La Chirurgie des Tumeurs du Foie Des nouvelles approches pour de nouvelles

possibilités de guérison ?

Vincent Donckier

Chirurgie Hépato-Biliaire,

Institut Jules Bordet, Centre de Chirurgie Hépato-Biliaire de l’ULB

Université Libre de Bruxelles

Chirurgie du foie, chirurgie hépato-biliaire (CHB) en 2016: Domaines d’intérêt

I. Tumeurs malignes

Tumeurs primitives : Métastases :

- Carcinome Hépato-cellulaire - Cancer colo-rectal

- Cholangiocarcinome intra-hépatique - Cancer du sein

- Cholangiocarcinome extra-hépatique - Autres …

II. Tumeurs bénignes

- Adénome, …

III. Transplantation hépatique

Carcinome Hépato-Cellulaire (CHC)

• Tumeur hépatique primitive la plus fréquente

• 2ème cause décès < cancer dans le monde

• 800.000 nouveaux cas/an

• Index de mortalité ↑↑

• Dans >90% des cas; secondaire à une cirrhose (HBV, HCV, alcool …) El Serag. Gastroenterology 2007

Carcinome hépato-cellulaire (CHC) et cirrhose: Une double pathologie

La cirrhose est une condition précancéreuse : Destruction/régénération hépatocytes → nodules

régénération → early HCC → HCC → HCC indifférencié

Le problème de la cirrhose

• Insuffisance hépatocellulaire

• Hypertension portale

→ Troubles de la coagulation

→ Difficultés techniques de la chirurgie

→ Morbidité et Mortalité opératoires

Le Cancer Colo-Rectal

www.registreducancer.com

En Belgique : 10.000 nouveaux cas/an 50% de mortalité 50% des métastases hépatiques (MHCCR) MHCCR = 1ère cause de mortalité

dans ces 2 pathologies, la chirurgie est le seul traitement potentiellement curatif

Carcinome Hépato-Cellulaire (CHC):

Pour patients sélectionnés :

• Survie à 5 ans après chirurgie radicale (R0): 25-55%

• Survie sans récidive à 5 ans <40%

Surgical resection for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients

Median survival in untreated patients <18 months Surgery for tumor < 5 cm 5-Y OS: 57% 5-Y DFS: 32%

Kluger. J Hepatol 2015

Repeated resection at recurrence

Second hepatic resection for recurrent HCC in a western series :

Roayaie et al. J Hepatol 2011

Mean time to re-resection: 2 years 5-Y OS: 67%

5-Y OS ranges from 22 to 84% Kubo. W J Surg 2009, Tralhao. Eur J Surg Oncol 2007, Sun. Res Clin Oncol 2005, Minigawa. Ann Surg 2003, Adam. 2002, Hu. Surgery. 1996

Pas de traitement systémique réellement efficace:

Seul médicament validé, Sorafenib (inhibiteur tyrosine kinase) a un impact minimal sur survie

Llovet JM et al. N Engl J Med 2008

dans ces 2 pathologies, la chirurgie est le seul traitement potentiellement curatif

Métastases Hépatiques d’origine colo-rectales (MHCCR):

• Survie à 5 ans après chirurgie radicale (R0): 30-60%

• Guérison, survie sans récidive >10 ans: 20-35%

James S. Tomlinson et al. JCO 2007;25:4575-4580

Le CCR peut être guéri au stade métastatique Possibilités de guérison après chirurgie

des MH de CCR

Guérison définie par une survie sans récidive> 10 ans Guérison : 20-35%

La chirurgie est un traitement potentiellement curatif des MHCCR

Analyse rétrospective : Survie des patients opérés et réséqués versus patients opérés et non réséqués (indépendamment des traitements systémiques) Guérison : 25% LiverMet Survey (n= 13893) https://livermetsurvey.org

Années après 1ère résection chirurgicale

Surv

ie g

lob

ale

(%)

