Indications pour hépatopathies virales B et C

Audrey COILLY Centre Hépato-Biliaire

Unité de Recherche Inserm-Paris Sud UMR-S 1193 DHU Hépatinov, RHU Ilite

Université Paris Sud Hôpital Paul Brousse Villejuif

ACTIVITÉ DE TH EN FRANCE

http://www.agence-biomedecine.fr

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Année de greffe

To

tal

gre

ffe

Évolution du nombre de greffe au cours des dernières années,

toutes indications confondues

Agence de la Biomédecine

Évolution entre 2005 et 2014 43 % des candidats étaient en CIT le 01/01/2015

Greffe + 46 % Total candidats + 80 %

Au 1er janvier de l’année : de 486 en 2006 à 1296 en 2015 (+166 %)

2,4 CANDIDATS / GREFFON

1. Quelle est l'épidémiologie des transplantations hépatiques réalisées pour hépatites virales B et C?

Alcool : 40 à 45% de l’activité de TH

Cirrhose virale C : 20%

Cirrhose virale B : <10%

Syndrome métabolique : ?

Maladies auto-immunes et

cholestatiques : 10%

INDICATIONS

L’alcool est la première cause de maladie

CHC > Cirrhose décompensée B

Evolution décalée mais similaire en Europe et en France

Kim et al. Gastroenterology. 2009; 137(5): 1680-6.

ESLD : end-stage liver disease

Inci

den

ce a

just

ée Cirrhose

CHC

ESLD

Cirrhose

CHC

ESLD

Années

CHC > Cirrhose décompensée C

Evolution décalée mais similaire en Europe et en France

Kim et al. Gastroenterology. 2009; 137(5): 1680-6.

ESLD : end-stage liver disease

Inci

den

ce a

just

ée Cirrhose

CHC

ESLD

Années

Influence des AVD sur l’activité de TH en France

C. Antoine, CO-024

• Influence déjà très positive: guérison avant et après TH, retrait de liste,…

• But: Etude de registre (ABM), 5580 candidats à la TH entre 2000 et 2016 – Evaluer la cinétique évolutive d’indication de TH au cours du temps

-30%

Influence des AVD sur l’activité de TH en France

C. Antoine, CO-024

• Influence déjà très positive: guérison avant et après TH, retrait de liste,…

• But: Etude de registre (ABM), 5580 candidats à la TH entre 2000 et 2016 – Evaluer la cinétique évolutive d’indication de TH au cours du temps

– Evaluer le devenir en liste d’attente

Diminution des patients sur liste aux USA

Flemming, JA. Hepatology. 2017

Scientific Registry of Transplant Recipients database from 2003 to 2015 47,591 adults wait-listed

1. Indiquer la transplantation hépatique en cas d'hépatite fulminante, de cirrhose décompensée et/ou de carcinome hépato-cellulaire chez les patients ayant une hépatite virale B ou C selon les critères habituels, et ce quelque soit le statut virologique.

Recommandations

2. Comment optimiser la prise en charge des patients transplantés pour hépatite virale B ?

Meilleurs résultats en terme de survie

Burra J Hepatol 2013

Récidive après transplantation

Facteurs de risque de récidive

Faible risque Haut risque

Coinfection Delta Co-infection HIV/immunosuppression

Charge virale indétectable à la TH Charge virale > 5log

Hépatite fulminante Mutation de résistance aux analogues

Compliance au traitement

Récidive de CHC

Pourcentage de récidive selon la prophylaxie

36

33

18

6

0%

10%

20%

30%

40%

Tau

x d

e r

écid

ive

Lamivudine (mono)

HBIG Faible dose

HBIG Forte dose

Nucs + HBIG

36 33

18

<5

Seehofer D, Berg T. Transplantation. 2005

Status AgHBs+ et ADN- AgHBs+ et ADN+ (<104 copies/ml)

AgHBs+ et ADN+ (>104 copies/ml)

Pré-TH Pas de traitement antiviral

Traitement antiviral

Traitement antiviral

> 4 semaines VHB <104

copies/ml)

10 000UI Ig anti-HBs IV Peropératoire

Première semaine post-TH

10 000UI/Jour Ig anti-HBs IV

Post-TH

Ig anti-HBs IV ou IM pour maintenir un titrage

anti-HBs > 100-150 UI/l

+ Antiviraux de seconde

génération

Ig anti-HBs IV ou IM pour maintenir un titrage

anti-HBs 500 UI/l la première année

+ Antiviraux de seconde

génération Coilly A, De Martin, EMC 2014

Avantage aux analogues de 2e génération

Cholongitas E AJT 2013

Pas de difference ETV vs TDF

Arrêt HBIG au bout de 1 mois

Buti. J hepatol 2003 Buti. Transplantation 2007

Actualisé: 15% de récidive HBIG+LAM et 11% LAM seule.

