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HBPM et prothèses HBPM et prothèses valvulaires valvulaires
mécaniquesmécaniques
Quelles situations ? Quels Quelles situations ? Quels risques ?risques ?
GrossesseGrossesse
Chirurgie extra Chirurgie extra cardiaquecardiaque
Post opératoirePost opératoire
Kearon C, Hirsh J. N Engl J Med 1997; 336 : 1506-11
8/365 : 0.02 % d’événement thromboembolique par jour sans traitement ?
Prothèse valvulaire mécanique : 8%
Pourquoi pourrions nous nous Pourquoi pourrions nous nous méfier des HBPM ?méfier des HBPM ?
• Parce qu’elle sont administrées par Parce qu’elle sont administrées par voie sous cutanée ?voie sous cutanée ? Non : biodisponibilité très proche de Non : biodisponibilité très proche de
100%100%11
Les HBPM doivent donc être comparées à Les HBPM doivent donc être comparées à l’UH administrée par voie IVl’UH administrée par voie IV
(1)Hirsch et al.7th ACCP conference. Chest 2004; 126 : 188 S-203 S
•Parce qu’elle ont des effets indésirables ?
•Parcequ’elles sont mal évaluées ? Plus mal que l’UH ?
•À cause des risques de més-usage
HBPM : HBPM : Avantages/inconvénientsAvantages/inconvénients
HBPM : avantagesHBPM : avantages– Pas de perfusionPas de perfusion– Pas d’ajustement Pas d’ajustement
de posologiede posologie1.21.2
Sauf….Sauf….
– Moins de TIHMoins de TIH– Moins Moins
d’ostéoporosesd’ostéoporoses
HBPM : HBPM : inconvénientsinconvénients– Moins facile à Moins facile à
neutraliserneutraliser– Biodisponibilité en Biodisponibilité en
période instablepériode instable33 ? ?– Insuffisance rénaleInsuffisance rénale– Problèmes Problèmes
médicolégauxmédicolégaux(1)Hirsch et al.7th ACCP conference. Chest 2004; 126 : 188 S-203 S
(2) Goldhaber. Circulation 2006; 113 : 470-72
(3) Dorffler-Mely J. Lancet 2002;101 : 1083-86.
Biodisponibilité-rapidité Biodisponibilité-rapidité d’actiond’action
Montalescot G. Circulation 2001; 101 : 1083-86.
Calciparine J2
Calciparine J13
UH-IV
Omran H. Tromb Haemost 2003 90(2) : 267-71 : comparaison
Le post-opératoireLe post-opératoireAvant d’atteindre l’INR cibleAvant d’atteindre l’INR cible
Faut-il administrer une Faut-il administrer une héparine avant d’obtenir un héparine avant d’obtenir un
INR efficace ?INR efficace ?« The use of heparin early after prosthetic valve replacement « The use of heparin early after prosthetic valve replacement
beforebeforewarfarin achieves therapeutic levels is controversial warfarin achieves therapeutic levels is controversial 11 » »
«Although there is no consensus….. intravenous heparin enables effective anticoagulation to be obtained before the INR rises2 »
« At some centers,anticoagulation is initiated with warfarin as monotherapy so thatBridging does not even become necessary3 »
1°) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2006;114e : e84-e231.2°) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007; 28 : 230-683°)Goldhaber Sl.Circulation 2006; 113 : 470-724°) Kulik A et al. J Heart Valve Dis 2006; 15 : 581-7
Registre Canadien4 : 9 à 16 % des chirurgiens utilisent une anticoagulation par AVK seuls en post-opératoire
Comment les HBPM ont-elles Comment les HBPM ont-elles été évaluées ?été évaluées ?
