Le 15 Avril 2011

Faculté de Médecine et de Pharmacie,

Casablanca

1ère Journée du résident

N a d o r S a m e d i 3 0 J u i n 2 0 1 2

Pr AQODAD Nourdin - Pr IBRAHIMI Adil Service d’hépato-gastroentérologie

CHU Hassan II de Fès

Hépatite Virale C

A m i c a l e d e s G a s t r o e n t é r o l o g u e s d e N a d o r ( A G E N )

X è m e s é m i n a i r e d ’ H é p a t o - G a s t r o - E n t é r o l o g i e

Site web: www.aqodad.ma

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Introduction

• Problème majeur de santé publique dans le monde

• Principale cause de :

- Cirrhose

- Carcinome hépatocellulaire

• Pas de VACCIN!

• Rôle du médecin généraliste dans la prise en charge de l’hépatite virale C +++

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Avoir une idée sur l’épidémiologie de l’hépatite virale C au Maroc

• Connaitre le bilan à demander devant la découverte des AC anti VHC

• Conduite à tenir devant un accident d’exposition au sang au VHC

• Avoir une idée sur les grandes lignes du traitement de l’HVC

• Connaitre les recommandations du dépistage de l’hépatite virale C

Objectifs

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

HVC

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• L’OMS: 3 % de la population mondiale infectée par le virus de l’hépatite C

• Répartition géographique hétérogène

• Au Maroc :

Données imprécises ,

Prévalence: 0,9 à 1,93 %

Epidémiologie

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Les facteurs de risque de transmission du virus de l'hépatite C au Maroc sont :

- La transmission nosocomiale : soins dentaires, injections parentérales…

- La transfusion sanguine avant 1994

- La toxicomanie : rare

Les facteurs de risque de

transmission de l’infection virale C :

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Transmission sexuelle et professionnelle, rare

• Transmission mère-enfant : <3 %

Liée à l’importance de la CV, co-infection VIH

Allaitement non CI

• Source inconnue : 30% des cas

Autres modes de transmission

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Facteurs de risque du VHC: Maroc

(N:552)

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

HVC aigue Infection chronique HCA* CHC

20 à 30 ans

Guérison spontanée Forme minime

15%

85% 75%

25%

3%/an

Clearance spontanée

exceptionnelle

VHC CHC

cirrhose

*HCA: hépatite chronique active

20%

HISTOIRE NATURELLE : VHC

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Cas clinique N° 1

Mr A.M âgé de 18 ans,

sans ATCD pathologiques notables,

présente depuis 5 jours un syndrome pseudo grippale, et

depuis 2 jours un ictère d’allure choléstatique sans signe

neurologique.

L’examen clinique: fièvre à 38°c, ictère franc sans signes

d’hypertension portale ni d’insuffisance hépatocellulaire

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Hypothèses diagnostiques ?

Hépatite virale aigue

Angiocholite

Leptospirose

Poussée aigue d’une hépatite chronique

Hépatite alcoolique

Hémolyse

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Bilan biologique et radiologique

• bilan de cytolyse, bilan de cholestase,

• Taux de prothrombine (valeur pronostique +++),

• NFS, ionogramme, fonction rénale,…

• Électrophorèse de protides

• Sérologies : Ac anti HVA type Ig M, Ag HBs, Ac anti HBc IgM, Ac anti HVC

• ARN de virus C /PCR (Ac anti HCV n’apparaissent qu’après 2-3 mois)

• échographie abdominale

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Évolution des marqueurs virologiques et biochimiques: HVC aigue guérie

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

BIOLOGIE : résultats

Cytolyse : ALAT 800 UI/ml (20 fois la normale)

Ac anti HVA type Ig M négatifs,

Ag HBs négatif, Ac anti HBc IgM négatif,

Ac anti HVC négatif

Mais ARNVHC/PCR : positif

Un Taux de prothrombine à 80%

Echographie abdominale normale

Quel est votre diagnostic ?

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Quelle serait votre attitude?

• Hospitalisation?

• Suivi en ambulatoire?

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Critères d’hospitalisation d’une hépatite

aigue

• Taux de prothrombine <50%

• Signes neurologiques

• Ascite

• Douleurs abdominales importantes

• Fièvre >38,5-39°

• Comorbidités

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Quelle est la conduite à tenir

thérapeutique ?

• Repos

• proscrire toute médication hépatotoxique +++

• Arrêt de l’alcool

• Traitement spécifique ? : OUI

EASL 2011 AASLD 2009

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Quel est le taux d’éradication

spontanée du VHC après une HVC

aigue symptomatique?

