Thromboprophylaxie et biosimilarité: considérations...

Thromboprophylaxie et biosimilarité: considérations scientifiques

Pr. Lyes CHERFI

Facteurs de risque chirurgie Risque faible Risque modéré

Risque élevé

Ou

Facteurs de risques obstétricaux • Voie basse

• Césarienne réglée ou urgente • Césarienne et chirurgie pelvienne associée • Hémorragie de la délivrance • Parité ++ • HTA, pré-éclampsie •Alitement prolongé

Facteurs de risque patient Âge > 40 ans Obésité (IMC > 30) Tabagisme Immobilité, alitement, paralysie des membres

Antécédents d’évènement thromboembolique veineux Thrombophilie congénitale ou acquise Varices Cathéter veineux central

Pathologie médicale aiguë Insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire Maladies inflammatoires de l’intestin Syndrome néphrotique Syndrome myéloprolofératif

Hémoglobinurie paroxystique nocturne Cancer et traitement du cancer (hormonal, chimiothérapie, or radiothérapie) Contraception orale contenant des oestrogènes ou hormonothérapie substitutive

Traitements modulateurs des récepteurs aux oestrogènes

Risque globale = Risque chirurgie/obstétrical + Risque patient

Que disent les recommandations ?

Chirurgie gynécologie

CHIRURGIE GYNÉCOLOGIQUE

Risque chirurgical R. patient Recommandations Grade

Faible IVG, curetage, bartholinite, conisation

Hystéroscopie opératoire

Ponction ovocytes

Fertiloscopie Coelioscopie diagnostique ou <

60 minutes

Chirurgie bénigne du sein

– Rien ou BAT D

+ BAT D

Modéré Hystérectomie vaginale

Hystérectomie coelio

Coelio > 60 minutes

Laparotomie exploratrice

Chirurgie carcinologique du sein

– HBPM ou HNF doses modérées ou A

+ BAT

HBPM doses élevées ± BAT

D

D

D

Élevé Hystérectomie voie haute

Prolapsus

Chirurgie pour cancer pelvien (utérus, col

utérin, ovaire)

HBPM ou HNF doses élevées ± BAT

A

D

RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE (RPC) Prévention de la MTEV péri opératoire et obstétricale 2005

2 - Particularités de la situation obstétricale

Durant la grossesse

-Tout ETEV à l’exception d’un événement en relation avec une chirurgie majeure

- Hospitalisation - ATCD d’ETEV en relation avec une chirurgie majeure -Thrombophilie à haut risque, sans ETEV - Co-morbidité: cancer, I. Hép., M. inflammatoire digestive, polyarthrite, syndrome néphrotique, DID avec néphropathie, drépanocytose, perfusion drogues IV - Toute procédure chirurgicale : exp appendicectomie - Sd d’hyperstimulation ovarienne (1er trimestre)

Risque élevé Recommander

Thromboprophylaxie (HBPM) NB : se référer à un expert

Risque intermédiaire Envisager

(suggéré)Thromboprophylaxie (HBPM)

≥ 4 FDR: prophylaxie à partir du 1 trimestre

3 FDR: prophylaxie à partir de la

28S

-Age >35 ans - Obésité (BMI≥30Kg/m); Tabagisme - Parité ≥3; grossesses multiples - ATCD familial (1er degré) d’ETEV, en relation ou non avec les oestrogènes - Thrombophilie faible risque - Grosses varices -Immobilisation (exp: paraplégie, douleur ceinture pelvienne, voyage longue distance) - Pré-éclampsie - Procréation assistée

< 3 FDR Risque faible

mobilisation et éviter la DSH

Période post-partum

-Tout ETEV - Patient nécessitant HBPM durant la grossesse - Thrombophilie à risque élevé (1) - Thrombophilie à risque faible (2) + FDR

- Césarienne en urgence (W) - BMI ≥ 40Kg/m - Réadmission ou hospitalisation ≥ 3J - Toute procédure chirurgicale en péri-partum en dehors d’une réparation pelvienne - Co-morbidité: cancer, I. Hép., M. inflammatoire digestive, polyarthrite, syndrome néphrotique, DID avec néphropathie, drépanocytose, perfusion drogues IV

Risque élevé Thromboprophylaxie (HBPM)/

au minimum 6 semaines

Risque intermédiaire Thromboprophylaxie (HBPM)/

au minimum 10J NB: si facteur persistant ou ˃3 FDR, il est suggéré de prolonger la durée de la thromboP.

