Infections virales & appareil génital masculin

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Infections Infections virales & virales & appareil génital appareil génital masculin masculin Groupe Virus & Reproduction, INSERM U625, Rennes Groupe Virus & Reproduction, INSERM U625, Rennes Nathalie Dejucq Nathalie Dejucq -Rainsford -Rainsford

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Infections virales & appareil génital masculin. Nathalie Dejucq -Rainsford. Groupe Virus & Reproduction, INSERM U625, Rennes. Virus détectés au niveau de l’appareil reproducteur chez l’homme. Prostate. Vésicules séminales. Papillomavirus (ADN) HSV (Ag) C MV (ADN + Ag) HHV-8 (VIH+ KS+) - PowerPoint PPT Presentation

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Infections virales Infections virales & appareil génital & appareil génital

masculinmasculin

Groupe Virus & Reproduction, INSERM U625, RennesGroupe Virus & Reproduction, INSERM U625, Rennes

Nathalie DejucqNathalie Dejucq-Rainsford-Rainsford

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Virus détectés au niveau Virus détectés au niveau de l’appareil de l’appareil

reproducteur chez reproducteur chez l’hommel’homme

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Virus Virus & tractus génital masculin& tractus génital masculin

VIHVIHHBVHBVCCMVMVPapillomavirusPapillomavirusHSVHSV HTLV-IHTLV-IHHV-8HHV-8 (KS+) (KS+)VHCVHCVHGVHG

SSpermeperme

Papillomavirus Papillomavirus (ADN)(ADN) HSV HSV (Ag)(Ag)CCMVMV (ADN + Ag)(ADN + Ag)HHV-8HHV-8 (VIH+ KS+) (VIH+ KS+) VIHVIHEBVEBV

ProstateProstate

TestiTesticuleculeOreillonsOreillonsVVIHIHEBVEBVParvovirus B19 Parvovirus B19 HSVHSVAdenovirusAdenovirusAAVAAVRétrovirus eRétrovirus endogndogèènneess

CCMV MV (inclusions)(inclusions)

Vésicules Vésicules séminalesséminales

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ConsequencesConsequences d’une infection virale du tractus d’une infection virale du tractus génital masculingénital masculin ? ?

Dissémination de maladies par voie sexuelle:Dissémination de maladies par voie sexuelle:

VHBVHB 350 M de porteurs chroniques dans le monde- 350 M de porteurs chroniques dans le monde- Transmission sexuelle majoritaire dans zones de faible Transmission sexuelle majoritaire dans zones de faible endémicité (Amérique du Nord, Europe occidentale)endémicité (Amérique du Nord, Europe occidentale)

VIHVIH 40 M- 40 M- Transmission sexuelle majoritaireTransmission sexuelle majoritaire

HSV-2HSV-2 Prévalence depuis 30 ans Prévalence depuis 30 ans Co-facteur infection sexuelle VIH (ulcérations génitales)Co-facteur infection sexuelle VIH (ulcérations génitales)

CMVCMV 50% de la population générale- 95% des 50% de la population générale- 95% des homosexuelshomosexuels

HPVHPV ? 33% des ? 33% des sexuellement actives (USA) sexuellement actives (USA)

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ConsequencesConsequences d’une infection virale du tractus d’une infection virale du tractus génital masculingénital masculin ? ?

Dissémination de maladies par voie sexuelleDissémination de maladies par voie sexuelle Contamination par insémination artificielle:Contamination par insémination artificielle:

VHBVHB (Berry, 1987) (Berry, 1987)

VHCVHC (McKee, 1996; Lesourd, 2000)(McKee, 1996; Lesourd, 2000)

VIHVIH (Stewart, 1985, Chiasson, 1990, Araneta, 1995, Wortley, (Stewart, 1985, Chiasson, 1990, Araneta, 1995, Wortley, 1998, 1998, Matz, 1998)Matz, 1998)

Origine du virus? Nécessité d’éliminer la fraction Origine du virus? Nécessité d’éliminer la fraction contaminée si spermato eux-mêmes ne sont pas infectéscontaminée si spermato eux-mêmes ne sont pas infectés

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ConsequencesConsequences d’une infection virale du tractus d’une infection virale du tractus génital masculingénital masculin ? ?

