Post on 24-Jul-2020
Indications pour hépatopathies virales B et C
Audrey COILLY Centre Hépato-Biliaire
Unité de Recherche Inserm-Paris Sud UMR-S 1193 DHU Hépatinov, RHU Ilite
Université Paris Sud Hôpital Paul Brousse Villejuif
ACTIVITÉ DE TH EN FRANCE
http://www.agence-biomedecine.fr
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Année de greffe
To
tal
gre
ffe
Évolution du nombre de greffe au cours des dernières années,
toutes indications confondues
Agence de la Biomédecine
Évolution entre 2005 et 2014 43 % des candidats étaient en CIT le 01/01/2015
Greffe + 46 % Total candidats + 80 %
Au 1er janvier de l’année : de 486 en 2006 à 1296 en 2015 (+166 %)
2,4 CANDIDATS / GREFFON
1. Quelle est l'épidémiologie des transplantations hépatiques réalisées pour hépatites virales B et C?
Alcool : 40 à 45% de l’activité de TH
Cirrhose virale C : 20%
Cirrhose virale B : <10%
Syndrome métabolique : ?
Maladies auto-immunes et
cholestatiques : 10%
INDICATIONS
L’alcool est la première cause de maladie
CHC > Cirrhose décompensée B
Evolution décalée mais similaire en Europe et en France
Kim et al. Gastroenterology. 2009; 137(5): 1680-6.
ESLD : end-stage liver disease
Inci
den
ce a
just
ée Cirrhose
CHC
ESLD
Cirrhose
CHC
ESLD
Années
CHC > Cirrhose décompensée C
Evolution décalée mais similaire en Europe et en France
Kim et al. Gastroenterology. 2009; 137(5): 1680-6.
ESLD : end-stage liver disease
Inci
den
ce a
just
ée Cirrhose
CHC
ESLD
Années
Influence des AVD sur l’activité de TH en France
C. Antoine, CO-024
• Influence déjà très positive: guérison avant et après TH, retrait de liste,…
• But: Etude de registre (ABM), 5580 candidats à la TH entre 2000 et 2016 – Evaluer la cinétique évolutive d’indication de TH au cours du temps
-30%
Influence des AVD sur l’activité de TH en France
C. Antoine, CO-024
• Influence déjà très positive: guérison avant et après TH, retrait de liste,…
• But: Etude de registre (ABM), 5580 candidats à la TH entre 2000 et 2016 – Evaluer la cinétique évolutive d’indication de TH au cours du temps
– Evaluer le devenir en liste d’attente
Diminution des patients sur liste aux USA
Flemming, JA. Hepatology. 2017
Scientific Registry of Transplant Recipients database from 2003 to 2015 47,591 adults wait-listed
1. Indiquer la transplantation hépatique en cas d'hépatite fulminante, de cirrhose décompensée et/ou de carcinome hépato-cellulaire chez les patients ayant une hépatite virale B ou C selon les critères habituels, et ce quelque soit le statut virologique.
Recommandations
2. Comment optimiser la prise en charge des patients transplantés pour hépatite virale B ?
Meilleurs résultats en terme de survie
Burra J Hepatol 2013
Récidive après transplantation
Facteurs de risque de récidive
Faible risque Haut risque
Coinfection Delta Co-infection HIV/immunosuppression
Charge virale indétectable à la TH Charge virale > 5log
Hépatite fulminante Mutation de résistance aux analogues
Compliance au traitement
Récidive de CHC
Pourcentage de récidive selon la prophylaxie
36
33
18
6
0%
10%
20%
30%
40%
Tau
x d
e r
écid
ive
Lamivudine (mono)
HBIG Faible dose
HBIG Forte dose
Nucs + HBIG
36 33
18
<5
Seehofer D, Berg T. Transplantation. 2005
Status AgHBs+ et ADN- AgHBs+ et ADN+ (<104 copies/ml)
AgHBs+ et ADN+ (>104 copies/ml)
Pré-TH Pas de traitement antiviral
Traitement antiviral
Traitement antiviral
> 4 semaines VHB <104
copies/ml)
10 000UI Ig anti-HBs IV Peropératoire
Première semaine post-TH
10 000UI/Jour Ig anti-HBs IV
Post-TH
Ig anti-HBs IV ou IM pour maintenir un titrage
anti-HBs > 100-150 UI/l
+ Antiviraux de seconde
génération
Ig anti-HBs IV ou IM pour maintenir un titrage
anti-HBs 500 UI/l la première année
+ Antiviraux de seconde
génération Coilly A, De Martin, EMC 2014
Avantage aux analogues de 2e génération
Cholongitas E AJT 2013
Pas de difference ETV vs TDF
Arrêt HBIG au bout de 1 mois
Buti. J hepatol 2003 Buti. Transplantation 2007
Actualisé: 15% de récidive HBIG+LAM et 11% LAM seule.