Petits registres retroPetits registres retro1,31,3 ou prospectifs ou prospectifs2,42,4
HBPM débutée après UH pendant 5HBPM débutée après UH pendant 511 à 16 à 1622 jours ou immédiatement en post jours ou immédiatement en post opératoireopératoire3.43.4
Incluant un total de 400 patients sous HBPMIncluant un total de 400 patients sous HBPM
Comparaison indirecte à calciparineComparaison indirecte à calciparine11 ou UH- ou UH-IVIV33
– Nombre d’évènements indésirables sous HBPM et Nombre d’évènements indésirables sous HBPM et sous UH comparablessous UH comparables
1°)Montalescot G et al. Circulation 2001; 101 : 1083-86.2°) Meurin P, Tabet et al. Circulation 2006; 113 : 564-69. 3°) Fanikos JAm J Cardiol 2004; 93 : 247-50.4°)Tornos P et al. Heart 2007. In Press
Target INRPOCRC arrival
LMWH
VKA
Operation
Day 0
UH
VKA
Monitoring :Monitoring :– INR three times a weekINR three times a week– Platelet count twice a weekPlatelet count twice a week– Anti Xa activity in :Anti Xa activity in :
Obese patients (BMI >30)Obese patients (BMI >30)
Anticoagulation management
PatientsPatients
Selected : n = 695Selected : n = 695 Excluded : n = 445 :Excluded : n = 445 :
– VKA treament already fully effective : VKA treament already fully effective : 425425
– Creatininemia >150 : n = 16Creatininemia >150 : n = 16– Suspected HIT : n = 4Suspected HIT : n = 4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
D 3-5 D 5-10 D 11-15 D 16-20 D 21-25 D > 25
LMWH beginning time
Pat
ien
ts (
n)
Patients Included : n = 250
16 ± 11 days after surgery
VKA treatment :
-started before inclusionn = 190INR = 1.5± 0.4
-started at inclusionn = 60
Mean age 60 ± 11Mean age 60 ± 11 MenMen 60 % 60 % LVEF 57 ± 7 %LVEF 57 ± 7 %
LVEDDLVEDD 50 ± 7 mm 50 ± 7 mm LADLAD 45 ± mm 45 ± mm
Mean trans aortic gradient(n = Mean trans aortic gradient(n = 216)216)
13 13 ± 5 mm Hg± 5 mm Hg
Mean transmitral gradient(n = Mean transmitral gradient(n = 60)60)
4 4 ± 1.5 mmHg± 1.5 mmHg
AVR (n = 190)AVR (n = 190)– AVR aloneAVR alone 128 128– AVR + CABGAVR + CABG 31 31– AVR + Bentall 29AVR + Bentall 29– AVR + Bentall + CABG 2AVR + Bentall + CABG 2
MVR (n = 34)MVR (n = 34)– MVR alone 21MVR alone 21– MVR + TV 8MVR + TV 8– MVR + CABG 5MVR + CABG 5
DVR (n = 26)DVR (n = 26)– DVR alone 21DVR alone 21– DVR + CABG 3DVR + CABG 3– DVR + BentallDVR + Bentall 1 1– DVR + TV 1DVR + TV 1
Patients Characteristics (n= 250)
Thromboembolic risk Thromboembolic risk factorsfactors
•Age > 70 20.4 %•Hypertension 40%•LVEF < 45 % 11.6 %•Prior ischemic stroke, 12.4 %•Atrial fibrillation 50 %•Enlarged LA (LAD > 45 mm) 53.2 %•Redo cardiac Surgery 19%•Diabetes 13%•MVR 13.6%•DVR 10.4 %90 % of the patients had at least one risk factor, 61% two and 24 % three or more
Prospective intra POCRC follow-up : 20 Prospective intra POCRC follow-up : 20 ± ± 7 days after LMWH beginning7 days after LMWH beginning
Thromboembolic events :n = 0Thromboembolic events :n = 0
Haemorragic eventsHaemorragic events– Major : n = 2Major : n = 2
1 tamponade1 tamponade 1 abdominal muscle haematoma requiring 1 abdominal muscle haematoma requiring
blood transfusionblood transfusion
– Minor :n = 3Minor :n = 3
3 months follow-up3 months follow-up
N = 247 (98.8 %)N = 247 (98.8 %)
1 transient ischaemic attack1 transient ischaemic attack– Normal transoesophagal Normal transoesophagal
echocardiographyechocardiography– 70 % carotid stenosis70 % carotid stenosis
Comment l’UH a-t-elle été évaluée ?Comment l’UH a-t-elle été évaluée ?