Entécavir en monoprophylaxie

362 patients Mediane de suivi 53 mois A 3 ans: -Pas de récidive ETV -17% LAM -7% LAM+ADF

Fung J. Am J Gastro. 2013

Prévention de la récidive de l’hépatite B

Pas un vrai problème?

Peu de données solides avec les analogues de nouvelles générations

Prise en charge hétérogène – Faible nombre de patients

Arrêt HBIG • Oui: faible risque de récidive, à distance de la TH -> réduction coût

• Mais poursuite de l’analogue

Analogues de seconde génération

Recommandations

2. Traiter systématiquement par AVD les patients ayant une hépatite B chronique en attente de TH, quelque soit la charge virale.

3. Traiter systématiquement par AVD les patients ayant une réactivation virale B pour permettre une réponse clinico-biologique et éviter la TH et/ou une réponse virologique. Cette dernière ne doit pas faire retarder la TH.

4. Envisager sans délai la TH pour hépatite virale B fulminante, quelque soit la charge virale.

5. Toujours prévenir la récidive de l’hépatite B après la TH par une association d’AVD et d’HBIG, dont la durée d’administration et la concentration cible peuvent être variables en fonction de l’indication de TH.

Donneurs anti-HBc+: ne sont plus dérogatoires

Source importante de greffons: représentent environ 7% des donneurs en France

Roque-Afonso AM, 2002

Pourcentage d’infection de novo

Statut du receveur

HBsAg+

0% HBsAg-

Anti-HBc+

10-15%

Naive

60-80%

Receveur Anti-HBc+

Certaines études suggèrent que la présence d'anticorps anti-HBs chez les receveurs anti-HBc+ peut réduire la probabilité d’infection par le VHB, mais ne l’élimine pas1

1. Cholongitas E, J Hepatol, 2010

Receveur AgHBs+: risque de récidive

> 12 études rapportent ces résultats

La prévalence de la récidive est d'environ 11% et varie de 0 à 69%

Cholongitas E, J Hepatol, 2010; Joya-Vazquez FS, Transplantation, 2002; Angelico M, J Hepatol, 2013

Vaccination1 : NON

Immunoglobuline en monoprophylaxie: suboptimal2

AVD seuls ou combinés aux HBIG: 32 études (Lamivudine)

Quelle prophylaxie?

1. Lee K, Transplant Proc, 2004; 2. Cholongitas E, J Heptol, 2010

Vaccination1 : NON

Immunoglobuline en monoprophylaxie: suboptimal2

AVD seuls ou combinés aux HBIG: 32 études (Lamivudine)

Analogues seuls suffisants3

Quelle prophylaxie?

1. Lee K, Transplant Proc, 2004; 2. Cholongitas E, J Heptol, 2010; 3. Saab S, Liver transpl, 2010

Résumé donneur Anti-HBc+

Donneurs Anti-HBc+

Receveur

AgHBs+

HBIG + Antiviral

Receveur

AgHBs-

Naive recipients

Antiviral*

Anti-HBc-

Anti-HBs+

Antiviral*

Anti-HBc+

Anti-HBs-

Antiviral*

Anti-HBc+

Anti-HBs+

Rien?

Recommandations

6. Privilégier l’attribution des greffons anti-HBc+ aux receveurs AgHBs+ ou aux patients immunisés en prévenant la récidive.

3. Comment optimiser la prise en charge des patients transplantés pour hépatite virale C ?

La récidive de l’hépatite C

75

68

65 52

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

71

64

60 48

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Temps (mois)

Burra et al. J Hepatol. 2013; 58(2): 287-96.

Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients

Temps (mois)

VHB VHC

Survie globale en fonction du temps et du statut virologique du patient

Survie du greffon en fonction du temps et du statut virologique du patient

Traitement de la récidive

(1) Charlton M, Gastroenterology, 2015; (2) Charlton M, Gastroenterology, 2015; (3) Coilly A, J hepatol 2016; (4) Poordad F, Hepatology 2016 (5) Kwo py, NEJM, 2014; (6) Pungpapong S, Hepatology 2015. (7) Reddy R, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. O007 (8)Reau, N, EASL 2017 LBO03

70%

95% 94% 95% 90%

98%

SOF+RBV(1) SOF+LDV(2) SOF+DCV(3,4) 3D(5) SOF+SIM(6,7) GP(8)

Tolérance excellente!

Belli,L. J Hepatol. 2017

RBV n’est plus obligatoire

Matching on: stage of fibrosis, genotype, previous treatments, duration of treatment, viral load, MMF, hemoglobin, ALT

SVR12 rate with or without RBV after matching

p=0.22

Houssel et al. EASL 2016. Submitted

93% 97%

n=100 n=100

RBV- RBV+

Reste-t-il des enjeux?