• 15%

• 20%

• 30%

• 50%

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Recommandations

• HVC aigue : contrôle de l’ARN à la 8e semaine et à la 12e semaine

• Si ARN VHC + à la 12e Semaine

bithérapie (interféron pégylée + ribavirine), durée : 24 semaines, 95 % d’éradication +++

EASL 2011 AASLD 2009

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Cas clinique N° 2

Mme A.M âgé de 25 ans, sans ATCD pathologiques,

infirmière du service de réanimation, qui s’est blessé il y a

quelques heures en plaçant une voie veineuse chez une

patiente hospitalisée en réanimation et infectée par le

VHC.

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Quelle serait votre attitude?

• La rassurer car le risque de contamination virale C est faible?

• La vacciner contre le VHB?

• Démarrer une trithérapie VIH?

• Faire des sérologies (VIH,VHB,VHC) chez la victime?

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Contact avec du sang ou un liquide biologique

contaminé par du sang

• Effraction cutanée , piqure, coupure

• Projection sur une muqueuse ou peau lésée:

plaie, eczéma, excoriation

Conduite à tenir devant un accident

d’exposition du sang au VHC

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Noter la date et l’heure du contact,

La durée du contact , tout en s’informant sur le statut de la personne source.

• Préciser la gravité de l'exposition : piqûre ou projection, aiguille creuse ou pleine, profondeur de la piqûre, abord vasculaire pour évaluer le risque de contamination !

Conduite à tenir devant un accident

d’exposition du sang au VHC

virus

selon le type de l’accident selon la nature du liq. biol.

effraction

cutanée

contact avec

muqueuse

ou peau lésée

prouvé

possible

Nul

VHB

2 à 40%

- non quantifié

- élevé ?

- sang

- liq. biol.

contenant

du sang

- sperme

- sécrétions

vaginales

- salive

- urines

- selles

VHC

2 à 7%

- non quantifié

- possible

VIH

0,1 à 0,35%

0,04%

Idem. sauf

salive +LCR+

liq. pleural +

liq. amniotiq.

Idem.

+ salive

Risque de transmission virale du

patient au soignant

- Recueillir les objets piquants et tranchants dans containers de sécurité,

- Porter les équip. de protection (gants, masques, lunettes, surblouses etc.),

- Se laver les mains avant et après chaque geste,

- Ne jamais recapuchonner ou désadapter les

aiguilles à la main, ......etc.

Les mesures de précaution

effraction ou contact

sur une peau lésée

projection sur une muqueuse

ou sur les yeux

- nettoyer à l’eau + savon

- rincer (5mn +++)

- désinfection (alcool 70° ou

Bétadine ou solution de Dakin)

rincer abondamment (5mn +++)

à l’eau ou au sérum physio.

Soins locaux immédiats +++

CAT immédiate : les 1ers soins en

urgence

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Prescrire à la victime et à la personne source les prélèvements à J0.

• Etablir un certificat initial d’accident de travail

• Surveillance de la victime:

– ALAT/ASAT et Ac Anti-HVC: J0, S12 et S24

– ARN-VHC par PCR à S4

EASL 2011

Conduite à tenir devant un accident

d’exposition du sang au VHC

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Femme, mariée, 40 ans, 3 enfants

• Ac antiVHC + (don du sang)

• Ex clinique: N, 60 kg

Cas clinique N° 3

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Comment évaluer un pat ient infecté par

le v irus de l ’Hépati te C (VHC)?

• Évaluation clinique:

– Symptômes: hépatique, extra-hépatique

– Signes cliniques de cirrhose ou d’HTP

• Évaluation biologique:

– hypersplénisme (thrombopénie).

– Insuffisance hépatocellulaire: TP bas, hypoalbuminemie.

– Hépatopathie chronique : Cytolyse,

hypergammaglobulinemie

• Évaluation virologique:

– ARN VHC par PCR (charge virale)

– Génotype du VHC si ARN +

• Évaluation radiologique:

– échographie abdominale: signes de cirrhose, ou d’HTP .

Évaluer la fibrose hépatique: retentissement de l’infection par le VHC sur le foie

29

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Quel est le bi lan minimum à demander

devant des Ac ant i VHC+?

• Hémogramme: NFS-pq

• Bilan hépatique: ASAT, ALAT, GGT, PAL, Bil T et conjuguée

• Electrophorèse des protéines.

• Taux de prothrombine

• Créatinine sanguine, glycemie.