≥ 2 FDR

1 FDR Risque faible

Mobilisation + éviter la déshydratation

-Age >35 ans - Obésité (BMI≥30Kg/m); Tabagisme - Parité ≥3; grossesses multiples - ATCD familial d’ETEV - Thrombophilie faible risque - Grosses varices - Infection systémique en cours - Immobilisation (exp: paraplégie, douleur ceinture pelvienne, voyage longue distance) - Pré-éclampsie - Accouchement prématuré (37S) - Mort-né – Forceps – Manœuvre intra-utérine – W prolongé (˃24H) – Hémorragie du post-partum (>1l) ou nécessitant une transfusion

Très large utilisation

Presque 30 ans d’utilisation

Plusieurs centaines de millions de patients traités

NB: - Besoins en 2009 : 620 Millions de porcs, soit 1 porc – 1 seringue - En France (2011): 1.7 Millions de personnes traités par HBPM (Assurances)

Evolution du marché mondial des biomédicaments

HBPM princeps ou BIOSIMILAIRES ?

Problème de définition

GENERIQUE OU BIOSIMILAIRE?

Nandurkar et al Intern Med J 2014, 44: 497-

GENERIQUE BIOSIMILAIRE

Produit par synthèse chimique Produit de source biologique issue du

vivant

Petit PM 100 à 1000 Da PM élevé > 1000 Da

Structure définie et bien caractérisée

aisé à reproduire à l’identique

Structure complexe

Non intégralement caractérisée

(HBPM)

Difficile à reproduire à l’identique

Structure indépendante du procédé de

fabrication

Structure dépendante du procédé de

fabrication

Pureté et grande stabilité Contaminants et impuretés possibles

Qualité et stabilité délicate

Pas d’immunogénicité Immunogénicité potentielle

Bioéquivalence facile à démontrer Bioéquivalence compliquée à

démonter (programme de

comparabilité)

Y a-t-il une particularité des ‘’HBPM’’ ?

Les HBPM sont produites par dépolymérisation

Héparine non fractionnée

Dépolymérisation oxydative

Clivage par désamination avec le nitrate d’isoamyle

Clivage par β-élimination par traitement alcalin

Clivage par désamination avec l’acide nitreux

Clivage par β-élimination avec l’héparinase

Adéparine

Pamaparine Certoparine

Enoxaparine

Daltéparine

Nadroparine Tinzaparine

Fareed J et al. Are the Available Low-Molecular-WeightnHeparin Preparations the Same? Seminars in thrombosis and hemostasis 1996; 22 (S1):77-91

Les HBPM qui en résultent sont un ensemble complexe de sucres hétérogènes

Les HBPM sont préparées à partir d'HNF par divers procédés de

dépolymérisation chimique ou enzymatique

Structure fonctionnelle de l’héparine (sites variable de localisation du pentasaccharide)

(sites variable de localisation du pentasaccharide)

HÉTÉROGÉNÉITÉ DES HBPM

European Pharmacopoeia 2010

Héparines PM moyen (Da)

Anti-Xa/ anti-IIa

Anti-Xa/mg

HNF 15000 1 193 UI

Tinzaparine 6500 1.8 90 IU

Dalteparine 6000 2.5 160 IU

Enoxaparine 4500 3.6 100 IU

Nadroparine 4300 3.2 95–130 IU

Reviparine 3800 3.25 106 IU

Bemiparine 3600 9 80 IU

Keire DA and al. Caracterisation of currently marketed heparin products: Key tests for quality assurance. Anal Bioanal Chem 2011; 399:581-591

Indication enoxaparin nadroparin tinzaparin dalteparin bemiparin reviparin

General

surgery P P P P P P

Major

orthopedic

surgery P P P P P P

Medical

patients P - - P - - Unstable

angina,

Non Q AMI P - - - - -

Treatment

of VTE P P P P P P

Hemofil-

tration P P P P P P

Prévention

de la MTEV

SCA

traitement

MTEV

traitement

FDA & EMA : HBPM et AMM

HBPM : COMPLEXITE ET DIVERSITE

7,5 mg/24h* TVP, EP Fondaparinux

171 UI/kg/24h TVP Nadroparin

Schémas à 1 seule injection SC par jour

85 UI/kg/12h TVP, EP Nadroparin®

100 UI/kg/12h TVP±EP, SCA Enoxaparin

120 UI/kg/12h TVP, EP Dalteparin

Schémas à 2 injections SC par jour

Posologie Indications HBPM

Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q

* Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg

175 UI/kg/24h

TVP, EP Tinzaprin

HBPM : TRAITEMENTS CURATIFS

20,1%

10,5%

21,7%

9,5%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

All DVT Proximal DVT

Enoxaparin (N=219)

