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MC Verdier-Lorne
Service de Pharmacologie biologique
Faculté de Médecine année 2010-2011
Devenir du médicament = « parcours » effectué dans l’organisme par le médicament, de son administration à sa disparition.
Comment le médicament est:
Absorbé
Distribué
Métabolisé = (Bio)transformé
Eliminé
PHARMACOCINETIQUE
ABSORPTION
Différentes formes galéniques…
Voies sujettes à absorption…
système cavefoiev. porte
tu
be
dig
estif
per os
rectalev. hémorroïdale inférieure
sub-linguale
inhalation
a
o
r
t
e
cœur
poumon
sous-cutanée
intra-musculaire
transdermique
Absorption / résorption gastro-intestinale (1)
Cavité buccale Pas d’absorption: temps trop court
Sauf voie sub-linguale: permet un effet rapide
Attention aux ttt locaux: risque de passage systémique
EstomacMilieu peu favorable
Peu vascularisé
Faible surface
pH acide 1,5 à 3,5 dégradations certains mdcts
Vidange gastrique
Favorables pour certains mdcts
Absorption / résorption gastro-intestinale (2)
Duodénum/Jéjunum: pH moins acide, surface plus importante
Bile pour dissoudre les p.a
Intestin grêleTrès favorable
Surface très importante (villosités ++)
Vascularisation ++
pH 5 à 8 mdcts sous forme non ionisée
Bile ++ solubilisation des p.a
Transporteurs actifs
la majorité des mdcts per os
Biotransformations car nb enzymes, bactéries, etc…
Absorption / résorption gastro-intestinale (3)
Colon Surface plus réduite
Pour les formes à libération retardée
Rectum Surface et longueur plus faible. Captage par:
Veines hémorroïdaires inférieures + moyennes (évite foie).
Veines hémorroïdaires supérieures (puis foie!)
Limitation partielle de l’effet de premier passage hépatique
Résorption plus rapide que voie orale
Absorption / résorption gastro-intestinale (4)
Facteurs influençant l’absorption:
Le médicament Dissolution (galénique)
Excipients
Destruction pH
Absorption / résorption gastro-intestinale (4)
Facteurs influençant l’absorption:
Le patient Vidange gastrique (délai) et motilité intestinale (prolongement)
Débit sanguin
Surface d’absorption
Alimentation
Altération de la paroi intestinale
Traitements associés
Activité enzymatique des entérocytes et hépatocytes…
FORTE VARIABILITE INTER et INTRA-INDIVIDUELLE !
Nimmo et al. Br Med J 1973
Mécanismes de traversée des membranes (1)
Membrane cellulaire = double couche lipidique +
protéines insérées
Diffusion passive
Diffusion facilitée
Transport actif
Filtration
Pinocytose
ENERG
IE
Diffusion
passive Diffusion facilitée Transport actif
Canal transporteur
Molécule transportée
Bicouche
lipidique
Gradient de
concentration
ENERG
IE
Diffusion
passive Diffusion facilitée Transport actif
Canal transporteur
Molécule transportée
Bicouche
lipidique
Gradient de
concentration
Diffusion passive
Sens du gradient de concentration État d’équilibre de part et d’autre de la barrière
Pas de dépense d’énergie
Non saturable
Non spécifique
pas de compétition, pas d’inhibition
Mécanismes de traversée des membranes (2)
Dépend de
Taille (petite molécule < 500 kDa)
Lipophilie (coefficient de partage p [octanol] / [eau])
log p , lipophilie
Ionisation: pKa de la molécule, pH du milieu
pH = pKa + log [ionisé] / [ non ionisé] (Henderson-Hasselbach)
Acide faible à pH acide: non ionisé
Base faible à pH acide: ionisée
Mécanismes de traversée des membranes (3)
POUR LES MEDICAMENTS ‘’ACIDES FAIBLES’’
pH alcalin: ionisation ++
pH acide: ionisation --
POUR LES MEDICAMENTS ‘ ’BASES FAIBLES’’
pH alcalin: ionisation --
pH acide: ionisation ++
Mécanismes de traversée des membranes (4)
Mécanismes de traversée des membranes (5)
Diffusion facilitée
Sens du gradient de [c].
Plus rapide.
Avec l’aide d’un transporteur ou d’un canal
Saturable Compétition / inhibition possibles
Transport actif
Contre un gradient de [c]
Nécessite de l’énergie (ATP)
Avec l’aide d’un transporteur
Saturable
Compétition / Inhibition
Spécifique
Mécanismes de traversée des membranes (6)
membraneCompartiment 1 Compartiment 2membraneCompartiment 1 Compartiment 2
ENERG
IE
Diffusion
passive Diffusion facilitée Transport actif
Canal transporteur
Molécule transportée
Bicouche
lipidique
Gradient de
concentration
ENERG
IE
Diffusion
passive Diffusion facilitée Transport actif
Canal transporteur
Molécule transportée
Bicouche
lipidique
Gradient de
concentration
Absorption cutanée
Passage transcutané: couche cornée, étape limitante!
