MC Verdier-Lorne

Service de Pharmacologie biologique

Faculté de Médecine année 2010-2011

Devenir du médicament = « parcours » effectué dans l’organisme par le médicament, de son administration à sa disparition.

Comment le médicament est:

Absorbé

Distribué

Métabolisé = (Bio)transformé

Eliminé

PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

Différentes formes galéniques…

Voies sujettes à absorption…

système cavefoiev. porte

tu

be

dig

estif

per os

rectalev. hémorroïdale inférieure

sub-linguale

inhalation

a

o

r

t

e

cœur

poumon

sous-cutanée

intra-musculaire

transdermique

Absorption / résorption gastro-intestinale (1)

Cavité buccale Pas d’absorption: temps trop court

Sauf voie sub-linguale: permet un effet rapide

Attention aux ttt locaux: risque de passage systémique

EstomacMilieu peu favorable

Peu vascularisé

Faible surface

pH acide 1,5 à 3,5 dégradations certains mdcts

Vidange gastrique

Favorables pour certains mdcts

Absorption / résorption gastro-intestinale (2)

Duodénum/Jéjunum: pH moins acide, surface plus importante

Bile pour dissoudre les p.a

Intestin grêleTrès favorable

Surface très importante (villosités ++)

Vascularisation ++

pH 5 à 8 mdcts sous forme non ionisée

Bile ++ solubilisation des p.a

Transporteurs actifs

la majorité des mdcts per os

Biotransformations car nb enzymes, bactéries, etc…

Absorption / résorption gastro-intestinale (3)

Colon Surface plus réduite

Pour les formes à libération retardée

Rectum Surface et longueur plus faible. Captage par:

Veines hémorroïdaires inférieures + moyennes (évite foie).

Veines hémorroïdaires supérieures (puis foie!)

Limitation partielle de l’effet de premier passage hépatique

Résorption plus rapide que voie orale

Absorption / résorption gastro-intestinale (4)

Facteurs influençant l’absorption:

Le médicament Dissolution (galénique)

Excipients

Destruction pH

Absorption / résorption gastro-intestinale (4)

Facteurs influençant l’absorption:

Le patient Vidange gastrique (délai) et motilité intestinale (prolongement)

Débit sanguin

Surface d’absorption

Alimentation

Altération de la paroi intestinale

Traitements associés

Activité enzymatique des entérocytes et hépatocytes…

FORTE VARIABILITE INTER et INTRA-INDIVIDUELLE !

Nimmo et al. Br Med J 1973

Mécanismes de traversée des membranes (1)

Membrane cellulaire = double couche lipidique +

protéines insérées

Diffusion passive

Diffusion facilitée

Transport actif

Filtration

Pinocytose

ENERG

IE

Diffusion

passive Diffusion facilitée Transport actif

Canal transporteur

Molécule transportée

Bicouche

lipidique

Gradient de

concentration

ENERG

IE

Diffusion

passive Diffusion facilitée Transport actif

Canal transporteur

Molécule transportée

Bicouche

lipidique

Gradient de

concentration

Diffusion passive

Sens du gradient de concentration État d’équilibre de part et d’autre de la barrière

Pas de dépense d’énergie

Non saturable

Non spécifique

pas de compétition, pas d’inhibition

Mécanismes de traversée des membranes (2)

Dépend de

Taille (petite molécule < 500 kDa)

Lipophilie (coefficient de partage p [octanol] / [eau])

log p , lipophilie

Ionisation: pKa de la molécule, pH du milieu

pH = pKa + log [ionisé] / [ non ionisé] (Henderson-Hasselbach)

Acide faible à pH acide: non ionisé

Base faible à pH acide: ionisée

Mécanismes de traversée des membranes (3)

POUR LES MEDICAMENTS ‘’ACIDES FAIBLES’’

pH alcalin: ionisation ++

pH acide: ionisation --

POUR LES MEDICAMENTS ‘ ’BASES FAIBLES’’

pH alcalin: ionisation --

pH acide: ionisation ++

Mécanismes de traversée des membranes (4)

Mécanismes de traversée des membranes (5)

Diffusion facilitée

Sens du gradient de [c].

Plus rapide.

Avec l’aide d’un transporteur ou d’un canal

Saturable Compétition / inhibition possibles

Transport actif

Contre un gradient de [c]

Nécessite de l’énergie (ATP)

Avec l’aide d’un transporteur

Saturable

Compétition / Inhibition

Spécifique

Mécanismes de traversée des membranes (6)

membraneCompartiment 1 Compartiment 2membraneCompartiment 1 Compartiment 2

ENERG

IE

Diffusion

passive Diffusion facilitée Transport actif

Canal transporteur

Molécule transportée

Bicouche

lipidique

Gradient de

concentration

ENERG

IE

Diffusion

passive Diffusion facilitée Transport actif

Canal transporteur

Molécule transportée

Bicouche

lipidique

Gradient de

concentration

Absorption cutanée

Passage transcutané: couche cornée, étape limitante!

