibles pKa 7,7 à 9,1
– Dissociation prédominante en milieu neutre(ionisation 60 à 95% à pH 7,40) ou acide
– Forte diffusion hydrique
• Solubles dans les solvants (h/e 1,7 à 800) = bonne diffusion dans les membranes biologiques
Structure/propriétés
• Délai d’apparition est fonction du nombre de formes non ionisées (diffusibles) donc pKa faible
• Liposolubilité (coefficient partage eau/graisse)– Puissance, durée action, toxicité systémique
Importance de la forme Importance de la forme ionisionis éée et neutree et neutre
Diffusible
Active
Forme ionisForme ioniséée : active e : active Forme neutre: diffusibleForme neutre: diffusible
Structure/propriétés
• Leur durée d’action est fonction de la liaison aux protéines plasmatiques
• Encombrement stérique détermine: – Puissance, durée action
Liaison aux composants du sangLiaison aux composants du sang
Seule la fraction libre est active (toxique)
• Seuil moyen de toxicité plasmatique :– 2 à 4 µg/ml pour la bupivacaïne 0,3 µg/ml
libre– 4 µg/ml pour la ropi(totale) 0,6µg/ml(libre)
Liaison protéique
• Les amides sont très liés (65 à 97 %) aux protéines du sérum:
• Les deux protéines fixantes sont l'alpha 1 glycoprotéine acide ou
orosomucoïde (AGA) et l'albumine (SAH).
– AGA: faible capacité (1 g/L), grande affinité.
– SAH: grande capacité (40 g/L), faible affinité
Propriétés Physico-ChimiquesMolécules PM pKa Coefficient
de partageFixation
ProtéiqueDélai
d’actionDurée
d’actionPuissance
ESTERSProcaine
Chloroprocaine
Tétracaine
236
271264
8,9
8,7
8,5
0,02
0,14
4,1
6%
?
80%
Long
Court
Long
1h-1h30
1h
3-4h
0,5
1
4
AMIDESLidocaine
Prilocaine
MepivacaineBupivacaine
Etidocaine
Ropivacaine
234
220
246288
276
274
7,9
7,9
7,68,1
7,7
8,1
2,9
0,9
0,827,5
141
6,1
65%
55%
75%95%
95%
94%
Court
Court
CourtMoyen
Court
Moyen
1h30-2h
1h30-2h
2-3h3h-3h30
3h-4h
2h30-3h
1
1
14
4
3,3
pKa
Fraction non
ionisée à pH 7,4 (%)
Fraction liée aux protéïnes
(%)
Puissance
Lipo-solubilité
Lidocaïne 7,9 25 64 1 2,9 Mépivacaïne 7,6 39 77 1 – 1,5 0,8 Bupivacaïne 8,1 15 95 4 - 6 28 Ropivacaïne 8,1 17 94 3 - 5 6,1
PHARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE COMPAREECOMPAREE
Diffusible
PHARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE COMPAREECOMPAREE
� lidocaïne
� mépivacaïne
� bupivacaïneS
� ropivacaïne
DDéélai breflai brefpKa7.9
7.6
DDéélai importantlai important8.1
8.1
DurDur éée e «« courtecourte »»
Liposol2.92.9
0.80.8
DurDur éée longuee longue
28
6.1
Le pourcentage de molécules ionisées (actives) et non ionisées (diffusibles)
dépend du pH du plasma et des tissus.( D ’après Denson et Mazoit 1992)
Agent pKa Plasma (pH 7.4)
Tissu (pH 7.1)
Lidocaïne 7.9 76% 86% (14%) Bupivacaïne 8.1 83% 91% (9%) Mépivacaïne 7.6 61% 76% Ropivacaïne 8.1 83% 91% (9%)
Bloc sensitif Bloc moteur Durée d'action
AgentActioninitiale(min)
Actioncomplète(min)
Actioninitiale(min)
Actioncomplète(min)
Sensitif(h)
Moteur(h)
Lidocaïne 6 - 8 18 - 20 8 - 10 20 -30 2 1,5 - 2
Mépivacaïne 7 - 8 19 - 21 10 - 15 20 - 30 2 - 3 3 - 3,5
Bupivacaïne 15 - 20 20 - 30 15 - 20 20 - 35 2 - 3 2,5 - 3,5
Ropivacaïne 10 - 20 15 - 25 10 - 25 25 - 30 2 - 3 2,5 - 3,5
Durées d’action des anesthésiques locaux en ALR périphérique
• De l’espace anatomique concerné:– Sa vascularisation
– Sa structure anatomique– Son volume
• La quantité d’anesthésique administrée• La présence d’un vasoconstricteur• Du type de fibres nerveuses concernées
Durée d’action dépend de:
Durée d’action selon la vascularisation
La diffusion desLa diffusion desanesthanesthéésiques locauxsiques locaux
ddéépend de pend de ll ’’ espace espace concernconcernéé
La diffusion des anesthésiques locaux dépend du volume administré (effet volume)
La diffusion des anesthésiques locaux et leur durée d’action dépend de
la présence d’un vasoconstricteur
Chiralité
• Carbone asymétrique : • 2 isomères optiques dextro et levogyres
– Lidocaïne = non– Mepivacaïne, ropivacaïne, Bupivacaine = oui