Diffusion à travers les kératinocytes ou à travers la masse lipidiqueentre kératinocytes.
Dépend de
- la température de la peau, son épaisseur, son intégrité, la densité des glandes sudorales…
- l’état d’hydratation
- les excipients
- la surface d’application
…
Action locale ou passage systémique (patch)
Attention en pédiatrie: absorption cutanée plus importante chez l’enfant risque de passage systémique
Autres voies
Administration parentérale extravasculaire
IM : le muscle constitue une sorte de réservoir à partir duquel le produit va diffuser dans l’organisme
SC : vitesse de diffusion plus faible ralentie par la perfusion sanguine inférieure à celle du muscle
vitesse dépend de la vascularisation au site d ’injection, volume injecté, liposolubilité, osmolarité...
Résorption pulmonaire Très vascularisée. Action locale ou systémique Dépend de la taille des particules, du débit sanguin…
Notion de biodisponibilité
Paramètres résumant l’absorption
BIODISPONIBILITE (F): fraction de la dose de
principe actif administrée qui parvient sous forme
inchangée dans la circulation générale.
2 phénomènes conjugués
- Absorption
- Effet de premier passage
Effet de premier passage (EPP)
= un médicament absorbé subit une
transformation +/- importante, avant son arrivée
dans la circulation générale.
Existe surtout au niveau
Hépatique ++
Intestinal (flore intestinale et équipement enzymatique)
Pulmonaire
Effet de premier passage (1)
Effet de premier passage hépatique
Le + souvent perte +/- importante d’activité.
Généralement diminue la biodisponibilité
effet défavorable
Médicaments liposolubles
Saturable
Variations inter-individuelles importantes
Pas tjs défavorable: prodrogues; métabolite actif
M M’
Effet de premier passage (2)
ActifInactif
ActifInactifToxique
Voie d’administration Biodisponibilité Caractéristiques
Intraveineuse 100 %T max le plus court et donc
survenue de l’effet le plus rapide
Orale< 100% et parfois
très faible
Voie la plus courante, effet variable
entre autre fonction de la
résorption digestive et de l’effet
de premier passage hépatique
Intra Musculaire ≤ 100%Voie de l’urgence, douleureuse, peu
utilisée sauf pour les formes
retard
Sous-cutanée ≤ 100%Facilité d’utilisation, intérêt
également en pédiatrie
Intra Rectale < 100%Voie de l’urgence en pédiatrie ou
voie alternative
Transdermique ≤ 100%Longue durée d’action, absence
d’effet de premier passage
Calcul de la biodisponibilitécomparaison de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations
plasmatiques en fonction du temps obtenue par la voie d’administration
considérée par rapport à l’ASC obtenue avec une administration IV.
100ASC
ASCd(% )F
iv
orale
orale dose
IV ose
Voie IVF =100%
autre voie
Cycle entéro-hépatique:
Un médicament éliminé par voie biliaire peut être à nouveau
absorbé à son arrivée dans le duodénum, pour retourner dans
la circulation générale F
Foie
M MTB
M
Bile
MTB
Intestin
Medicament M
M
M MTB
Foie
M MTB
M
Bile
MTB
Intestin
Medicament M
M
M MTB
Foie
M MTB
M
Bile
MTB
Foie
M MTB
M
Bile
MTB
Intestin
Medicament M
M
M MTB
Intestin
Medicament M
M
M MTB
0
2
4
6
8
10
12
0 200 400 600 800Temps (minutes)
Co
ncen
trati
on
(µg
/mL
)
Ex: ac. Mycophénolique: métabolisé en MPAG, éliminé par voie biliaire, se trouve hydrolysé en MPA dans le duodénum, et est réabsorbé
À retenir sur la résorptionDépend
Du médicament
forme galénique
caractéristiques physico-chimiques: taille, pKa, lipophilie
De la voie d’administration
Directe: F = 100 %, pas de phénomène d’absorption
Indirecte: passage des barrières, effet premier passage
F ≤ 100 %
(pour voie orale: pH, vidange gastrique, enzymes
intestinales et hépatiques…)
Conséquences directes sur la biodisponibilité,
donc sur l’efficacité du médicament
DISTRIBUTION
Distribution (1)
Que se passe-t-il une fois que le médicament circule dans le sang?