Dissémination de maladies par voie sexuelleDissémination de maladies par voie sexuelle

Cancers de l’appareil génital: Cancers de l’appareil génital: TesticuleTesticule- cancer de l’homme entre 20 et 35 ans (2d + imp après - cancer de l’homme entre 20 et 35 ans (2d + imp après

leucémie)leucémie)

- augmentation de l’incidence: cause environnementale? - augmentation de l’incidence: cause environnementale?

Recherche EBV : pas d’association convaincante à ce Recherche EBV : pas d’association convaincante à ce jour- Idem pour Parvovirus B19jour- Idem pour Parvovirus B19

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ConsequencesConsequences d’une infection virale du tractus d’une infection virale du tractus génital masculingénital masculin ? ?

Dissémination de maladies par voie sexuelleDissémination de maladies par voie sexuelle

Cancers de l’appareil génital: Cancers de l’appareil génital: ProstateProstate + grande incidence chez sujets avec forte activité sexuelle?+ grande incidence chez sujets avec forte activité sexuelle?

Papillomavirus:Papillomavirus:- pas d’association convaincante sur la base - pas d’association convaincante sur la base épidémiologique épidémiologique

Limite des études épidémiologiques basées sur détection Ac ou ADN: Limite des études épidémiologiques basées sur détection Ac ou ADN:

Nature des cellules infectées? État d’activation du virus?Nature des cellules infectées? État d’activation du virus?

- lien quantité de virus présent et développement - lien quantité de virus présent et développement d’un sous-groupe de cancer?d’un sous-groupe de cancer? Nombre de copies HPV 16 dans Nombre de copies HPV 16 dans 10/47 tumeurs prostate >> tissu hyperplasique10/47 tumeurs prostate >> tissu hyperplasique (Serth, 1999, Cancer (Serth, 1999, Cancer Research)Research)

18 à 18 à 32% des 32% des cancers +cancers +

49 % des lésions 49 % des lésions bégnines +bégnines +

9% des tissus normaux 9% des tissus normaux ++

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ConsequencesConsequences d’une infection virale du tractus d’une infection virale du tractus génital masculingénital masculin ? ?

Dissémination de maladies par voie sexuelleDissémination de maladies par voie sexuelle

Cancers de l’appareil génital: Cancers de l’appareil génital: ProstateProstateHSV-2 & CMVHSV-2 & CMV:: présence dans la prostate maisprésence dans la prostate mais pas pas d’association convaincante avec cancer.d’association convaincante avec cancer.

EBV: EBV: 7 carcinomes +/19 (Grinstein, Cancer Research, 2002)7 carcinomes +/19 (Grinstein, Cancer Research, 2002)

Adénocarcinome (5-30% nx +).Adénocarcinome (5-30% nx +). Prolifération pré-cancéreuseProlifération pré-cancéreuse

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ConsequencesConsequences d’une infection virale du tractus d’une infection virale du tractus génital masculingénital masculin ? ?

Dissémination de maladies par voie sexuelleDissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de l’appareil génitalCancers de l’appareil génital Stérilité: Stérilité:

atteinte directe des cellules germinales ou des atteinte directe des cellules germinales ou des spermatozoïdesspermatozoïdes atteinte indirecte de la spermatogenèse via: atteinte indirecte de la spermatogenèse via:

- cellules de Sertoli- cellules de Sertoli

- cellules de Leydig: testostérone (oreillons)- cellules de Leydig: testostérone (oreillons)

- inflammation: infiltration leucocytes & réponse - inflammation: infiltration leucocytes & réponse immunitaire anti-cellules germinalesimmunitaire anti-cellules germinales

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Virus & FertilitéVirus & Fertilité

??

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Présence dans le sperme significativement corrélée avec Présence dans le sperme significativement corrélée avec infertilité dans 3 études : 24 à 40% des hommes inféconds - ADN infertilité dans 3 études : 24 à 40% des hommes inféconds - ADN HSV dans 3 à 60% des cellules spermatiques HSV dans 3 à 60% des cellules spermatiques (Csata & Kulcsar, 1991; (Csata & Kulcsar, 1991; El Borai, 1997, 1998; Kotronias & Kapranos, 1998).El Borai, 1997, 1998; Kotronias & Kapranos, 1998).