Nombreux registresNombreux registres Mais dont le but n’était pas d’évaluer l’héparineMais dont le but n’était pas d’évaluer l’héparine
Ex : étude AREVAEx : étude AREVA11
– Objectif : comparer 2 INR cibles au long cours après PVMeObjectif : comparer 2 INR cibles au long cours après PVMe 433 PVMe433 PVMe Malades à haut risque exclus (FA,ATCD d’AVC…); 4.3 % de PVMe mitralesMalades à haut risque exclus (FA,ATCD d’AVC…); 4.3 % de PVMe mitrales
– premiers jours post op sous UHpremiers jours post op sous UH– IV puis IV ou SCIV puis IV ou SC
Puis randomisation pour 2 INR cibles sous AVKPuis randomisation pour 2 INR cibles sous AVK Utilisation comme registre pour évaluer l’UH en post-opératoire :Utilisation comme registre pour évaluer l’UH en post-opératoire :
– À 30Jours : 12 TE (2.7%) et 9 mortsÀ 30Jours : 12 TE (2.7%) et 9 morts
(1)Acar J, Iung B, Boissel JP et al. Circulation 1996; 2107-12
Revue des registresRevue des registres11
nn TETE Saignements Saignements (total)(total)
Mortalité Mortalité par par hémorragiehémorragie
UH-IVUH-IV 25325355
1.1%1.1% 7.2%7.2% 0.8%0.8%
HBPMHBPM 418418 0.24%0.24% 2.9%2.9% 00
(1) Kulik. Ann Thorac Surg 2006; 770-81
Limites : -UH : - études dont le recueil des évènements en post-opératoire précoce n’était pas l’objectif
- HBPM : faibles effectifs,début tardif de l’HBPM
GuidelinesGuidelines
ACCPACCP11 20042004
AHA/AHA/ACCACC22
20062006
ESCESC33
20052005ESCESC44
20072007
HBPM ou UH HBPM ou UH (IV ou sc)(IV ou sc)
ajustéesajustées
2C2C
?? -UH IV : -UH IV : « probably « probably safer than sc safer than sc LMWH or UH »LMWH or UH »
-si HBPM : -si HBPM : monitorer anti monitorer anti Xa surtout si Xa surtout si IR ou obésitéIR ou obésité
IV-UH IV-UH « enables « enables effective effective anticoagulationanticoagulation » »
HBPM : non HBPM : non évoquéesévoquées
1°)Salem DN et al. Chest 2004; 126 : 457-82 . 2°) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2006;114e : e84-e231.
3°) Butchart E et al. Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 2463-71
4°) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007; 28 : 230-68
Finalement en post-Finalement en post-opératoireopératoire
L’UH-IV est utile tant que la perfusion L’UH-IV est utile tant que la perfusion est nécessaireest nécessaire
Plus facile à neutraliser si hémorragiePlus facile à neutraliser si hémorragie Biodisponibilité non altérée par drogues inotropesBiodisponibilité non altérée par drogues inotropes
Après quelques jours, « invasive Après quelques jours, « invasive procedures such as intravenous lines procedures such as intravenous lines should be avoided unless absolutely should be avoided unless absolutely essential essential 11»»
Une HBPM peut être utilisée après Une HBPM peut être utilisée après ablation de la perfusionablation de la perfusion
Mais attention aux mésusagesMais attention aux mésusages Tout schéma d’anticoagulation nécessite une Tout schéma d’anticoagulation nécessite une
procédure précise et évaluéeprocédure précise et évaluée
(1)Butchart E et al .Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 2463-71
Chirurgie extra-Chirurgie extra-cardiaquecardiaque
Chez les Chez les patientspatients sous AVK au long sous AVK au long cours :cours :
– En fonction des riques thromboemboliques et En fonction des riques thromboemboliques et hémorragiques :hémorragiques : Faut-il poursuivre ou arrêter les AVK ?Faut-il poursuivre ou arrêter les AVK ? Faut-il introduire une Héparine ?Faut-il introduire une Héparine ?