Tinzaparin (N=221)

Chirurgie Orthopédique :

Pas de Différence entre 2 HBPM D

VT

in

cid

en

ce

(%

)

Planes A et al. Thromb Haemost 1999; 81: 22–5

Bleeding Events

Pre- and postoperatively, no difference was observed between the two groups as regards immediate bleeding

tendency, assessed by the total blood loss in the two groups. Homologous blood requirements were similar in both

groups. All major bleeds were observed at the wound site

Enoxaparin 4000 IU anti-Xa versus tinzaparin 4500 IU anti-Xa in Major Orthopedic Surgery

12,3%

17,7%

25,5%21,2%

28,0%

44,0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Day 7 Day 30 Month 6

Enoxaparin Tinzaparin

Tri

ple

co

mp

osit

e e

nd

po

int

(%)

Michalis LK et al. Am Heart J 2003;146:304–10

Katsouras C et al. Am Heart J 2005;150:385–91

P=0.015

P=0.012

P<0.001

Bleeding Events

Day 7 : No difference was found in the rate of serious hemorrhagic complications between the enoxaparin group

(3.6%) and the tinzaparin group (3.2%). Serious hemorrhagic complications related to revascularization

procedures occurred in 1 patient in the enoxaparin group and in 2 patients in the tinzaparin group

Composite Efficacy Endpoint

Death, MI, and Recurrent Angina

Enoxaparine versus Tinzaparine

dans le SCA non STEMI

Enoxaparin 100 IU anti-Xa/Kg BID versus tinzaparin 175 IU anti-Xa QD in Unstable Angina / NSTE-MI (EVET study)

30% des chaines (PS) sont anticoagulantes mais…

les 70% restant sont-elles dénuées d’effets?

Adapted from Lovenox

pharmacopeia

30%

Anticoagulant

70%

Non-

anticoagula

nt?

Clinical Impact Pharmacological

Activities

Activités anti-Xa et anti-IIa (penta-saccharide-AT) : 15 à 25%

75 à 85% des chaines restantes : -Activités connues :Inhibition facteur tissulaire (TFPI); diminution facteur Willebrand circulant; action anti-inflammatoire;profibrinolytique; antiprolifératif (anti-tumoral) - Activités non connues : 30%

HBPM : COMPLEXITE ET DIVERSITE

PAS D’INTERCHANGEANBILITE

Interchangeabilité des HBPM

36

Ressemblance et Dissemblance

La reproduction exacte du médicament ‘’ Vivant’’ est techniquement impossible: Nous parlons donc de BIOSIMILAIRE et

non de BIOGENERIQUE


non de BIOGENERIQUE

Similaire ≠ Identique


non de BIOGENERIQUE

L’Homologation doit donc être donné sur la base d’une équivalence de résultats thérapeutiques (études cliniques) et non pas seulement sur la

base d’une équivalence pharmaceutique (cas des produits chimiques)

Similaire ≠ Identique

Mesure de l’activité anti-Xa de l’enoxaprine et de ses copies

Gerotziafas et al poster 3334, 52nd ASH meeting Orlando 2010

Procédé de Fabrication d’Enoxaparine

W.P.Jeske, J.Walenga. Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins. Abstract & Poster #75. ASH, Dec 2007.

Différences détectées dans un Modèle de saignement chez l’animal pour diverses copies.

Modèle de saignement : oreille du lapin

Le modèle de saignement de l'oreille du

lapin a été réalisé conformément à la

publication de Cade, J.F. et al (Thromb.

Res. 35:613-25, 1984.) Chaque HBPM a

été administrée en bolus IV de 5 mg/kg.

Après un temps de circulation de 15

minutes, la perte sanguine a été mesurée

sur une période de 10 minutes.

Critères de comparaison?

Critères simplifiés Critères peu discriminatif

‘’L’absence de preuves n’est pas la preuve de l’absence de différence’’ L. Drouet 2011

Harenberg J et al J Thromb Haemost 2013; 11: 1421–5.