DISTRIBUTION: processus de répartition de la substance active dans l’ensemble des tissus et organes
Répercussions thérapeutiques
Transport sanguin: via les protéines circulantes et les hématies.
Fixation aux protéines plasmatiques:
Protéines concernées:
Albumine: la + abondante. mdcts acides
Alpha-1-glycoprotéine: la + petite. mdcts basiques
Lipoprotéines
Globulines
FU: fraction unbound = fraction libre (%)
La liaison médicament (M) – protéine (P) est réversible. (loi d’action de masse)
M + P M-P
Distribution (2)
Distribution (3)
Fixation aux protéines plasmatiques caractérisée par:
L’affinité: importance et solidité de la liaison prot/mdct
La quantité de protéines disponibles
Si l’équilibre change (hypoprotéinémie), conséquences pharmacologiques: augmentation fraction libre, donc augmentation forme active.
Pourcentage fixé de 0 (paracétamol) à >95% (97% AVK).
Forme libre = forme pharmacologiquement active
= forme métabolisée
= forme éliminée
Distribution (4)
Forme libre Forme liée
Non saturable Saturable
Active Non active
Diffusible Non Diffusible
En équilibre permanent avec la
forme liée
En équilibre permanent avec la
fraction libre
Métabolisable et éliminable Non éliminable
Distribution (5)
Diffusion tissulaire :
Dépend de:
La fixation aux protéines tissulaires: affinité, nb d’accepteurs
Les caractéristiques de la molécule (pKa, ionisation, taille, lipophilie)
Irrigation des organes (facilite l’atteinte de l’organe cible)
++ foie, cœur, rein, cerveau…
-- os, peau, graisses…
Modes de passage:
Diffusion: pour molécules liposolubles
Transport passif: dans le sens du gradient
Transport actif: via transporteurs, contre le gradient de conc.(ε)
Transporteurs jouant un rôle d’efflux: limite la diffusion
du médicament au niveau de sa cible (P-gp)
BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI :
Forte affinité pour les tissus
Forte proportion de forme non ionisée
Liposolubilité élevée
Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés
Absence de transporteurs d’efflux
Distribution (6)
Distribution (7)
Paramètre résumant la distribution =
VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)
= volume nécessaire pour que la concentration du
médicament soit équivalente à la concentration
plasmatique.
Quantité de médicament administrée [mg]
Concentration plasmatique [mg/L]
Si forte fixation tissulaire: faible concentration plasmatique: Vd important. = Digoxine (400L)
Si faible fixation tissulaire: concentration plasmatique
élevée. Vd faible = ibuprofene (7 L)
Distribution (8)
Cas particuliers
Diffusion au niveau du SNC: barrière hémato-encéphalique
Maladie de Parkinson: traitement par lévodopa: passe la BHE. Se
transforme en dopamine effets indésirables périphériques.
Distribution (9)
Barrière materno-fœtale
Endothélium capillaire mince; jonctions serrées dans
capillaires placentaires diffusion passive.
Médicaments utiles pour le fœtus : traiter la mère pour
traiter l’enfant: ATB, corticoïdes, digoxine
Médicaments tératogènes: thalidomide, lithium,
antiepileptiques, anticoagulants oraux…
Alcool
Cocaine
Distribution (10)
Stockage dans les tissus
Tetracyclines stockées dans os et dents. Chélateurs
de Ca2+ altération formation des dents.
Hétérosides cardiotoniques et tissu cardiaque.
A retenir sur la distribution
1) TRANSPORT SANGUINLiaison aux protéines plasmatiques: albumine, α1-
glycoprotéine, lipoprotéine
Équilibre forme libre active / forme liée
2) DIFFUSION TISSULAIRE Fixation protéique
Irrigation des tissus
Phénomènes de « barrières »
Phénomènes de stockage
3) VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)= volume fictif représentant la capacité de diffusion dans les tissus
(= Q / [C]plasma)
BIOTRANSFORMATION
=
METABOLISME
Biotransformation (1)
Que devient le médicament une fois qu’il a
agit?Il va être dégradé avant d’être éliminé.
Médicament Métabolite(s)
Objectif: faciliter l’élimination
conjugaison
Biotransformation (2)
Intérêt:
-Composés plus hydrophiles
-Éliminés par voie urinaire
-De demi-vie souvent plus courte.
Très lipophile lipophile polaire hydrophile
Accumulation dans les graisses
Elimination
urinaire
Biotransformation (3)
Rôle du foie: équipement enzymatique permettant la détoxification.
Biotransformation (4)
Métabolisme de phase I: Oxydation, réduction,
hydrolyse
Modifier, ajouter des groupes fonctionnels.