Résultats actuels de la Chimiothérapie pour MHCCR

Loupakis F et al. N Engl J Med 2014;371:1609-1618

Médiane de survie : 30 mois Loupakis. N Engl J Med 2014

Survies>5 ans restent exceptionnelles Ferrato. Clin colorectal cancer 2011 Kopetz. J Clin Oncol 2009 Dy GK. Clin Colorectal Cancer 2009

artère hépatique

veine porte voie biliaire

Le foie: Anatomie et physiologie Vascularisation

Le foie est un organe très vascularisé (1500 cc/min) Double perfusion: Veine porte (2/3) et artère hépatique (1/3)

artère hépatique

veine porte voie biliaire

Le foie: Anatomie et physiologie Drainage sanguin

Drainage par les veines sus-hépatiques → veine cave → cœur

artère hépatique

veine porte voie biliaire

Le foie: Anatomie et physiologie Drainage biliaire

L’anatomie défini 8 segments indépendants

Résections chirurgicales hépatiques doivent respecter l’anatomie Ne pas laisser des segments ou secteurs hépatiques non drainés (veines sus H et voies biliaires) ou non perfusés (veine porte et artère)

artère hépatique

veine porte voie biliaire

Le foie: Anatomie et physiologie Fonctions

– Synthèse protéines: Albumine et facteurs de coagulation

– Néoglucogénèse

– Absorption des graisses (cycle entéro-hépatique)

– Détoxification de l’azote (cycle de l’urée)

– Régulation du PH

– …

Organe vital :

Résections chirurgicales hépatiques doivent préserver une masse de tissu hépatique minimale nécessaire

• rapport foie résiduel/foie total

• rapport foie résiduel/poids corporel

Spécificité de la réponse immune dans le foie Double vascularisation & Débit sanguin +++

Rôle de barrière : organisme >< tractus digestif:

Exposition, flore microbienne, pathogènes ….

Fonction tolérogène pour prévenir effets indésirables liés à l’exposition aux antigènes absorbés

Cellules hépatiques non parenchymateuses

• Cellules sinusoïdales hépatiques (LSECs)

• Cellules stellées (SC)

• Cellules de Kupffer (MDSC I et II)

• Cellule dendritiques (DC)

• LSEC, SC, Kupffer, DC: Fonction APC

→ Induction tolérance

Les tumeurs cancéreuses du foie

• Tenant compte de ses caractéristiques anatomiques, physiologiques et immunologiques, le foie est fréquemment le siège de tumeurs cancéreuses

• La chirurgie est le seul traitement potentiellement curatifs des tumeurs cancéreuses du foie

• La résection chirurgicales est le 1er objectif de la prise en charge thérapeutique

• La définition de la résécabilité est un point essentiel dans l’établissement du traitement

La chirurgie des tumeurs hépatiques

• Dans la chirurgie du cancer, bénéfice chirurgical uniquement si résection radicale (R0), marges saines microscopiquement

• La définition de la résécabilité des tumeur hépatique :

– Marges saines (R0)

– Parenchyme résiduel fonctionnel suffisant

– Parenchyme résiduel perfusé et drainé

la définition de la résécabilité peut être simple

la définition de la résécabilité peut être complexe

CHB en 2016: Evolutions chirurgicales

Progrès techniques

• Imagerie morphologique

• Imagerie métabolique

• Expertise chirurgicale

• Techniques chirurgicales

• Matériel chirurgical

• Anesthésie

• Réanimation

Augmentation des indications de résection

• Meilleure identification des indications

• Collaboration pluridisciplinaire

• Chirurgie occupant une place centrale comme option (potentiellement) curative

Chirurgie en plusieurs temps Embolisation portale ALPPS Destruction par Radiofréquence CHB laparoscopique …

L’amélioration des techniques chirurgicales permet d’étendre les limites de résécabilité

Définition de la résécabilité

• Résection R0 préservant suffisamment de parenchyme fonctionnel, perfusé et drainé

vol. hépatique résiduel/vol. hépatique total ≥30%

vol. hépatique résiduel/poids corporel ≥0.5

(S. Truant J Anm Coll Surg 2007)

65%

35%

Foie D Foie G

Extension des limites de résécabilité des tumeurs hépatiques intégration de la chirurgie dans une approche multimodale

- chimiothérapie -

MH synchrones irrésécables (volume lobe G)

→ 6 cures de Folfox → MH résécables (Hépatectomie D)