moindre toxicité cardiaque et neurologique de la L-bupivacaïne/ forme racémique
La durLa duréée de d’’action des action des anesthanesthéésiques locaux dsiques locaux déépend:pend:
• De l’espace anatomique concerné:1. Son volume2. Sa vascularisation3. Sa structure anatomique
• La quantité administrée• La présence d’un vasoconstricteur
Pharmacodynamie
• Action des AL = site d’injection– Fortes concentrations, pas de métabolisme
• Elimination– Résorption systémique : diminue durée action
des AL– Métabolisme variable
• PseudoCholinestérases plasmatiques : ESTERS• Métabolisme hépatique : AMIDES
Fixation dans le sang
• Faible fixation protéique pour les esters– Métabolisme rapide pseudocholinestérasique
sauf si intoxication et tétracaïne (75% liée)
• Forte fixation protéïque pour les amides– Globules rouges– Protéines : Fraction libre
• Lidocaine 25 à 45% (jusqu’à 10 µg/ml)
• Bupivacaine, Ropivacaine 4 à 7% (jusqu’à 2,5 µg/ml)
Résorption Systémique
• Application Cutanée EMLA°– Mélange prilocaïne + lidocaïne équimolaire
– Faible résorption systémique– NN
• risque faible méthémoglobine avec prilocaïne
• Inefficacité pour les ponctions car fort débit sanguin cutané et résorption accélérée.
Distribution
• Amides : > 60% ionisés à pH 7,40– Volume de distribution important
• Cérébral : – après injection artérielle, extraction cérébrale >> C
prédite par la fraction libre– En continu, C cérébrale (toxicité) liée à la fraction
libre
• Myocarde : extraction faible, pas accumulation quand débit coronaire maintenu (MCE +++)
Elimination
• Métabolisme des Esters– Pseudocholinestérases : hydrolyse plasma,
GR, foie– Métabolites inactifs, peu toxiques
– Risque accidents toxiques en cas de déficit en pseudocholinestérase : tétracaïne (longue durée action)
Elimination
• Métabolisme des Amides
– Hépatique : cytochrome P450
– Dérivés hydrophiles éliminés par le rein
Adjuvants
• Adrénaline : action vasocontrictrice qui diminue son absorption systémique– Inutile avec les énantiomères S (Ropivacaïne)
• Clonidine : améliore l ’analgésie mais augmente la sédation et l ’hypotension artérielle
Morphiniques
• Blocs périphériques– Effet AL non spécifique
• diminution excitabilité cellulaire et propagation PA• Réduction libération neurotransmetteurs
excitateurs (substance P) terminaisons nerveuses• Effet central ? Migration opiacés vers cornes
postérieures de la moelle
– Réabsorption sanguine
Toxicité
• Locale :– Neurologique
– musculaire
• Générale :– neurologique,
– cardiaque
Allergie
• Exceptionnelle• Soins dentaires : passage adrénaline
• Essentiellement les Esters métabolisés en acide para-aminobenzoïque
• Amides : qq cas
Neurotoxicité Locale (1)
Irréversible, sévère– Syndrome de la queue de cheval, myélites,
arachnoïdite– après rachianesthésie injection unique ou
continue avec microcathéters– Lidocaïne 5%, tétracaïne 0,5%– C. élevées localement : injection lente,
minicatheter, biseau vers le bas, aiguille Whitacre (pointe crayon)
Neurotoxicité Locale (2)
Réversible = syndrome d’irritation radiculaire (Transient NeurologicSymptoms)– Rachianesthésie (péridurale rare)– Douleurs lombaires irradiant dans les
membres inférieurs, 1 à 10 heures après levée du bloc, dure 1 à 4 jours
– Augmenté par mobilisation, calmé par AINS– Pas de déficit moteur– Incontinence urinaire
Neurotoxicité Locale
• Fréquent :lidocaïne 5% (12%), bupivacaïne 0,5% (1,3%)
• Effet dose dépendant
• Eviter rachianesthésie avec lidocaïne en pédiatrie (prématurés), obstétrique (étirement radiculaire)
Myotoxicité
• Rares, réversible ou non• Tous les AL• Myopathies et myonécrose après blocs
périphérique continus, infiltration incisions, blocs rétro et péribulbaires
• Fibre musculaire striée : mécanisme non élucidé
• Expérimental : lésions apoptose
Toxicité musculaire
• Dégénérescence du réticulum sarcoplasmique du muscle strié,
• Oedème puis nécrose du myocyte
• Par augmentation du calcium intracellulaire
• Regénération tissulaire en 3 ou 4 semaines.