• ARN du VHC, génotypage du VHC

• AgHBs, Ac AntiHBc, Ac anti-HBs

• Echographie abdominale

30

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• ARN VHC: 450 000 UI/ml

• Génotype 1b

• Cytolyse: 1,5 N, pq:245000, TP:95%,EPP:N

• Ac antiHBc: négatif; VIH: négatif

• Echo abdominale: N

Cas clinique N° 3

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Surveillance clinique, biologique et échographique chaque 3 à 6 mois

• Traitement antiviral sans évaluation de stade de la fibrose hépatique

• Évaluer d’abord l’état du foie

Quelle est votre attitude?

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

virus

Hôte

Génotype

État du foie

Manifestation extra hépatique

Comorbidités

Compliance

Indication thérapeutique

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Ponction biopsie hépatique (PBH)

• Fibroscan

• Fibrotest

• Fibroscan + fibrotest

Comment évaluez-vous l’état du foie?

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Évaluation de la fibrose hépatique

Moyen invasif: *Ponction biopsie hépatique

Moyens non invasifs: biologie (Fibrotest*); Fibroscan*

35

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Ponction biopsie hépatique (PBH): score de METAVIR

• F0: pas de fibrose

• F1: fibrose minime

• F2: fibrose modérée

• F3: fibrose sévère

• F4: cirrhose

36

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

FibroTest®

• Evaluation du degré de fibrose.

• Combinaison de 5 marqueurs sanguins:

Alpha2 macroglobuline

Haptoglobine

Apolipoprotéine A1

Bilirubine

GGT

Poynard, Clin Chem 2004; 50:1344-55.

37

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

FibroScan®

Plus le foie est dur, plus la fibrose est importante.

• Quantification de la fibrose hépatique, par mesure d’élasticité,

• cette élasticité s’exprime en Kilo Pascal (kPa).

38

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

kPa 75

7

9,5

13-15

2,5

Cirrhose

Fibrose sévère

Fibrose modérée

Absence de fibrose Fibrose minime

FibroScan®

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Pourquoi traiter?

Eradication du VHC (RVS*)

Régression ou stabilisation histologique

Prévenir la cirrhose et ses complications

RVS: réponse virale soutenue: ARN VHC toujours négatif 6 mois après l’arrêt du TRT.

40

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Le traitement standard de l’HVC

• Interferon pegylé : une injection sous cutanée par semaine:

– Interferon pegylé alpha 2 a (pegasys): 180 µg/sem

– Ou interferon pegylé alpha 2b: viraferon peg: 1,5µg/sem

• Et ribavirine (voie orale): 13-15 mg/kg

• Durée: 24 à 48 semaines (en fonction du génotype)

Consensus France 2002 41

1,2

42

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Eradication du VHC: 45 à 56%

fibrose modérée à sévère: F2 à F4(score de METAVIR)

<F2 et/ou ALAT N

- Signes extra-hépatiques - Motivation du patient

Consensus France 2002

?

Évaluation de la fibrose hépatique

Indications du traitement: génotype 1

INterferon-PEG + Ribavirine

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Eradication du VHC: 80 à 90%

l’évaluation de la fibrose hépatique: optionnelle

Consensus France 2002

Indications du traitement: génotype 2,3

Interféron-PEG + Ribavirine

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

La durée de la négativité de l’ARN VHC sous traitement

antiviral: facteur déterminant de la réponse virologique

soutenue (RVS)

45

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Comment traiter en 2012?

• Interferon-peg + ribavirine.

• Durée: 12 semaines à 72 semaines

(en fonction de génotype et la réponse virologique durant le traitement )

EASL juin 2011

46

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• ARN VHC: 450 000

• Génotype 1b

• Cytolyse: 1,5 N, pq:245000, TP:95%,EPP:N

• Ac antiHBc: négatif; VIH: négatif

• Echo abdominale: N

• PBH : A2F2

Cas clinique N° 3

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

1. Bilan thyroïdien (TSHu, antiTPO),

2. BHCG

3. Créatinine sérique, glycémie à jeun, Uricémie

4. Bilan d’autoimmunité (AAN, antiLKM1, anti muscle lisse)

5. Évaluation psychiatrique systématique

6. Examen ophtalmologique systématiques

7. ECG systématique

8. Aucun de ces bilans

9. Tous ces bilans

Quel est le bilan pré thérapeutique à

demander?

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• ARN VHC: 450 000

• Génotype 1b

• Cytolyse: 1,5 N, pq:245000, TP:95%,EPP:N

• Ac antiHBc: négatif; VIH: négatif

• Echo abdominale: N

• PBH : A2F2

• TTT : interferon pegylé + ribavirine pendant 48 semaines

Cas clinique N° 3

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Uniquement clinique / mois

• Clinique et biologique: NFS/2 semaines pendant 8

semaines, transaminases/mois, TSHus/ uricemie et

créatinine/3mois.