Chimiothérapie préopératoire de conversion: tumeur irrésécable → résection R0

le foie est un organe capable de régénérer

1 2

Extension des limites de résécabilité des tumeurs hépatiques nécessité d’intégrer la capacité de régénération du foie

La capacité de régénération hépatique peut être stimulée : technique d’embolisation portale

Foie G :

280 cc

Foie G :

560 cc

Embolisation des segments hépatiques devant être réséqués et induction d’une hypertrophie compensatrice du futur foie résiduel

Homme 70 ans 1m75, 80 kg

RLV/TLV: 23% RLV/BW: 0.35

RLV/TLV: 46% RLV/BW: 0.7

Right Portal Vein Ligation Combined With In Situ Splitting (ALPPS procedure)

Split in situ (section portale) Régénération rapide du foie G (1 semaine) Accélération / Rescue

pré-op 10 jours

Schnitzbauer. Annals of Surgery 2012

Destruction tumorale sélective par Radiofréquence

Destruction tumorale sélective par Radiofréquence

application sous contrôle par imagerie

abord percutané - coelioscopique - chirurgie ouverte

Traitement multidisciplinaire des tumeurs hépatiques

Résécable initialement ?

OUI NON

Chirurgie Potentiellement résécable ?

OUI NON

chimio, chirurgie en plusieurs temps, PVE, RF …

Chirurgie Traitement palliatif

Chirurgie des MHCCR initialement non résécables

https://livermetsurvey.org

Chirurgie des tumeurs hépatiques la nécessité d’une prise en charge

multidisciplinaire

Importance essentielle de l’évaluation initiale, qui doit intégrer

toutes les spécialités, toutes les options :

résécable potentiellement jamais résécable résécable

→ Ne pas manquer opportunité curative

→ Eviter les traitement pré-opératoires inutiles

→ Éviter les chirurgies inutiles

… Subjectivity of RESECTABILITY

CELIM phase 2 trial an open, multicentre randomized phase 2 study

Considerable inter-individual variation in the decision-making process of resectability by surgeons

Baseline After chemotherapy

Folprecht et al. Lancet Oncol 2010;11:38

• Patients considered resectable : 55 -78 % • Patients considered unresectable : 20 – 48 % •Identical votes in 64.5 % • Critical disagreement : 6.8%

La nécessité d’une prise en charge spécialisée

s’arrêter ici ?

Chirurgie des tumeurs hépatiques: Les limites actuelles

• La majorité des patients ne sont pas guéris

• Certains patients sont exposés à une chirurgie inutile

• Le taux de complication de la chirurgie hépatique reste élevé

• Les progrès techniques chirurgicaux élargissent les critères de résécabilité mais augmentent le risque d’une chirurgie futile d’un point de vue oncologique

Analyse des résultats de la chirurgie

MHCCR CHC

L’importance de ne pas nuire

primum non nocere

Woman, 62 years-old

T3N1 left colon, synchronous CRLM (12). First step colectomy (symptoms)

Perioperative chemotherapy (response + RECIST) – TSR + right PVE, multiple wedges resection (R0)

Liver recurrence at 3 months

le risque de futilité oncologique

Identifier les facteurs de risques de récidive précoce: Sélection des patients qui ne bénéficieraient pas d’un traitement chirurgical

résécabilité technique ≠ résécabilité oncologique

la résécabilité chirurgicale peut être indépendante de la biologie tumorale

Résécabilité technique (chirurgicale) versus résécabilité oncologique

Résécabilité Chirurgicale

• Localisation des tumeurs

• Taille et nombre des tumeurs

• Volume foie fonctionnel résiduel

Progrès chirurgicaux:

• Chirurgie en plusieurs temps

• Embolisation portale

• ALPPS

• RF …

Résécabilité oncologique

• Biologie tumorale

• Génétique

• Sensibilité aux traitements

• Besoins de nouveaux marqueurs

CRS (Fong. Sloan Kettering score) ‒ N+ primitive tumor ‒ Synchronous ‒ Multiple ‒ >50 mm ‒ CEA> 200 ng/ml

Instant photography of the disease

Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer:

Analysis of 1001 consecutive cases.