HSV (type 1 ou 2)HSV (type 1 ou 2)

Faible prévalence dans le sperme d’hommes fertiles à risques Faible prévalence dans le sperme d’hommes fertiles à risques ou HSV+ (3-5%) ou HSV+ (3-5%) (Tabrizi, 2000; Wald, 1999)(Tabrizi, 2000; Wald, 1999)

Traitement Acyclovir/Zovirax: éradication virus - induction qq Traitement Acyclovir/Zovirax: éradication virus - induction qq grossessesgrossesses

nombre de cellules infectées et mobilité/nbre spermato nombre de cellules infectées et mobilité/nbre spermato (Kotronias & Kapranos, 1998)(Kotronias & Kapranos, 1998)

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Mode d’action?Mode d’action?Interaction avec Interaction avec spermatozoïdes?spermatozoïdes?

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Spermatozoïdes dans Spermatozoïdes dans liquide séminalliquide séminal

HSV-2HSV-2

Spermatozoïdes Spermatozoïdes seulsseuls

+ HSV-2+ HSV-2 1h - 37°C1h - 37°C

Aucun effetAucun effet Attachement Attachement

MobilitéMobilité

Pallier et al, Pallier et al, Human ReproductionHuman Reproduction, 2002, 2002

Attachement (& entrée?) du virus au niveau de l’épididyme ou du Attachement (& entrée?) du virus au niveau de l’épididyme ou du testicule?testicule?

(Effet inhibiteur du liquide séminal également rapporté par Sherman en 1989)(Effet inhibiteur du liquide séminal également rapporté par Sherman en 1989)

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ADN HSV (1&2) détecté en ADN HSV (1&2) détecté en hybridation in situhybridation in situ

(Kotronias & Kapranos, 1998)(Kotronias & Kapranos, 1998) Pas de particules virales Pas de particules virales

détectées en microscopie détectées en microscopie électronique électronique

(Sherman, 1989)(Sherman, 1989)

SpermatozoïdesSpermatozoïdes

ADN HSV-1 détecté dans testicule- ADN HSV-1 détecté dans testicule- Infection cellules testiculaires in Infection cellules testiculaires in vitro vitro (Csata (Csata & Kulcsar& Kulcsar, 1991), 1991)

Isolement de particules infectieuses HSV-2 à Isolement de particules infectieuses HSV-2 à partir de cultures d’organes prélevés sur partir de cultures d’organes prélevés sur cadavre (4/10) cadavre (4/10) (DeTure, 1976) (DeTure, 1976)

TesticuleTesticule

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AAV se réplique en présence d’adénovirus, de HPV ou de HSV (mais réplication AAV se réplique en présence d’adénovirus, de HPV ou de HSV (mais réplication

indépendante montrée dans kératinocytes en différenciation)indépendante montrée dans kératinocytes en différenciation) Prévalence : 40% de la population >20 ansPrévalence : 40% de la population >20 ans Non pathogèneNon pathogène Association avec fausses-couches précoces (Tobiasch, 1994)Association avec fausses-couches précoces (Tobiasch, 1994)

Adeno-associated virusAdeno-associated virusRohde, Rohde, Fertlity & SterilityFertlity & Sterility, 1999, 1999

Erles, Erles, Human ReproductionHuman Reproduction, 2001, 2001

ADN AAV détecté dans 38/100 spermes d’hommes oligo- ou ADN AAV détecté dans 38/100 spermes d’hommes oligo- ou asthénospermiques (détection virus dans 1/ 22 soit 4,6% des échantillons asthénospermiques (détection virus dans 1/ 22 soit 4,6% des échantillons de sperme normaux). Pas d’association significative avec virus helpers.de sperme normaux). Pas d’association significative avec virus helpers.

ADN dans fraction ADN dans fraction spermato (PCR)spermato (PCR)

ADN dans 25% biopsies : 10/38 ADN dans 25% biopsies : 10/38 hommes azoospermiques et 2/8 hommes azoospermiques et 2/8

orchidectomies « normales »orchidectomies « normales »

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Infection spermato au niveau testiculaire?Infection spermato au niveau testiculaire? Réplication dans cellules germinales en Réplication dans cellules germinales en différenciation?différenciation? Réactivation infection latente par facteurs cliniques ou Réactivation infection latente par facteurs cliniques ou endocrines?endocrines? Intégration de l’ADN viral dans la lignée germinale?Intégration de l’ADN viral dans la lignée germinale?