– Revue de 1868 patientsRevue de 1868 patients11 : : TE : 1.6%TE : 1.6%
– Poursuite avk : 0.4%Poursuite avk : 0.4%– Stop avk sans héparine : 0.6%Stop avk sans héparine : 0.6%– Stop avk et UH-IV : 0%Stop avk et UH-IV : 0%– Stop avk et HBPM : 0.6 %Stop avk et HBPM : 0.6 %
– Stratégie non précisée : 8%Stratégie non précisée : 8%
(1) Dunn A, Turpie A. Arch Intern Med 2003; 901-908
Comment l’UH a-t-elle été Comment l’UH a-t-elle été évaluée ?évaluée ?
En fait elle n’a pas été évaluée dans En fait elle n’a pas été évaluée dans des essais thérapeutiques avant des essais thérapeutiques avant l’apparition des HBPM l’apparition des HBPM 11
– Car le besoin ne s’en faisait pas sentir :Car le besoin ne s’en faisait pas sentir : Pas de concurrentPas de concurrent
Finalement les essais réalisés Finalement les essais réalisés concernaient plutôt les tentatives concernaient plutôt les tentatives d’opération sans relaisd’opération sans relais22
(1) Katholi. Am Heart J 1976; 92 : 162-167. (2) Tinker.JAMA 1978; 239 : 738-739
Comment les HBPM ont Comment les HBPM ont elles été évaluées ?elles été évaluées ?
Registres prospectifsRegistres prospectifs
KovacsKovacs11 DouketiDouketiss22
FerreiraFerreira33
nn 224224 650650 8282
PVMePVMe 112112 215215 8282
TETE FA : 2.7%FA : 2.7%
PVMe : PVMe : 4.5%4.5%
0.3 à 0.6% 0.3 à 0.6% 00
HemorragieHemorragiess
FA : 6.3%FA : 6.3%
PVMe : PVMe : 7.1%7.1%
0.92%0.92% 1%1%
HBPMHBPM dalteparinedalteparine dalteparinedalteparine enoxaparinenoxaparinee
(1) Circulation 2004; 110: 1658-63 (2) Arch Intern Med 2004; 164: 1319-26 (3) Heart 2003; 85(5) : 527-30
Comparaison UH-Comparaison UH-HBPMHBPM
2 publications2 publications
(1) Omran H. Tromb Haemost 2003 90(2) : 267-71 : comparaison
•69 patients devant subir un KT après arrêt des AVK•Randomisation UH-IV (bolus de 80ui/kg puis schéma classique)contre enoxaparine sc
Une étude randomisée1
Temps d’anticoagulation Temps d’anticoagulation efficace :efficace :
UH : 53.7%UH : 53.7% Enox : 93.3%***Enox : 93.3%***
Modifications de posologies Modifications de posologies ::
UH : 3.3 UH : 3.3 1.151.15 Enox : 0.18 Enox : 0.18 1.15*** 1.15***
Pas d’évènementPas d’évènement
Un registreUn registre11
Etude prospectiveEtude prospective 901 patients901 patients
– 246 PVMe246 PVMe– 349 FA ,230 indications veineuses…349 FA ,230 indications veineuses…
(1) Spyropoulos . J Thromb Haemost 2006; 4 : 1246-52
ModeMode PVMePVMe FAFA AnesthésiAnesthésie e généralegénérale
HémorragiHémorragieses
majeuresmajeures
TETE
ArtérielsArtériels
UHUH
n = 180n = 180IV : 72%IV : 72% 7272
(40%)(40%)6060
(33%)(33%)7777
(42.8%)(42.8%)99
(5.5%)(5.5%)44
(2.4%)(2.4%)
HBPMHBPM
N = 721N = 721Enox :83%Enox :83%
Dalt : 14%Dalt : 14%174174
(24%)(24%)289289
(40%)(40%)223223
(30.9%)(30.9%)2222
(3.3%)(3.3%)44
(0.6%)(0.6%)
Guidelines (patients chez qui un relais Guidelines (patients chez qui un relais héparinique est jugé nécessaire)héparinique est jugé nécessaire)
ACCP ACCP 20042004
AHA/ACCAHA/ACC