Diffusion à travers les kératinocytes ou à travers la masse lipidiqueentre kératinocytes.

Dépend de

- la température de la peau, son épaisseur, son intégrité, la densité des glandes sudorales…

- l’état d’hydratation

- les excipients

- la surface d’application

…

Action locale ou passage systémique (patch)

Attention en pédiatrie: absorption cutanée plus importante chez l’enfant risque de passage systémique

Autres voies

Administration parentérale extravasculaire

IM : le muscle constitue une sorte de réservoir à partir duquel le produit va diffuser dans l’organisme

SC : vitesse de diffusion plus faible ralentie par la perfusion sanguine inférieure à celle du muscle

vitesse dépend de la vascularisation au site d ’injection, volume injecté, liposolubilité, osmolarité...

Résorption pulmonaire Très vascularisée. Action locale ou systémique Dépend de la taille des particules, du débit sanguin…

Notion de biodisponibilité

Paramètres résumant l’absorption

BIODISPONIBILITE (F): fraction de la dose de

principe actif administrée qui parvient sous forme

inchangée dans la circulation générale.

2 phénomènes conjugués

- Absorption

- Effet de premier passage

Effet de premier passage (EPP)

= un médicament absorbé subit une

transformation +/- importante, avant son arrivée

dans la circulation générale.

Existe surtout au niveau

Hépatique ++

Intestinal (flore intestinale et équipement enzymatique)

Pulmonaire

Effet de premier passage (1)

Effet de premier passage hépatique

Le + souvent perte +/- importante d’activité.

Généralement diminue la biodisponibilité

effet défavorable

Médicaments liposolubles

Saturable

Variations inter-individuelles importantes

Pas tjs défavorable: prodrogues; métabolite actif

M M’

Effet de premier passage (2)

ActifInactif

ActifInactifToxique

Voie d’administration Biodisponibilité Caractéristiques

Intraveineuse 100 %T max le plus court et donc

survenue de l’effet le plus rapide

Orale< 100% et parfois

très faible

Voie la plus courante, effet variable

entre autre fonction de la

résorption digestive et de l’effet

de premier passage hépatique

Intra Musculaire ≤ 100%Voie de l’urgence, douleureuse, peu

utilisée sauf pour les formes

retard

Sous-cutanée ≤ 100%Facilité d’utilisation, intérêt

également en pédiatrie

Intra Rectale < 100%Voie de l’urgence en pédiatrie ou

voie alternative

Transdermique ≤ 100%Longue durée d’action, absence

d’effet de premier passage

Calcul de la biodisponibilitécomparaison de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations

plasmatiques en fonction du temps obtenue par la voie d’administration

considérée par rapport à l’ASC obtenue avec une administration IV.

100ASC

ASCd(% )F

iv

orale

orale dose

IV ose

Voie IVF =100%

autre voie

Cycle entéro-hépatique:

Un médicament éliminé par voie biliaire peut être à nouveau

absorbé à son arrivée dans le duodénum, pour retourner dans

la circulation générale F

Foie

M MTB

M

Bile

MTB

Intestin

Medicament M

M

M MTB

Foie

M MTB

M

Bile

MTB

Intestin

Medicament M

M

M MTB

Foie

M MTB

M

Bile

MTB

Foie

M MTB

M

Bile

MTB

Intestin

Medicament M

M

M MTB

Intestin

Medicament M

M

M MTB

0

2

4

6

8

10

12

0 200 400 600 800Temps (minutes)

Co

ncen

trati

on

(µg

/mL

)

Ex: ac. Mycophénolique: métabolisé en MPAG, éliminé par voie biliaire, se trouve hydrolysé en MPA dans le duodénum, et est réabsorbé

À retenir sur la résorptionDépend

Du médicament

forme galénique

caractéristiques physico-chimiques: taille, pKa, lipophilie

De la voie d’administration

Directe: F = 100 %, pas de phénomène d’absorption

Indirecte: passage des barrières, effet premier passage

F ≤ 100 %

(pour voie orale: pH, vidange gastrique, enzymes

intestinales et hépatiques…)

Conséquences directes sur la biodisponibilité,

donc sur l’efficacité du médicament

DISTRIBUTION

Distribution (1)

Que se passe-t-il une fois que le médicament circule dans le sang?