Entécavir en monoprophylaxie
362 patients Mediane de suivi 53 mois A 3 ans: -Pas de récidive ETV -17% LAM -7% LAM+ADF
Fung J. Am J Gastro. 2013
Prévention de la récidive de l’hépatite B
Pas un vrai problème?
Peu de données solides avec les analogues de nouvelles générations
Prise en charge hétérogène – Faible nombre de patients
Arrêt HBIG • Oui: faible risque de récidive, à distance de la TH -> réduction coût
• Mais poursuite de l’analogue
Analogues de seconde génération
Recommandations
2. Traiter systématiquement par AVD les patients ayant une hépatite B chronique en attente de TH, quelque soit la charge virale.
3. Traiter systématiquement par AVD les patients ayant une réactivation virale B pour permettre une réponse clinico-biologique et éviter la TH et/ou une réponse virologique. Cette dernière ne doit pas faire retarder la TH.
4. Envisager sans délai la TH pour hépatite virale B fulminante, quelque soit la charge virale.
5. Toujours prévenir la récidive de l’hépatite B après la TH par une association d’AVD et d’HBIG, dont la durée d’administration et la concentration cible peuvent être variables en fonction de l’indication de TH.
Donneurs anti-HBc+: ne sont plus dérogatoires
Source importante de greffons: représentent environ 7% des donneurs en France
Roque-Afonso AM, 2002
Pourcentage d’infection de novo
Statut du receveur
HBsAg+
0% HBsAg-
Anti-HBc+
10-15%
Naive
60-80%
Receveur Anti-HBc+
Certaines études suggèrent que la présence d'anticorps anti-HBs chez les receveurs anti-HBc+ peut réduire la probabilité d’infection par le VHB, mais ne l’élimine pas1
1. Cholongitas E, J Hepatol, 2010
Receveur AgHBs+: risque de récidive
> 12 études rapportent ces résultats
La prévalence de la récidive est d'environ 11% et varie de 0 à 69%
Cholongitas E, J Hepatol, 2010; Joya-Vazquez FS, Transplantation, 2002; Angelico M, J Hepatol, 2013
Vaccination1 : NON
Immunoglobuline en monoprophylaxie: suboptimal2
AVD seuls ou combinés aux HBIG: 32 études (Lamivudine)
Quelle prophylaxie?
1. Lee K, Transplant Proc, 2004; 2. Cholongitas E, J Heptol, 2010
Vaccination1 : NON
Immunoglobuline en monoprophylaxie: suboptimal2
AVD seuls ou combinés aux HBIG: 32 études (Lamivudine)
Analogues seuls suffisants3
Quelle prophylaxie?
1. Lee K, Transplant Proc, 2004; 2. Cholongitas E, J Heptol, 2010; 3. Saab S, Liver transpl, 2010
Résumé donneur Anti-HBc+
Donneurs Anti-HBc+
Receveur
AgHBs+
HBIG + Antiviral
Receveur
AgHBs-
Naive recipients
Antiviral*
Anti-HBc-
Anti-HBs+
Antiviral*
Anti-HBc+
Anti-HBs-
Antiviral*
Anti-HBc+
Anti-HBs+
Rien?
Recommandations
6. Privilégier l’attribution des greffons anti-HBc+ aux receveurs AgHBs+ ou aux patients immunisés en prévenant la récidive.
3. Comment optimiser la prise en charge des patients transplantés pour hépatite virale C ?
La récidive de l’hépatite C
75
68
65 52
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
71
64
60 48
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Temps (mois)
Burra et al. J Hepatol. 2013; 58(2): 287-96.
Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients
Temps (mois)
VHB VHC
Survie globale en fonction du temps et du statut virologique du patient
Survie du greffon en fonction du temps et du statut virologique du patient
Traitement de la récidive
(1) Charlton M, Gastroenterology, 2015; (2) Charlton M, Gastroenterology, 2015; (3) Coilly A, J hepatol 2016; (4) Poordad F, Hepatology 2016 (5) Kwo py, NEJM, 2014; (6) Pungpapong S, Hepatology 2015. (7) Reddy R, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. O007 (8)Reau, N, EASL 2017 LBO03
70%
95% 94% 95% 90%
98%
SOF+RBV(1) SOF+LDV(2) SOF+DCV(3,4) 3D(5) SOF+SIM(6,7) GP(8)
Tolérance excellente!
Belli,L. J Hepatol. 2017
RBV n’est plus obligatoire
Matching on: stage of fibrosis, genotype, previous treatments, duration of treatment, viral load, MMF, hemoglobin, ALT
SVR12 rate with or without RBV after matching
p=0.22
Houssel et al. EASL 2016. Submitted
93% 97%
n=100 n=100
RBV- RBV+
Reste-t-il des enjeux?