Toxicité neurologique des AL
• Une concentration élevée de l ’agent va provoquer le blocage de canaux à distance du site d ’injection et retentir sur le fonctionnement du SN.
• Toxicité centrale directement liée à la puissancede l ’AL.
• Inégalité des AL: la bupivacaïne, la ropivacaïneet la lidocaïne ont des rapport de toxicité de 4-3-1.
Toxicité SNCSignes annonciateurs
Subjectifs– Paresthésies lèvres– Étourdissement
– Bourdonnement
– Diplopie– Somnolence
Objectif– Frissons– Trémulations
– Nystagmus
– Dysphonie– Vomissements
Convulsions généralisées
Coma
Concentrations croissantes d’AL
C artérielle libre / totaleRopivacaïne 0,6 mg/ml / 4 mg/mlBupivacaïne 0,3 mg/ml / 4 mg/ml
Knudsen BJA 1997; 78, 507-14
� 2 µg/ ml : paresthésies péribuccales, langue, goût
métallique,
� 3 µg/ml : malaise général, angoisse, impression
de mort.
� 4 µg/ml : éblouissement, vertige, euphorie.
� 5 µg/ml : troubles visuels.
� 8 µg/ml : troubles musculaires, dysarthrie.
� 10 µg/ml : convulsion.
� 12 µg/ml : état de mal, coma.
� 26 µg/ml : arrêt cardio-respiratoire.
Relation dose effet toxique (fraction totale)
Toxicité SNC
• Prudence : tous les AL– Molécules Bx1 = Rx1,5 = Lx4 (pm proche donc
rapport massique équivalents)
• FF : hypercapnie, hypoxie• CAT :
– Oxygénation
– TT anticonvulsivant en cas convulsions (midazolam, diazépam, thiopental)
– Réanimation en cas coma : intubation, ventilation
Toxicité cardiaque des AL
• Diminution de la vitesse max de dépolarisation du PA des myocytes cardiaques
• Ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire
• Augmentation du PR et des QRS
• Au max, troubles du rythmes par phénomène de réentrées.
Modifications Modifications éélectrophysiologiqueslectrophysiologiques
• Inotrope négatif• Tonotrope négatif• Bathmotrope négatif• Dromotrope négatif
Dépression myocardique
Mécanismes multiples :
modifications des courants calciques
atteinte du métabolisme énergétiqueavec diminution de la synthèse d’ATP
Toxicité cardiaque des AL
• Pas plus fréquent chez la femme enceinte
• La toxicité est dose dépendante, use-dépendante;
• La bupivacaïne peut être responsable de sévères troubles du rythmes ventriculaires (tachycardies, FV) ou de troubles conductifs.
Toxicité Cardiaque
• Toxicité additive des AL • CAT :
– HD : massage cardiaque efficace +++Adrénaline dose modérée 5-10 µg/kg
– TV, FV : cardioversion (pas antiarythmique)– Intubation, ventilation : Correction hypoxie,
hypercapnieRéanimation prolongée
Facteurs aggravant la cardiotoxicité
Rôle du système nerveux central
� convulsion : hypoxie, acidose
� activation du système sympathique
Facteurs métaboliques
� acidose
- effet direct
- ���� fraction libre d’AL
� hypoxie
� hyperkaliémie, hyponatrémie
� hypothermie ?
Facteurs aggravant la cardiotoxicité (2)
� Facteurs liés au terrain� gestation
- � fraction libre
- potentialisation par la progestérone
� cardiopathie
� traitement en cours- inhibiteurs calciques
- ß bloquants
- antidépresseurs
SYMPATHOPLEGIE=VASODILATATION=
CHALEUR=
BAISSE DES RESISTANCES VASCULAIRES=HYPOTENSION=
….
Dans tous les cas un anesthésique local entraine:
LE BLOC SYMPATHIQUE
• Le premier à s ’installer
• Il dépasse de 3 à 4 métamère le bloc sensitif
• Le dernier à disparaître…???
LA LEVEE DU BLOC SYMPATHIQUE
• Il peut être aggravé (hypovolémie, traitement)
• Le dernier à disparaître…??? Quand??– Hypotension orthostatique..