DISTRIBUTION: processus de répartition de la substance active dans l’ensemble des tissus et organes

Répercussions thérapeutiques

Transport sanguin: via les protéines circulantes et les hématies.

Fixation aux protéines plasmatiques:

Protéines concernées:

Albumine: la + abondante. mdcts acides

Alpha-1-glycoprotéine: la + petite. mdcts basiques

Lipoprotéines

Globulines

FU: fraction unbound = fraction libre (%)

La liaison médicament (M) – protéine (P) est réversible. (loi d’action de masse)

M + P M-P

Distribution (2)

Distribution (3)

Fixation aux protéines plasmatiques caractérisée par:

L’affinité: importance et solidité de la liaison prot/mdct

La quantité de protéines disponibles

Si l’équilibre change (hypoprotéinémie), conséquences pharmacologiques: augmentation fraction libre, donc augmentation forme active.

Pourcentage fixé de 0 (paracétamol) à >95% (97% AVK).

Forme libre = forme pharmacologiquement active

= forme métabolisée

= forme éliminée

Distribution (4)

Forme libre Forme liée

Non saturable Saturable

Active Non active

Diffusible Non Diffusible

En équilibre permanent avec la

forme liée

En équilibre permanent avec la

fraction libre

Métabolisable et éliminable Non éliminable

Distribution (5)

Diffusion tissulaire :

Dépend de:

La fixation aux protéines tissulaires: affinité, nb d’accepteurs

Les caractéristiques de la molécule (pKa, ionisation, taille, lipophilie)

Irrigation des organes (facilite l’atteinte de l’organe cible)

++ foie, cœur, rein, cerveau…

-- os, peau, graisses…

Modes de passage:

Diffusion: pour molécules liposolubles

Transport passif: dans le sens du gradient

Transport actif: via transporteurs, contre le gradient de conc.(ε)

Transporteurs jouant un rôle d’efflux: limite la diffusion

du médicament au niveau de sa cible (P-gp)

BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI :

Forte affinité pour les tissus

Forte proportion de forme non ionisée

Liposolubilité élevée

Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés

Absence de transporteurs d’efflux

Distribution (6)

Distribution (7)

Paramètre résumant la distribution =

VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)

= volume nécessaire pour que la concentration du

médicament soit équivalente à la concentration

plasmatique.

Quantité de médicament administrée [mg]

Concentration plasmatique [mg/L]

Si forte fixation tissulaire: faible concentration plasmatique: Vd important. = Digoxine (400L)

Si faible fixation tissulaire: concentration plasmatique

élevée. Vd faible = ibuprofene (7 L)

Distribution (8)

Cas particuliers

Diffusion au niveau du SNC: barrière hémato-encéphalique

Maladie de Parkinson: traitement par lévodopa: passe la BHE. Se

transforme en dopamine effets indésirables périphériques.

Distribution (9)

Barrière materno-fœtale

Endothélium capillaire mince; jonctions serrées dans

capillaires placentaires diffusion passive.

Médicaments utiles pour le fœtus : traiter la mère pour

traiter l’enfant: ATB, corticoïdes, digoxine

Médicaments tératogènes: thalidomide, lithium,

antiepileptiques, anticoagulants oraux…

Alcool

Cocaine

Distribution (10)

Stockage dans les tissus

Tetracyclines stockées dans os et dents. Chélateurs

de Ca2+ altération formation des dents.

Hétérosides cardiotoniques et tissu cardiaque.

A retenir sur la distribution

1) TRANSPORT SANGUINLiaison aux protéines plasmatiques: albumine, α1-

glycoprotéine, lipoprotéine

Équilibre forme libre active / forme liée

2) DIFFUSION TISSULAIRE Fixation protéique

Irrigation des tissus

Phénomènes de « barrières »

Phénomènes de stockage

3) VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)= volume fictif représentant la capacité de diffusion dans les tissus

(= Q / [C]plasma)

BIOTRANSFORMATION

=

METABOLISME

Biotransformation (1)

Que devient le médicament une fois qu’il a

agit?Il va être dégradé avant d’être éliminé.

Médicament Métabolite(s)

Objectif: faciliter l’élimination

conjugaison

Biotransformation (2)

Intérêt:

-Composés plus hydrophiles

-Éliminés par voie urinaire

-De demi-vie souvent plus courte.

Très lipophile lipophile polaire hydrophile

Accumulation dans les graisses

Elimination

urinaire

Biotransformation (3)

Rôle du foie: équipement enzymatique permettant la détoxification.

Biotransformation (4)

Métabolisme de phase I: Oxydation, réduction,

hydrolyse

Modifier, ajouter des groupes fonctionnels.