Ciclosporine Tacrolimus
Sofosbuvir
Sofosbuvir/Ledipasvir Velpatasvir
Daclastavir
Simeprevir
Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir
Grazoprevir, Elbasvir or Glecaprevir, pibrentasvir
Interactions
Coilly, A. Liver Int. 2015
Fonction rénale
Coilly, A. J Hepatol. 2016
50
60
70
80
0 4 8 12 16 20 24 28 32
SOF+DCV
SOF+DCV+RBV
Suivi S4 Suivi S12
Temps (semaines)
Cla
iran
ce d
e la
cré
atin
ine
(mL/
min
)
Mean decrease between start and end of treatment: 72,7 ± 29,0 68,7 ± 26,1 mL/min, p < 0,0001
L’enjeu: c’est le timing!
Différences subtiles
AVD
DAA: direct acting antiviral
AVANT APRES
Prévention de la récidive: traiter avant
Traitement complet Suivi >12sem Pas de récidive
TH
TH
Traitement incomplet
RVS
ARN négatif
20-30% de récidive
Delisting
• European multicenter study (n=103)
• 4 relapses
Belli, L et al. J Hepatol 2016
Incidence of inactivation
0 12 36 48 60 72 84 0
0,2
0,4
0,8
1,0
Inci
de
nce
cu
mu
lée
(%)
0,6
24 96 108
MELD < 16, Delta MELD = 2, Delta albumine = 0,5 MELD = 16, Delta MELD = 2, Delta albumine = 0,5 MELD > 20, Delta MELD = 2, Delta albumine = 0,5
MELD < 16, Delta MELD = 4, Delta albumine = 0,8 MELD = 16-20, Delta MELD = 4, Delta albumine = 0,8 MELD > 20, Delta MELD = 4, Delta albumine = 0,8
Semaines
88% 82%
94%
72%
SOF+LDV (1) SOF+DCV (2) 3D (3) SOF+SIM (4)
Cirrhose décompensée
ALLY
RBV RBV Δ
Compensated
(1) Charlton M. Gastroenterology 2015; (2) Poordad F, Hepatology 2016 Abs. L08; (3) Poordad F NEJM 2014 (4) Reddy R, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. O007
Warning
• Unexpected adverse events in more severe patients
5 reported cases
Role of amiodarone
B-Blockers?
Other?
Warning
Quand traiter avant?
Coilly, A. Lancet HE. 2016
Recommandations
7. Traiter tous les patients ayant une hépatite C chronique active avant ou après la transplantation hépatique.
8. Ne pas initier de traitement par AVD pour traiter une hépatite C chez un patient en attente de transplantation sans avis d’une RCP d’un centre expert, en particulier en cas de cirrhose décompensée.
9. Ne pas initier de traitement par AVD pour traiter une hépatite C chez un patient transplanté hépatique sans avis d’une RCP d’un centre expert.
La séroprévalence du VHC est plus élevée chez les donneurs par rapport à la population générale
Dans une étude collaborative des États-Unis, la prévalence des donneurs anticorps anti-VHC+ était de 5,6%1
En France, 1,4% des donneurs2
Age
Qualité du greffons
Surtout: pas de receveur identifié!
344 donneurs identifiés
56 prélèvements
35 reins greffés
36 foies greffés
Greffon anti-VHC: sous-utilisés
1. Ellingsona, K. AJT. 2011; 2. ABM
16%
Selection of donneur/receveur
Tous les donneurs sont actuellement testés pour le statut de VHC
Lorsqu’un donneur est anti-VHC+
Seulement 53% à 57% ont une réplication virale active, comparativement à environ 60-80% des individus de la population générale1-3
Greffe dérogatoire: • Receveur anti-VHC+
• Le receveur doit avoir consenti par écrit
• Le donneur est testé pour la réplication et le greffon doit être biopsié (<F2)
1. Ballarin, R. Transplantation. 2011; 2. O’Leary, JG. Transpl Int. 2012; 3. Meffre C, J Med Viro. 2010
Littérature abondante mais fragile
Coilly, A and Samuel, D. J Hepatol. 2015
Pas d’impact sur la survie
1. Ballarin, R. Transplantation. 2011
Cas contrôle n=63
Augmentation de l’utilisation de ces greffons aux USA
Study registry: Scientific Registry of Transplant Recipients 25 566 HCV-positive DDLT recipients from 2005 to 2015
Bowring, MG. Am J transpl. 2016
Proposition pour accepter un greffon d’un donneur anti-VHC+
HCVD+
HCV RNA -
Biopsie
F0-F1
HCVR+/HCV RNA-
HCVR- ?
≥F2
Non
HCV RNA + ou inconnu
Biopsie
F0-F1
HCVR+/HCV RNA+
≥F2
Non
1. Coilly, A and Samuel, D. J hepatol. 2015.
Groupe expert AFEF Recommandations 2018
Recommandations
10. Attribuer les greffons anti-VHC+ aux receveurs anti-VHC+ en tenant compte de la fibrose du greffon et de la charge virale du donneur et du receveur. Traiter la récidive virale C après TH si elle survient.
Merci!