Ciclosporine Tacrolimus

Sofosbuvir

Sofosbuvir/Ledipasvir Velpatasvir

Daclastavir

Simeprevir

Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir

Grazoprevir, Elbasvir or Glecaprevir, pibrentasvir

Interactions

Coilly, A. Liver Int. 2015

Fonction rénale

Coilly, A. J Hepatol. 2016

50

60

70

80

0 4 8 12 16 20 24 28 32

SOF+DCV

SOF+DCV+RBV

Suivi S4 Suivi S12

Temps (semaines)

Cla

iran

ce d

e la

cré

atin

ine

(mL/

min

)

Mean decrease between start and end of treatment: 72,7 ± 29,0 68,7 ± 26,1 mL/min, p < 0,0001

L’enjeu: c’est le timing!

Différences subtiles

AVD

DAA: direct acting antiviral

AVANT APRES

Prévention de la récidive: traiter avant

Traitement complet Suivi >12sem Pas de récidive

TH

TH

Traitement incomplet

RVS

ARN négatif

20-30% de récidive

Delisting

• European multicenter study (n=103)

• 4 relapses

Belli, L et al. J Hepatol 2016

Incidence of inactivation

0 12 36 48 60 72 84 0

0,2

0,4

0,8

1,0

Inci

de

nce

cu

mu

lée

(%)

0,6

24 96 108

MELD < 16, Delta MELD = 2, Delta albumine = 0,5 MELD = 16, Delta MELD = 2, Delta albumine = 0,5 MELD > 20, Delta MELD = 2, Delta albumine = 0,5

MELD < 16, Delta MELD = 4, Delta albumine = 0,8 MELD = 16-20, Delta MELD = 4, Delta albumine = 0,8 MELD > 20, Delta MELD = 4, Delta albumine = 0,8

Semaines

88% 82%

94%

72%

SOF+LDV (1) SOF+DCV (2) 3D (3) SOF+SIM (4)

Cirrhose décompensée

ALLY

RBV RBV Δ

Compensated

(1) Charlton M. Gastroenterology 2015; (2) Poordad F, Hepatology 2016 Abs. L08; (3) Poordad F NEJM 2014 (4) Reddy R, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. O007

Warning

• Unexpected adverse events in more severe patients

5 reported cases

Role of amiodarone

B-Blockers?

Other?

Warning

Quand traiter avant?

Coilly, A. Lancet HE. 2016

Recommandations

7. Traiter tous les patients ayant une hépatite C chronique active avant ou après la transplantation hépatique.

8. Ne pas initier de traitement par AVD pour traiter une hépatite C chez un patient en attente de transplantation sans avis d’une RCP d’un centre expert, en particulier en cas de cirrhose décompensée.

9. Ne pas initier de traitement par AVD pour traiter une hépatite C chez un patient transplanté hépatique sans avis d’une RCP d’un centre expert.

La séroprévalence du VHC est plus élevée chez les donneurs par rapport à la population générale

Dans une étude collaborative des États-Unis, la prévalence des donneurs anticorps anti-VHC+ était de 5,6%1

En France, 1,4% des donneurs2

Age

Qualité du greffons

Surtout: pas de receveur identifié!

344 donneurs identifiés

56 prélèvements

35 reins greffés

36 foies greffés

Greffon anti-VHC: sous-utilisés

1. Ellingsona, K. AJT. 2011; 2. ABM

16%

Selection of donneur/receveur

Tous les donneurs sont actuellement testés pour le statut de VHC

Lorsqu’un donneur est anti-VHC+

Seulement 53% à 57% ont une réplication virale active, comparativement à environ 60-80% des individus de la population générale1-3

Greffe dérogatoire: • Receveur anti-VHC+

• Le receveur doit avoir consenti par écrit

• Le donneur est testé pour la réplication et le greffon doit être biopsié (<F2)

1. Ballarin, R. Transplantation. 2011; 2. O’Leary, JG. Transpl Int. 2012; 3. Meffre C, J Med Viro. 2010

Littérature abondante mais fragile

Coilly, A and Samuel, D. J Hepatol. 2015

Pas d’impact sur la survie

1. Ballarin, R. Transplantation. 2011

Cas contrôle n=63

Augmentation de l’utilisation de ces greffons aux USA

Study registry: Scientific Registry of Transplant Recipients 25 566 HCV-positive DDLT recipients from 2005 to 2015

Bowring, MG. Am J transpl. 2016

Proposition pour accepter un greffon d’un donneur anti-VHC+

HCVD+

HCV RNA -

Biopsie

F0-F1

HCVR+/HCV RNA-

HCVR- ?

≥F2

Non

HCV RNA + ou inconnu

Biopsie

F0-F1

HCVR+/HCV RNA+

≥F2

Non

1. Coilly, A and Samuel, D. J hepatol. 2015.

Groupe expert AFEF Recommandations 2018

Recommandations

10. Attribuer les greffons anti-VHC+ aux receveurs anti-VHC+ en tenant compte de la fibrose du greffon et de la charge virale du donneur et du receveur. Traiter la récidive virale C après TH si elle survient.

Merci!