Groupe d’enzymes +++: CYTOCHROMES: action

monoxygénase

Biotransformation (5): phase I

Les cytochromes P450 (CYP) Ds nbx tissus, surtout Foie, Intestin (RE, mitochondrie).

Groupe d’iso-enzymes (3 familles, puis sous-familles,

puis gène (ex: CYP 3A5*1)

1 médicament: 1 ou +ieurs CYP

1 CYP: nombreux médicaments.

Médicaments substrats peuvent être

Inducteurs: augmentation de l’activité du CYP: métabolisme

délai d’apparition de l’effet de qqs jours

Inhibiteurs: diminue l’activité du CYP: métabolisme

effet immédiat

Biotransformation (6): phase I

effets des inhibiteurs

Tipranavir / Ritonavir

Tacrolimus / Ritonavir

Biotransformation (7): phase Ieffet des inducteurs

Digoxine par voie orale

: seule

: avec rifampicine

Diminution ++ de l’AUC

Passage par le foie

induction des CYP par

la rifampicine

AUC identique:

Pas de passage par le

foie pas d’effet de

l’induction des CYP par

la rifampicine

Digoxine par voie IV

: seule

: avec rifampicine

Attention aux associations de médicaments!

Biotransformation (8): phase II

Métabolisme de phase II: conjugaisons

Liaison covalente entre la molécule et une molécule

endogène

Glucuronoconjugaison ++

Sulfoconjugaison

Conjugaison au glutathion

Acétylation…

= liaison de groupements polaires molécule plus

hydrophile, généralement peu active.

Biotransformation (9): facteurs de variabilité

Facteurs de variabilité:

Physio-pathologiques: âge, insuffisance hépatique…

Interactions médicamenteuses: bénéfice possible, risque important (AVK et risque hémorragique)

Polymorphismes: variabilité génétique de l’activité des

enzymes du métabolisme

Isoniazide:concentrations du

métabolite en fonction du temps, chez

des acétyleurs lents et acétyleurs

rapides:

Biotransformation (12)

Conséquences du métabolisme

Drogue Métabolite Exemple

Active Inactif Paracétamol (à dose

thérapeutique)

Active Actif Cyclophosphamide,

benzodiazépines…

Inactif Actif Levo-DOPA

Actif Toxique isoniazide

Durée d’effet prolongée

ELIMINATION

Elimination (1)

Elimination = fait de plusieurs mécanismes

Excrétion par voie urinaire et/ou biliaire

Biotransformation

Clairance totale = Clairance rénale + clairance extra-rénale

Elimination (2)

Notion de clairance

= capacité de l’organisme à épurer la molécule après avoir atteint la circulation générale.

clairance plasmatique Volume de plasma épuré par unité de temps.

Clairance totale = somme des clairances d’organe

Elimination (3)

Clairance rénale.

Clairance = débit sanguin x coefficient d’extraction rénale

C = concentration plasmatique

Elimination (4)

Elimination rénale: même principe que pour les autres substances de l’organisme.

Mdct éliminé sous forme active ou non?

Mécanismes:

Filtration glomérulaire: diffusion passive.

Ultrafiltration plasmatique au travers capillaire glomérulaire

Forme libre uniquement

Taille des molécules < albumine

Débit glomérulaire (clairance créat)

Sécrétion tubulaire: actif

via transporteur (saturation, compétition, inhibition)

Fraction ionisée, hydrosoluble

Réabsorption tubulaire: actif au niv du tube proximal / passif

Fraction non ionisée liposoluble

Moléc liposoluble

Dans le sens du gradient de [C]: si [C] > dans l’urine

(pH urinaire / pKa: ac faible: si pH , fraction ionisée)

Excrétion urinaire = Filtration + Sécrétion - Réabsorption

Elimination (5)

Elimination (6)

Molécules hydrophiles: Pas modifiées par le foie

Faible liaison aux protéines plasmatiques

Majeure partie disponible pour une filtration glomérulaire

Fraction filtrée non réabsorbée au niveau tubulaire

elimination rénale rapide

Substances lipophiles Avec ou sans transformation métabolique

Fraction réabsorbée au niveau tubulaire

Elimination (7)

Elimination hépatique

= métabolisme + élimination biliaire Dépend de la capacité métabolique

Sécrétion active

Molécules de masse moléc élevée, et/ou liposolubles

Cycle entéro-hépatique

Notion de clairance hépatique Quantité de médicament arrivant à l’organe débit sanguin

Fixation aux protéines plasmatiques

Clairance intrinsèque: capacité du foie à métaboliser le médicament enzymes

Coefficient d’extraction hépatique.

Cl = Q x E (= débit sanguin x coefficient d’extraction)