Quelle est la surveillance que vous

proposez?

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• ARN VHC chaque 4 semaines jusqu’à la fin du TRT puis 24 semaines après

• ARN VHC à S4, S12, S24 à la fin du traitement puis 24 semaines après la fin du TRT

Quelle est la surveillance virologique

que vous proposez pour la patiente?

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Anti-protéases:

o Telaprévir

o Bocéprevir

Anti-polymérase:

Autres:

L’espoir: Les nouvelles molécules

Anti-VHC

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Les étapes du cycle du VHC

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Les cibles potentielles des agents

antiviraux directs

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

RV

S (%

)

75 69

44

0

20

40

60

80

100

n/N = 271/363 250/364 158/361

p < 0,0001

p < 0,0001

T12PR

T8PR

PR

Jacobson NEJM 2011

Étude ADVANCE - Telaprevir

La révolution: la trithérapie

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

40

67 68

0

20

40

60

80

100

48 PR BOC RGT BOC/PR48

% R

VS

p < 0,0001

p < 0,0001

Poordad NEJM 2011

Étude SPRINT 2 - Boceprevir

La révolution: la trithérapie

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Pour faire simple

Patients naïfs de traitement anti-VHC

RVS* = 70-80% / + 30 % / traitement par « bithérapie standard »

La révolution: la trithérapie

* Réponse virologique soutenue

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Les nouvel les molécules en cours

d’étude : Phase I I/ I I I

HCV Inhibitors Drug Phase

NS3/4A protease inhibitors

BI 201335 TMC435 R7227 (Danoprevir) Vaniprevir (MK-7009) ABT 450

III III II II II

NS5B polymerase (RdRp) inhibitors

Nucleos(t)ide analogue R7128 (RO5024048) IDX184 PSI-7977 RG7128 (Mericitabine)

II II II II

Nonnucleos(t)ide Filibuvir (PF-00868554) ANA598 GS 9190 ABT-333

II II II II

NS5A inhibitors

BMS-790052 II

59

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

6%

16%

41% 39%

56%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

INF 6mois 1989 INF 12mois 1994

INF+ Ribavirine 1998

INF PEG 2000

INF PEG + Ribavirine 2001

2015-2020 Nouvelles molécules

100%?

80 %

Trithérapie 2011-2012

Les perspectives: résultats du

traitement

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Cas clinique N° 4

Mme F.O âgée de 55 ans, sans ATCD pathologiques, consulte pour une asthenie

Examen clinique : normale

Bilan biologique : cytolyse 2 X la normale, NFS : plaquettes = 111 000, TP = 100 %,…

Bilan biologique de cytolyse : sérologie HCV +

Bilan HCV : charge virale élevée, génotype 1

Echographie : foie dysmorphique

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Cas clinique N° 4

Complément de bilan ?

- Fibroscan : 18 KPa (cirrhose)

- Fibroscopie haute : absence de varices œsophagiennes

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Cas clinique N° 4

Conduite à tenir thérapeutique ?

Cirrhose compensée (CHILD<B7): traitement antiviral

Cirrhose décompensée?

CAT : régime alimentaire?, vaccination ( HVB, HVA,..)

Surveillance : CHC ( échographie semestrielle, fibroscopie tous les 2 ans ,…)

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Comment prévenir l’infection par le VHC?

• Pas de vaccin!

• éviter la contamination de nouveaux malades:

– respect des règles universelles d’hygiène

– Dépistage et traitement précoce des malades

– Déclaration et suivi des accidents d’exposition au sang

64

Donneurs du sang, d’organes ou de tissu

Transfusion avant 1994

Hémodialysés

Hémophiles

Enfant de mère HCV +, partenaire sexuel

Toxicomanes IV

Patients VIH+ ou Ag HBs+

SUJETS A DEPISTER

AASLD 2009

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

• Véritable défi à soulever !

• Dépister, diagnostiquer, contrôler et prévenir cette pathologie avec ses complications ;

• Une collaboration entre médecins généralistes et spécialistes est indispensable pour améliorer la qualité de la prise en charge de cette maladie.

Conclusion

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2

Principales références

• EASL 2011

• AASLD 2009

• Site web: AFEF

• Sites web: SNFGE

• Sites web: CCO hepatitis

• Site web: hepatonews

A G E N 2 0 1 2 N a d o r , l e 3 0 J u i n 2 0 1 2