20062006ESCESC
20052005ESCESC
20072007
HBPM ou UH HBPM ou UH (IV ou sc)(IV ou sc)
2C2C
UH-IV : IBUH-IV : IB
HBPM ou UH sc : HBPM ou UH sc : IIbBIIbB
UH IVUH IV
HBPM : safety HBPM : safety non establishednon established
UH IV : IIaCUH IV : IIaC
LMWH: IIbCLMWH: IIbC
Monitoring Monitoring antiXaantiXa
Chirurgie extra-cardiaque Chirurgie extra-cardiaque : conclusion: conclusion
Un arrêt des AVK n’est pas Un arrêt des AVK n’est pas toujours nécessairetoujours nécessaire
Si une héparine est nécessaire :Si une héparine est nécessaire :– UH-sc probablement risquéeUH-sc probablement risquée– UH-IVUH-IV– HBPMHBPM
En suivant précisément le protocole En suivant précisément le protocole des études publiées des études publiées
L’existence d’une procédure est L’existence d’une procédure est fondamentalefondamentale
GrossesseGrossesse
Étude FrançaiseÉtude Française11 : 95 patientes avec : 95 patientes avec 108 PVMe108 PVMe
16 accidents thromboemboliques16 accidents thromboemboliques Facteurs de risque :Facteurs de risque :
– Traitement héparine sous cutanée / AVK : x 4.5Traitement héparine sous cutanée / AVK : x 4.5– Prothèse mitrale/aortique : x4Prothèse mitrale/aortique : x4– FA ?FA ?– Type de prothèse ? (ailettes : 7%,bille : Type de prothèse ? (ailettes : 7%,bille :
15%,disque : 26%;NS)15%,disque : 26%;NS)
(1) Hanania et al. Arch mal Cœur 1994; 87 : 429-37
Période à très Haut risquePériode à très Haut risque
(1) Butchart E et al.Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 2463-71.(2) Chan WS et al.Arch Intern Med 2000; 160 : 191-96.(3) Vitale. J Am Coll Cardiol 1999; 33 : 1637-41
Mais si dose de warfarine<5mg,le risque d’embryopathie est très faible3
5/33 (4 avortements spontanés,1 retard de croissance) vs 22/25
Les EvènementsLes Evènements1,21,2
RégimeRégime AvortemenAvortementsts
spontanésspontanés
Embryo-Embryo-
-pathies-pathiesMorts Morts fœtalefœtaless
TE TE maternelsmaternels
Morts Morts maternellesmaternelles
UH totalUH total 23.8%23.8% 0%0%
(n = 17)(n = 17)
43%43% 33.3%33.3%
(n = 21)(n = 21)
15% (n = 15% (n = 20)20)
UH UH premier premier trimestretrimestre
24.8%24.8% 3.4%3.4%
(n = 174)(n = 174)26.5%26.5% 9.2%9.2%
(n = 230)(n = 230)4.2%4.2%
AVK totalAVK total 24.7%24.7% 6.4%6.4%(n = 549)(n = 549)
33.6%33.6% 3.9%3.9%(n = 788)(n = 788)
1.8%1.8%
Evaluation des HBPMEvaluation des HBPM
76 cas publiés76 cas publiés11
– Évènements thromboemboliques : 22%Évènements thromboemboliques : 22%– Morts : 4%Morts : 4%
51 grossesses avec monitoring de 51 grossesses avec monitoring de l’antiXal’antiXa22
– 1 TE1 TE
(1) James AH.J Matern Fetal Neonatal 2006; 19 : 543-9(2) Oran B.THromb Haemost 2004; 92 : 747-51
L’essai Sud AfricainL’essai Sud Africain
Essai ouvert randomisé comparant Essai ouvert randomisé comparant l’utilisation de l’enoxaparine et de l’UHl’utilisation de l’enoxaparine et de l’UH
110 patientes prévues110 patientes prévues Essai stoppé prématurément car 2 morts dans le Essai stoppé prématurément car 2 morts dans le