Groupe d’enzymes +++: CYTOCHROMES: action
monoxygénase
Biotransformation (5): phase I
Les cytochromes P450 (CYP) Ds nbx tissus, surtout Foie, Intestin (RE, mitochondrie).
Groupe d’iso-enzymes (3 familles, puis sous-familles,
puis gène (ex: CYP 3A5*1)
1 médicament: 1 ou +ieurs CYP
1 CYP: nombreux médicaments.
Médicaments substrats peuvent être
Inducteurs: augmentation de l’activité du CYP: métabolisme
délai d’apparition de l’effet de qqs jours
Inhibiteurs: diminue l’activité du CYP: métabolisme
effet immédiat
Biotransformation (6): phase I
effets des inhibiteurs
Tipranavir / Ritonavir
Tacrolimus / Ritonavir
Biotransformation (7): phase Ieffet des inducteurs
Digoxine par voie orale
: seule
: avec rifampicine
Diminution ++ de l’AUC
Passage par le foie
induction des CYP par
la rifampicine
AUC identique:
Pas de passage par le
foie pas d’effet de
l’induction des CYP par
la rifampicine
Digoxine par voie IV
: seule
: avec rifampicine
Attention aux associations de médicaments!
Biotransformation (8): phase II
Métabolisme de phase II: conjugaisons
Liaison covalente entre la molécule et une molécule
endogène
Glucuronoconjugaison ++
Sulfoconjugaison
Conjugaison au glutathion
Acétylation…
= liaison de groupements polaires molécule plus
hydrophile, généralement peu active.
Biotransformation (9): facteurs de variabilité
Facteurs de variabilité:
Physio-pathologiques: âge, insuffisance hépatique…
Interactions médicamenteuses: bénéfice possible, risque important (AVK et risque hémorragique)
Polymorphismes: variabilité génétique de l’activité des
enzymes du métabolisme
Isoniazide:concentrations du
métabolite en fonction du temps, chez
des acétyleurs lents et acétyleurs
rapides:
Biotransformation (12)
Conséquences du métabolisme
Drogue Métabolite Exemple
Active Inactif Paracétamol (à dose
thérapeutique)
Active Actif Cyclophosphamide,
benzodiazépines…
Inactif Actif Levo-DOPA
Actif Toxique isoniazide
Durée d’effet prolongée
ELIMINATION
Elimination (1)
Elimination = fait de plusieurs mécanismes
Excrétion par voie urinaire et/ou biliaire
Biotransformation
Clairance totale = Clairance rénale + clairance extra-rénale
Elimination (2)
Notion de clairance
= capacité de l’organisme à épurer la molécule après avoir atteint la circulation générale.
clairance plasmatique Volume de plasma épuré par unité de temps.
Clairance totale = somme des clairances d’organe
Elimination (3)
Clairance rénale.
Clairance = débit sanguin x coefficient d’extraction rénale
C = concentration plasmatique
Elimination (4)
Elimination rénale: même principe que pour les autres substances de l’organisme.
Mdct éliminé sous forme active ou non?
Mécanismes:
Filtration glomérulaire: diffusion passive.
Ultrafiltration plasmatique au travers capillaire glomérulaire
Forme libre uniquement
Taille des molécules < albumine
Débit glomérulaire (clairance créat)
Sécrétion tubulaire: actif
via transporteur (saturation, compétition, inhibition)
Fraction ionisée, hydrosoluble
Réabsorption tubulaire: actif au niv du tube proximal / passif
Fraction non ionisée liposoluble
Moléc liposoluble
Dans le sens du gradient de [C]: si [C] > dans l’urine
(pH urinaire / pKa: ac faible: si pH , fraction ionisée)
Excrétion urinaire = Filtration + Sécrétion - Réabsorption
Elimination (5)
Elimination (6)
Molécules hydrophiles: Pas modifiées par le foie
Faible liaison aux protéines plasmatiques
Majeure partie disponible pour une filtration glomérulaire
Fraction filtrée non réabsorbée au niveau tubulaire
elimination rénale rapide
Substances lipophiles Avec ou sans transformation métabolique
Fraction réabsorbée au niveau tubulaire
Elimination (7)
Elimination hépatique
= métabolisme + élimination biliaire Dépend de la capacité métabolique
Sécrétion active
Molécules de masse moléc élevée, et/ou liposolubles
Cycle entéro-hépatique
Notion de clairance hépatique Quantité de médicament arrivant à l’organe débit sanguin
Fixation aux protéines plasmatiques
Clairance intrinsèque: capacité du foie à métaboliser le médicament enzymes
Coefficient d’extraction hépatique.
Cl = Q x E (= débit sanguin x coefficient d’extraction)