Fong. Ann Surg 1999

→ No benefit of surgery in some cases

→ early relapsers

Oncological futility of surgery ?

0 7 14 21 28 35

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

(p)

de s

urv

ie s

ans r

écid

ive

mois après résection

CRS

0

0

0

0

Predictive factors for tumor recurrence after surgery for CRLM : Significant predictive factors in multivariate Analysis. Erasme series, first hepatectomy for CRLM 2004-2007 (n=61) 100% recurrences within 1-year po in patients with CRS of 3 and 4 P<0.001 Valerio Lucidi. BWS 2009

The identification of early relapsers Early recurrence (<6 months after first resection)

as a marker of agressive tumor biology

Vigano. Ann Surg Oncol 2014

Parameter Predictive value for early recurrence in

multivariate analysis

T0-T2 vs T3-4 +

>3 metastases +

Associated RF +

Surgical margin 0 mm +

CPR +

N+, synchronous, LM size, CEA, type of chemo

-

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 >24

Time distribution of Tumor Recurrence after First Hepatectomy for CRLM (n=203)

nu

mb

er

of

recu

rre

nce

post-hepatectomy months

critical time point impact on OS preoperative predictive factors

V Lucidi. PhD thesis 2015-2016

Meta-analysis (C.D. Mann et al, HPB 2010)

24 609 patients (CRLM, HCC, IHCC)

Median mortality: 3.7% (high variability : 0-12%)

Median morbidity: 36% (12.5-66%)

Literature vs population data (Asiyanbola. J Gastrointest Surg 2008)

Literature (n=7073): mortality 3.6%

Population-based data (n=11429): mortality 5.6% (1.6X)

Dimik. Arch Surg 2003, Dixon. J Surg Oncol 2007, Alfieri. Dig Liver Dis 2001, Jarnagin. Ann Surg 2002, Bolder. Liver Transplant Surg 1999, Kondo. World J Surg 2003, Redaelli. Ann Surg 2002, Lai. Ann Surg 1995, Gerhards. Surgery 2000, Fong. Br J Surg 1997, Poon. Ann Surg 2004, Melendez. JACS 2001, Tang. Hepatogastroenterol 2007, Virani JACS 2007, Ohwada. Br J Surg 2006

Limites de la chirurgie des tumeurs hépatiques: la morbidité et la mortalité opératoires

Chirurgie des tumeurs hépatiques: Les réponses face aux limites actuelles

Les collaborations

↕

La recherche

L’importance des collaborations 1) Les collaborations pluridisciplinaires

I. Diagnostic Staging Biologie tumorale Génétique … II. Opérabilité, résécabilité III. Traitements pré-op Chimiothérapie Radiothérapie Radio-embolisation Chimio-embolisation …

Chirurgie spécialisée

+ RT intra-op. CT intra-op.

…

Traitements post-op Chimiothérapie Radiothérapie Radio-embolisation Chimio-embolisation … Suivi Re-discussion du plan thérapeutique

Concertation pluri-disciplinaire, dialogue avec le patient

Patient

Plan thérapeutique concerté Adaptation du plan

L’intégration de la CHB au sein d’une prise en charge pluridisciplinaire Population à risque → Dépistage et suivi

↓

Diagnostic

↓

Staging

↓

Stratégie thérapeutique

↓

Traitements néo-adjuvants: downstaging, downsizing, prévention des récidives

↓

Chirurgie

↓

Traitements adjuvants: prévention des récidives

↓

Suivi

Information des patients Campagnes dépistage

Médecins traitants Hépato-Gastro-Entérologues

Oncologues Chirurgiens Radiologues Nucléaristes

Radiothérapeutes Anesthésistes Réanimateurs Pathologistes

Psychiatres Équipes infirmières

Psychologues Généticiens

….