Questions…Questions…

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ConsequencesConsequences d’une infection virale du tractus d’une infection virale du tractus génital masculingénital masculin ? ?

Dissémination de maladies par voie sexuelleDissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de l’appareil génitalCancers de l’appareil génital StérilitéStérilité Transmission à l’ovocyte et à l’embryonTransmission à l’ovocyte et à l’embryon, , fausses-fausses-couchescouches, , anomalies anomalies embryoembryonnaires: nnaires:

Intégration ADN exogène dans spermato crée altérations Intégration ADN exogène dans spermato crée altérations chromosomiques et arrêt du développement embryonnaire pré-chromosomiques et arrêt du développement embryonnaire pré-implantatoire chez la souris implantatoire chez la souris ((SzczygielSzczygiel, Biol Reprod, 2003, Biol Reprod, 2003 ))

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ConsequencesConsequences d’une infection virale du tractus d’une infection virale du tractus génital masculingénital masculin ? ?

Dissémination de maladies par voie sexuelleDissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de l’appareil génitalCancers de l’appareil génital StérilitéStérilité Transmission à l’ovocyte et à l’embryonTransmission à l’ovocyte et à l’embryon, , avortementsavortements, , anomalies anomalies embryoembryonnairesnnaires Incorporation génome Incorporation génome viral dans génome cellules viral dans génome cellules germinales: germinales: cas des rétrovirus endogènescas des rétrovirus endogènes

Page 19: Infections virales & appareil génital masculin

ConsequencesConsequences d’une infection virale du tractus d’une infection virale du tractus génital masculingénital masculin ? ?

Dissémination de maladies par voie sexuelleDissémination de maladies par voie sexuelle Cancers de l’appareil génitalCancers de l’appareil génital StérilitéStérilité Transmission à l’ovocyte et à l’embryonTransmission à l’ovocyte et à l’embryon, , avortementsavortements, , anomalies anomalies embryoembryonnairesnnaires Incorporation génome Incorporation génome viral dans génome cellules viral dans génome cellules germinalesgerminales RéRéservoirservoir v viral iral nonnon accessible accessible aux anti-virauxaux anti-viraux : : barrière hémato-testiculairebarrière hémato-testiculaire

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Tractus génital Tractus génital masculinmasculin

==réservoir pour le VIHréservoir pour le VIH

??

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VIH & tractus génital masculin : VIH & tractus génital masculin : un compartiment séparéun compartiment séparé

La compartimentation entre le sang et le sperme est La compartimentation entre le sang et le sperme est bien établie:bien établie:• Charge virale séminale Charge virale séminale charge virale sanguine charge virale sanguine

• Séquences & phénotypes des souches sang Séquences & phénotypes des souches sang souches souches spermesperme

Production locale de virus ?Production locale de virus ?

Page 22: Infections virales & appareil génital masculin

Réponse aux polychimiothérapies (comparaison Réponse aux polychimiothérapies (comparaison sang/sperme):sang/sperme):• profil d’apparition des souches résistantes aux drogues profil d’apparition des souches résistantes aux drogues • Virus quelquefois détecté dans le sperme de patients sous tri-Virus quelquefois détecté dans le sperme de patients sous tri-thérapies en limite de détection dans le sang thérapies en limite de détection dans le sang (Zhang, (Zhang, New England J New England J MedicineMedicine, 1998; Lafeuillade, , 1998; Lafeuillade, HIV clinical trialsHIV clinical trials, 2002), 2002)

• Faible pénétration de certains inhibiteurs de protéases Faible pénétration de certains inhibiteurs de protéases

Transmission sexuelle de variants avec des Transmission sexuelle de variants avec des marqueurs génotypiques de résistancemarqueurs génotypiques de résistance

VIH & tractus génital masculin : VIH & tractus génital masculin : un compartiment séparéun compartiment séparé

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VIH & spermeVIH & spermeVirus détecté au niveau de:- fraction séminale mononucléaire (lymphocytes, macrophages)

- liquide séminal - spermatozoïdes?? Pas d’infection productive mais capacité à fixer le virus?