• Il peut ré-apparaître…
Conclusion
• Risque toxique potentiel• Accidents rares mais graves• Précautions avec tous les AL :
– Qualité du geste– Surveillance clinique, Monitorage– VV, O2 proche, Posologies maximales– Utilisation continue prudente/terrain
LA ROPIVACALA ROPIVACAÏÏNENE
•• La La naropeinenaropeine®® est une solution pure est une solution pure dd’é’énantiomnantiomèère Sre S
LA ROPIVACALA ROPIVACAÏÏNE NE
ProblématiqueLes avantages de la ropivacaïne
�un bloc différentiel : � anesthésie obstétricale� antalgie post-opératoire
�une moindre toxicité :� cardiaque�Au cours des infiltrations
Le rapport coût / efficacité.
PHARMACOLOGIES PHARMACOLOGIES COMPAREESCOMPAREES
Bupivacaïne Ropivacaïne
PM 274 288
Pka 8,1 8,1
Fixation prot.(%)
95 95
Liposolubilité 28 6,1
Vdss (L / kg) 1,02 0,84
Cl (L / min) 0,58 0,73
T 1/2 γγγγ (min) 160 111
PHARMACOLOGIES PHARMACOLOGIES COMPAREESCOMPAREES
Ropivacaïne = 0,7 Bupivacaïne= 0,7 Lévobupivacaïne
Ropi = 4 fois moins liposoluble bupiVDss < bupi/lévobupiCl > bupi/lévobupiT1/2γγγγ < bupi/lévobupi
La La chirocachirocaïïnene®®
• = Levobupivacaïne = énantiomère S de la bupi– Moins cardiotoxique– Moins épileptogène
chirocaïne # ropivacaïne en terme de sécurité
chirocaïne > ropivacaïne en terme de puissance
Les doses maximales en 1ère injection
Agent Bloc au Bloc aumembre supérieur membre inférieur
Lidocaïne adrénalinée 500 mg 700 mgMépivacaïne † 400 mg 500 mgBupivacaïne adrénalinée 120 mg 150 mgRopivacaïne ‡ 180 mg 225 mg
* l'anesthésie péridurale peut être assimilée au bloc du membre sup.† il n'existe pas de solution adrénalinée en France.‡ il n'existe pas de solution adrénalinée en raison de l'effetvasoconstricteur propre.
Seuils plasmatiques moyens de toxicité
Lidocaïne: 5 à 10 µg/ml
bupivacaïne :2 à 4 µg/ml (fraction totale)0,3 µg/ml (fraction libre)
Ropivacaïne:4 µg/ml (fraction totale)0,6µg/ml (fraction libre)
En pulvérisation ou en application1 pression = 1.8 mg ± idem IV
• En pulvérisation
• Xylocaïne Spray à 5%avec le pulvérisateur spécifique +++
– 2 pulvérisations à 2-3 min d'intervalle < 1an
– 1 à 2 pulvérisations/10 kg après un an
• En application
– Plutôt Xylo naphazolinée que le gel:– Faire recracher le gel et non avaler +++
1.épilepsie2. arrêt cardiaque
un « antidote »:l’intralipide
Les accidents toxiques par passage systémique
Emulsions lipidiques etEmulsions lipidiques ettoxicittoxicitéé des anesthdes anesthéésiques siques
locauxlocaux
• Tous les anesthésiques locaux peuvent provoquer un accident cardiotoxique grave, parfois mortel
Anesthesiology 1979 51:285-7
• La réanimation de l’arrêt cardiaque lié à une intoxication aiguë par les anesthésiques locaux de longue durée d’action est difficile et doit être poursuivie longtemps (succès àplus de 1 heure)
Toxicité
• Les anesthésiques locaux lévogyres, dont la toxicité cardiaque est réduite, doivent être privilégiés
• Cependant, le risque n’a pas disparu : Décès avec la ropivacaïne malgré une réanimation classique en accord avec les référentiels. Lascourrou JB. Ann Fr Anesth Réanim. Juin 2008
Toxicité
Injecter 1 ml/kg d’Intralipide® à 20% en 1 minute
tout en continuant une réanimation classique adaptée.
Après 3 minutes, répéter cette dose 1 à 2 fois, si d’échec
dose maximale? adulte = 500 ml
enfant = 8 ml/kg
Dès l’apparition d’un rythme sinusal,maintenir une perfusion de 0,25 ml/kg/min jusqu’au retour à la stabilité hémodynamique.
En pratique cliniqueEn pratique clinique
DANS TOUS LES CASDANS TOUS LES CAS
• Information du patient (+ hypnovel)
• Injections fractionnées (aspirations).
• Gestion du temps cohérente
• Organisation du matériel (urgence)
• Voie I.V. contro-latérale.