Collaborations pluridisciplinaires et traitement individualisé

Collaborations pluridisciplinaires Caractérisation de la

pathologie Identification des facteurs

pronostiques et des facteurs de risque individuels

↓ Plan thérapeutique

individualisé

Patient

• Regroupement des cas: réseau, centre de référence, communications et collaborations

• Partage des expertises

• Augmentation du volume d’activité global

• Augmentation des performances, cliniques et scientifiques

• Centres du cancer, projets ULB: CHUB, PHUB

• Projets ministériels (KC)

L’importance des collaborations 2) Les collaborations inter-hospitalières

• Inauguré en janvier 2014, sous la coupole de l’ULB, 4 hôpitaux fondateurs: Institut Jules Bordet, Hôpital Erasme, CHU Saint Pierre, CHU Brugmann

Objectifs principaux:

• Mettre en commun les expériences et expertises en CHB des différents centres

• Entraide chirurgicale

• Mutualisation des moyens spécifiques

• Augmenter la population globale

• Promouvoir la recherche, clinique et translationnelle

Centre de Chirurgie Hépato-Biliaire de l’ULB CCHB-ULB

cchb.ulb

CUB Erasme

CHU St Pierre

IJ Bordet

CHU Tivoli

CHU Brugmann

RHMS Baudour

IRIS Bracops – Ixelles - Molière

A. Paré Mons CHU Charleroi RHMS Ath CHR Val de

Sambre

Chirurgie HB E Capelluto, HIS, Bruxelles F Charara, CHU Tivoli, La Louvière G Dapri, CHU St Pierre, Bruxelles M Dika, HIS, Bruxelles V Donckier, Erasme, I J Bordet CHU St Pierre, Bruxelles E Guerin, CHU Charleroi JJ Houben, Chirec, Bruxelles G Katsanos, Erasme, Bruxelles K Kothonidis, CHR Val de Sambre, Auvelais E Lebrun, CHU A Paré, Mons V Lucidi, Erasme, Bruxelles F Mbotti, CHU Brugmann, Bruxelles N Pelgrims, RHMS, Baudour P Philippart, RHMS, Ath, A Tabech, HIS, Bruxelles

Radiologie M Bali, Erasme, Bruxelles

Oncologie A Hendlisz, I J Bordet, Bruxelles G Verset, Erasme, Bruxelles

Hépatologie T Sersté, CHU St Pierre, Bruxelles

21 médecins 14 hôpitaux

CCHB-ULB 2014-2015: Activités chirurgicales 2014 2015

N N

Patients 197 233

Age (moyenne, écart) 62.1 (16-88) 62 (26-83)

Homme/Femme 111/86 126/107

Indications (hors transplantation)

Pathologies malignes/bénignes

Pathologies malignes :

Métastases hépatiques colo-rectales

Métastases hépatiques cancer du sein

Métastases autres

Carcinome hépato-cellulaire

Cholangiocarcinome intra-hépatique

Tumeur de Klatskin

Autres

Pathologies bénignes :

Pathologies biliaires

Adénomes

Autres

Transplantation hépatiques

168

137/31

70

6

8

38

4

3

8

9

7

15

29

193

174/19

92

7

18

46

6

3

2

12

2

5

40

Activités chirurgicales: Indications 2014-2015

0

50

100

150

200

250

N total hors TH malin bénin MHCCR CHC TH

2014 2015

197/233

168/193 137/174

31/19

70/92

38/46 29/40

Développer de nouvelles approches:

• Pour améliorer l’efficacité de la chirurgie

• Pour réduire le traumatisme chirurgical

L’importance de la recherche 1) La recherche clinique

Nouvelles approches thérapeutiques multimodales chirurgie et radio-embolisation

Prédiction et suivi de l’efficacité thérapeutique

Chirurgie ciblée sur la portion résistante de la tumeur

Pr P. Flamen Service Médecine Nucléaire Institut Jules Bordet

• Conversion to resectability by SIRT when unresectability is related to tumor size rather than to number and distribution

SIRT for tumor downsizing and conversion to resectability in unresectable chemorefractory

liver metastases

59-Y old woman, central CRC, 10 cycles of Folfox, 10 weeks post-SIRT

Combinaison RE et embolisation portale

‒ Homme de 62 ans

‒ Cirrhose d’origine alcolique

‒ Carcinome hépatocellulaire 17 cm, S8

‒ Pas de métastase

Bouazza. W J Gastroenterol 2015

Bouazza. W J Gastroenterol 2015

Treatment plan

1. SIRT

2. Right PVE (10 weeks)

3. Extended right hepatectomy (20 weeks)

Bouazza. W J Gastroenterol 2015

Y90 PET-CT 12 hours after TARE. Upper row: CT scan without contrast. Middle row: Y90 emission PET images showing high and selective accumulation of Y90-microspheres in the tumor site. Lower row: fused Y90 PET-CT