Page 24: Infections virales & appareil génital masculin

Fixation VIH sur spermatozoïdes?Fixation VIH sur spermatozoïdes?

CD4 CD4 non détecté à la surface mais… non détecté à la surface mais… expression expression galactosylcéramidegalactosylcéramide

CXCR4 et CCR5 indétectables en cyto de flux CXCR4 et CCR5 indétectables en cyto de flux (Kim et al., 1999)(Kim et al., 1999) mais…mais…ARNm CCR5, CCR4 & CCR1 détectés dans spermato & ARNm CCR5, CCR4 & CCR1 détectés dans spermato & chimioattraction avec RANTESchimioattraction avec RANTES (Tetsuya, 2002).(Tetsuya, 2002). CX3CR1 exprimé CX3CR1 exprimé dans queue spermato dans queue spermato (Zhang, 2004)(Zhang, 2004)

Identification dans spermatozoïdes d’une protéine de 160kDa qui Identification dans spermatozoïdes d’une protéine de 160kDa qui fixe gp120 en Western-blot fixe gp120 en Western-blot (Bandivdekar, 2003)(Bandivdekar, 2003)

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VIH & spermeVIH & sperme

Faible nombre de cellules infectées dans le sperme : pas toujours en adéquation avec forte concentration de particules virales pouvant être détectée

Sous-population de virus dans le liquide séminal distincte de celle présente dans les cellules spermatiques (Paranjpe, 2002; controversé par Curran & Ball, 2002).

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? ProstateCooper gland

Seminal Vesicles

Testis + epididymis

Origines du VIH dans le Origines du VIH dans le spermesperme

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TESTICULE = RESERVOIR VIRAL?TESTICULE = RESERVOIR VIRAL?

Orchite / Orchite / hypogonadismehypogonadisme

TESTIS & VIH-1TESTIS & VIH-1

““Sertoli cell only” Sertoli cell only” /dégéneration/dégéneration

cellules germinales cellules germinales (SIDA)(SIDA)

ADN HIV-1 dans cellules ADN HIV-1 dans cellules germinales?germinales?

(asymptomatiques/SIDA)(asymptomatiques/SIDA)

Protéines virales (SIDA): macrophages Protéines virales (SIDA): macrophages & lymphocytes? Sertoli? cellules & lymphocytes? Sertoli? cellules

germinales?germinales?

Diminution Diminution testosteronémie testosteronémie

(SIDA)(SIDA)

Augmentation Augmentation testostérone testostérone

(début infection)(début infection)

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Human Leydig cells are productively infected by some HIV-2 and SIV strains but not by HIV-1S. Willey, V. Roulet, J.D. Reeves, M-L. Kergadallan, S. Willey, V. Roulet, J.D. Reeves, M-L. Kergadallan, E. Thomas, A. Mc Knight, B. Jégou, N. Dejucq-E. Thomas, A. Mc Knight, B. Jégou, N. Dejucq-RainsfordRainsfordAIDS, 2003, 17:183-188AIDS, 2003, 17:183-188

En cours: En cours: - infection in vitro d’explants de testicule, - infection in vitro d’explants de testicule, prostate et épididyme humainsprostate et épididyme humains- analyse des organes génitaux de macaques - analyse des organes génitaux de macaques infectés SIV/SHIV +/- polychimiothérapieinfectés SIV/SHIV +/- polychimiothérapie

Page 29: Infections virales & appareil génital masculin

Peu d’études = peu de Peu d’études = peu de certitudes…certitudes…

Infections virales & conséquences Infections virales & conséquences sur l’appareil reproducteur sur l’appareil reproducteur

masculin…masculin…

Page 30: Infections virales & appareil génital masculin

Origine des virus dans le sperme? Origine des virus dans le sperme? Nature exacte des cellules Nature exacte des cellules

infectées?infectées?

Risques liés à la PMA chez Risques liés à la PMA chez couples séro-discordant?couples séro-discordant?

Conséquences d’une infection virale sur la Conséquences d’une infection virale sur la fertilité?fertilité?

Tractus génital masculin Tractus génital masculin = réservoir viral?= réservoir viral?

Questions clésQuestions clés

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