I.S.T.H 2013

RECOMMANDATIONS I.S.T.H POUR LA

COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHYSICO-CHIMIQUE

Origine matière première connue, spécifiée et identique

Caractérisation physico-chimique par chromatographie d’affinité sur

AT, digestion sélective par héparinase, analyse par RMN, HPLC

combinée à ESI-MS

Analyse des variation inter-lots avec seuils définis

Divers Essais expérimentaux de similarité « tous tests avec

dispersion statistique »

Même ratio de disaccharides et recomposition des oligosaccharides

identique

Vérifier absence d’autres oligosaccharides ou impuretés par RMN






combinée à ESI-MS




Même ratio de disaccharides et recomposition des

oligosaccharides identique







combinée à ESI-MS




Même ratio de disaccharides et recomposition des oligosaccharides

identique



COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHARMACOLOGIQUE

Mêmes activités Anti-Xa, Anti-IIa, inhibition de la génération de thrombine,

libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine,

interactions in vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).

Etudes de toxicité sur ≥ 2 modèles animaux et absence de ≠ sur modèles

expérimentaux standard de thrombose veineuse/artérielle et d’hémorragie.

Etudes de Phase I chez volontaires sains avec doses prophylactiques et

curatives (pdt 5 à 7 jours chacune)

En cas de différences observées lors des étapes antérieures, une étude

chirurgicale sur la MTEV post-opératoire et une étude cardiologique

préférentiellement dans l’angor instable sont requises

En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux et

prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)




libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine, interactions in

vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).








En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux et

prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)

RECOMMANDATIONS POUR LA



libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine, interactions in

vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).








En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux

et prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)

En Pratique: un cadre bien défini

57

Guide UE sur HBPM biosimilaire

58

Études non cliniques (Études pharmacodynamiques comparatives )

1 - Études in vitro Activité anti-FXa Activité anti-FIIa

2 - Études in vivo "suitable animal venous" or "arterial thrombosis model"

(rats ou lapins, primate non-humain) Comparaison des activités anti-FXa, anti-FIIa et libération du TFPI

3 - Études toxicologiques de sécurité et de reproduction non requises. Éventuellement tolérance locale.

1 - Activités anti-FXa et anti-FIIa comme "surrogate markers" des concentrations circulantes.

• Chez volontaires sains à dose unique en crossover (sc et/ou iv)

• Marges d'équivalence pré-spécifiées et justifiées

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Études cliniques

• Essai randomisé, double aveugle, en groupe parallèle

• Cadre : prévention thromboses veineuses ou artériels ou traitements des thromboses veineuses

• Patients de chirurgie à haute prévalence (hanche ou genou)

• "Composite Endpoint" : nombre total d'évènements thromboemboliques

– total DVTs (+ asymptomatic distal),

– PE and VTE-related death

• Suivi sur 60 jours pour événement tardifs

60


Études cliniques (Efficacité clinique)

1 - Type, fréquence et sévérité des effets secondaires

- Saignements majeurs

- Saignements non majeurs cliniquement pertinents

(évaluation centralisé en aveugle par comité d'experts)

-Tests fonction hépatique

2 - Comparaison de l'immunogénicité (référence versus copie)

- Immédiate TIH type II (plaquettes et PF4-Heparin complex Ab)

- Suivi en PGR car TIH type II < 0,1%

Alger 2014 61


Études cliniques (Comparaison des profils de sécurité entre référence et copie)

1 - Suivi de pharmacovigilance

• PSUR + PGR (plan de gestion des risques)

– Suivi en PGR

» HIT II car fréquence faible (< 0,1%)

» Réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques

2 - Extrapolation des indications

• Si comparabilité efficacité et sécurité démontrée chez patients chirurgicaux à haut risque de VTE

• Possibilité d'extrapolation aux autres indications du produit de référence (avec justification par le demandeur)

Alger 2014 62


Études cliniques (Suivi)

► HBPM : produits biologiques de structure encore non complètement caractérisée

► HBPM agents multi-cibles aux actions anti-coagulantes et non-anticoagulantes

►Production d’HBPM est issue d'un procédé de fabrication complexe et unique

à chaque fabriquant, contrôlé au plan qualité et reproductibilité aboutissant

à un mélange unique d’oligosaccharides de structure spécifique aux actions

pharmacologiques démontrées,

Conclusion

La Biosimilarité doit être démontrée à travers une exacte similitude par toute

une série d’essais analytiques précliniques et cliniques associées à un plan

de Gestion des risques (PGR) pour la surveillance des effets adverses dans

la vraie vie

A la lumière de ces données et compte tenu des standards scientifiques et

reglémentaires, la biosimilarité d’une HBPM ne se limite pas à la simple

comparaison des poids moléculaires, de l’activité anti-Xa et du ratio

anti-Xa/anti-IIa.

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