I II III

IV

Major response 70% tumor cell necrosis Cellular infiltrate

RLV/TLV-tumor: 30%:

RLV/TLV-tumor: 37%:

CHB laparoscopique en 2016

Nguyen. Ann Surg 2009, Rao. Am J Surg 2012, Buell. Ann Surg 2009, Soubrane. HPB 2013

Pro Con

Faisabilité Apprentissage

Réduction morbidité/mortalité (patients cirrhotiques)

Matériel

Réduction séjour hospitalier

Exploration - staging

Revalidation Plan de section

Réduction coûts

Résultats oncologiques identiques

CHB laparoscopique en 2016: SILS ?

Faisable dans des cas très sélectionnés

Initial experience in single incision laparoscopic liver resection. G Dapri, L Dimarco, GB Cadière, V Donckier. HPB Surg 2012 Single-access transumbilical laparoscopic unroofing of a giant hepatic cyst using reusable instruments. G Dapri, M Barabino, P Carnevalli, I Surdeanu, J Himpens, GB Cadière, V Donckier. JSLS 2012

• Mieux comprendre la biologie des tumeurs

• Déterminer les marqueurs permettant de caractériser les tumeurs individuellement

• Individualiser les traitements

• Développer de nouveau traitements

• Développer de nouvelles approches combinées

L’importance de la recherche 2) La recherche translationnelle

Combinaison thérapeutique: Le nouveau concept de chirurgie adjuvante, ciblée sur portion résistante

Combinaison thérapeutique: RE + chirurgie adjuvante

Nécessité de développer des nouveaux outils : 1) Évaluer précisément la réponse - imagerie conventionnelle - imagerie métabolique 2) Ciblage des traitements

IRI

LR TUMOR

? ?

?

Inflammatory cascade

CCHB: la recherche translationnelle

Desi Germanova Mandataire Fonds Erasme 2013-2014 Promoteurs: V. Flamand & V. Donckier

• La chirurgie reste le seul traitement potentiellement curatif des tumeurs cancéreuses du foie

• La chirurgie hépatique a fait des progrès considérables au cours des 20 dernières années

→ Augmentation des possibilités de résection

→ Amélioration des résultats

Mais, il reste des progrès à faire :

• Améliorer l’efficacité

• Diminuer les actes inutiles (= NE PAS NUIRE)

La Chirurgie des Tumeurs du Foie Des nouvelles approches pour de nouvelles

possibilités de guérison ?

Collaborations Pluridisciplinarité

Right Portal Vein Ligation Combined With In Situ Splitting (ALPPS procedure)

CCHB-ULB: 7 cas Perioperative risk of associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy (ALPPS). S Truant, O Scatton, S Dormak, V Lucidi, A Laurent, R Gauzolini, C Castro Benitez, A Pequignot, V Donckier, C Lim, ML Blanleuil, R Brustia, YP Le Treut, J Belghiti,

D Azoulay, JM Regimbeau, O Soubrane, O Farges, R Adam, FR Pruvot. Eur J Surg Oncol 2015 Early survival and safety of ALPPS: First report of the International ALPPS Registry. Schadde E, Ardiles V,

Robles-Campos R, Malago M, Machado M, Hernandez-Alejandro R, Soubrane O, Schnitzbauer AA, Raptis D, Tschuor C, Petrowsky H, De Santibanes E, Clavien PA; ALPPS Registry Group, Abdalla E, Adam R, Alden D, Aldrighetti LA, de Paz EA, Balzan S, Barkun J, Björnsson B, Castro-Benitez C, Chapman WC, Chardarov N, Chaychenko D, Cherqui D, Corradetti L, Croome K, Cugat E, Dong J, Donckier V, Doussot A, Enne M, Figueras J.

Ann Surg 2014