groupe enoxaparine (sur 8)groupe enoxaparine (sur 8) Mais chez les deux patientes l’activité antiXa était Mais chez les deux patientes l’activité antiXa était
infra thérapeutique (sur 2 dosages sur 3)infra thérapeutique (sur 2 dosages sur 3)
« The use of LOVENOX® has not been « The use of LOVENOX® has not been adequately studied for thromboprophylaxis adequately studied for thromboprophylaxis in pregnant women with mechanical in pregnant women with mechanical prosthetic heart valves (See WARNINGS.) » prosthetic heart valves (See WARNINGS.) »
GuidelinesGuidelines
ACCPACCP11 20042004
AHA/ACCAHA/ACC22
20062006ESCESC33
20052005ESCESC44
20072007
HBPM ou UH (IV HBPM ou UH (IV ou sc)ou sc)
ajustéesajustées
ICIC
HBPM ou UH-IVHBPM ou UH-IV
ajustéesajustées
ICIC
UH IVUH IV
HBPM et calci : HBPM et calci : « similar high « similar high risk »risk »
« UH safe for « UH safe for fœtus but fœtus but thrombosis thrombosis risk »risk »
« LMWH limited « LMWH limited and and controversial controversial data »data »
1°)Salem DN et al. Chest 2004; 126 : 457-82 . 2°) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2006;114e : e84-e231.3°) Butchart E et al. Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 2463-714°) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007; 28 : 230-68
Grossesse : conclusionGrossesse : conclusion
Pas de bonne solutionPas de bonne solution Information éclairéeInformation éclairée
Conclusion (1)Conclusion (1) Pas d’argument formel pour promouvoir ou Pas d’argument formel pour promouvoir ou
interdire UH-IV ou HBPMinterdire UH-IV ou HBPM L’utilisation de la calciparine semble L’utilisation de la calciparine semble
périlleusepérilleuse Les HBPM sont utilisables si on sait les Les HBPM sont utilisables si on sait les
utiliser :utiliser :– Post-opératoirePost-opératoire
Après quelques jours d’ UH-IVAprès quelques jours d’ UH-IV
– Chirurgie extra-cardiaqueChirurgie extra-cardiaque En suivant précisément les protocoles publiésEn suivant précisément les protocoles publiés
– GrossesseGrossesse Information éclairée +++Information éclairée +++
Conclusion(2)Conclusion(2)
En l’absence de donnée claire on En l’absence de donnée claire on peut conseiller.peut conseiller.– De ne faire que ce que l’on sait De ne faire que ce que l’on sait
fairefaire– D’évaluer ses résultatsD’évaluer ses résultats– D’avoir des protocoles précisD’avoir des protocoles précis
Le risque majeur des HBPM : le Le risque majeur des HBPM : le més-usagemés-usage
Chez les patients Chez les patients porteurs d’une PVMe porteurs d’une PVMe
Risque mal évalué dans le Risque mal évalué dans le groupe spécifique des porteurs groupe spécifique des porteurs de PVMede PVMe– Étude rétrospective 235 patientsÉtude rétrospective 235 patients
TE / 7%TE / 7% Hémorragies : 8%Hémorragies : 8% Résultats des différentes stratégies Résultats des différentes stratégies
d’anticoagulation non présentéesd’anticoagulation non présentées